Crioglobulinemia mista HCV correlata: caso clinico. Dr. Renato Santoro U.O. Malattie Infettive Direttore: Dr. Nicola Boffa

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1 Crioglobulinemia mista HCV correlata: caso clinico Dr. Renato Santoro U.O. Malattie Infettive Direttore: Dr. Nicola Boffa

2 G.G.I., donna, nata il In osservazione presso la ns. U.O. dal 2003 per un E.C.A. HCV correlata (G 1b) con crioglobulinemia di tipo II e criocrito fino al 21% 2010: vasculite arti inf. + dolori muscolari ed artralgie; laboratorio nella norma, criocrito 10%; inizia prednisone al dosaggio di 0.5 mg / Kg per un mese con momentaneo, modesto beneficio

3 Spectrum of Clinical Features in Patients with HCV- Related Cryoglobulinemic Vasculitis. Dammacco F, Sansonno D. N Engl J Med 2013;369:

4 Drugs for the Treatment of HCV-Related Cryoglobulinemic Vasculitis, According to the Therapeutic Target. Dammacco F, Sansonno D. N Engl J Med 2013;369:

5 Rationale nell uso di anticorpi monoclonali Nel 1995 evidenza di espansione clonale di Fattore Reumatoide (FR) che produce cellule B in pz. con crioglobulinemia mista Nelle cellule B intraepatiche isolate da pazienti con HCV + e crioglobulinemia sono presenti sequenze di genoma HCV E ipotizzabile un ruolo diretto di HCV nel sostenere un espansione delle cellule B in situ che coinvolge cellule che producono FR Sansonno D et al: Clonal analysis of intrahepatic B cells from HCV infected patients with and without mixed cryoglobulinemia. J Immunol 1998 ;160:

6 Rituximab Nei pazienti con crioglobulinemia sono presenti cellule della linea B che esprimono Ag CD20 : il Rituximab è un anticorpo monoclonale specificamente diretto contro l Ag CD20 Luglio 2010: ricovero presso altro Istituto ove pratica terapia con infusioni settimanali di Rituximab per 4 settimane, con negativizzazione della crioglobulinemia La terapia viene sospesa per intolleranza severa (grave neutropenia)

7 Settembre : torna alla nostra osservazione riferendo recente episodio vasculitico agli arti inferiori regredito parzialmente dopo terapia cortisonica Obiettività: mialgie ed artralgie arti inferiori, anche a riposo con limitazione funzionale Laboratorio: HCV RNA UI / ml Criocrito 10% IL 28 B : C/T Inizia Peg IFN + RBV

8 Ottobre 2012 Valutazione dopo 3 settimane di terapia: Tollerabilità mediocre (flu like, esacerbazione della sintomatologia preesistente) HCV RNA: UI /ml In regione dorsale evidenza di nevo rilevato che viene escisso. Es. ist.: melanoma a diffusione superficiale in situ non ulcerato, margini laterali e margine profondo negativi Sospende terapia ed inizia follow up per melanoma maligno

9 Aprile 2014 Follow up per melanoma maligno negativo Persiste sintomatologia agli arti inferiori Si decide per nuovo tentativo con Peg IFN + RBV Valutazione HCV RNA dopo due settimane: UI/ml 4260 UI/ml Severa astenia, dispnea da sforzo: la pz chiede di sospendere

10 Luglio 2014 Subiettività immodificata con importante limitazione funzionale e peggioramento della qualità di vita Inizia terapia con Colchicina 1 mg / die per circa 2 mesi e quindi a giorni alterni Rapido ed efficace controllo della sintomatologia, senza alcun effetto tossico Novembre: migliorata clinicamente, laboratorio immodificato

11 2015 Maggio: Fibroscan 11.7 kpa (F3) Giugno: rivalutazione Chimica clinica, emocromo, coagulazione, test di flogosi, bilancio del ferro, C3/C4: nei limiti ANA,AMA, ASMA,LKM, ENA, adna: negativi Sottopopolazioni linfocitarie: nella norma Anticardiolipina IgM: positivo,fr positivo, Criocrito 5%, HCV RNA UI/ml

12 Terapia con DAAs Settembre 2015: sospende colchicina ed inizia terapia con schema 3D + RBV 400 mg bid che viene protratta per 12 settimane HCV RNA n.r. alla settimana 4 EOT a Dicembre 2015: HCV n.r., crioglobuline assenti Marzo 2016: SVR12, crioglobuline assenti

13 Quadro clinico in corso di terapia con 3D + RBV Tollerabilità buona: nessuna alterazione di laboratorio significativa Assenza di porpora agli arti inferiori Persistenza delle disestesie con dolore urente agli arti inferiori ( max piedi), artralgie diffuse con dolore notturno e rigidità mattutina di circa 30 minuti. Negative crioglobulinemia, ECD arti inferiori, EMG. Lenta risoluzione, pressocchè asintomatica alla ultima valutazione

14 Persistence of mixed cryoglobulinemia despite cure of hepatitis C with new oral antiviral therapy including direct-acting antiviral Sofosbuvir: a case series 5 pazienti con ECA HCV correlata (G1) complicata da crioglobulinemia trattati con triplice (PEG IFN+ RBV + Boce / Tela / Sof) Clearance HCV non correla con clearance Crio Clearance Crio non necessariamente correla con risoluzione quadro clinico Viene proposto uso combinato con anticorpi monoclonali Cornella S.L. et al, Postgrad Med 2015; Early online 1-5

15 Treatment of Hepatitis C virus-associated Mixed Cryoglobulinemia with Sofosbuvir-based Direct-acting Antiviral Agents DAAs (SOF+RBV / SOF+SIM) 12 pazienti, età mediana 61, 58% maschi, 50%cirrotici 4 pazienti DAAs+Rituximab SVR12 : 83% Calo criocrito 89% Miglioramento della funzionalità renale nei pazienti con SVR 12 SAE 17% Coorte storica (Peg IFN+RBV) 10 pazienti, età mediana 53, 70% maschi, 50% cirrotici SVR 12: 10% Almeno un evento avverso: 100% Sospensione trattamento per evento avverso: 50% Sospensione trattamento perché N.R. : 20% Sise M.E. et al, Hepatology, in progress /hep.28297

16 Virological and clinical response in patients with HCV-related mixed cryoglobulinemia treated with Interferon free regimens: preliminary results of a prospective pilot study (Gragnani et al, Department of Experimental and Clinical Medicine, Florence University) Studio prospettico su 17 pz con MC HCV associata Trattamento N. Pz MC 3D 3 2 3D + RBV 2 4 SOF + DCV 1 SOF + RBV 1 4 N. Pz MCS Follow up settimana 12 % SVR Riduzione criocrito 100 Scomparsa crioglobuline 8 / 17 MCS (11 Pz) 50 remissione completa 50 remissione parziale

17 Proposed Therapeutic Algorithm for HCV-Related Cryoglobulinemic Vasculitis (CV), According to Arbitrarily Assessed Disease Activity Dammacco F, Sansonno D. N Engl J Med 2013;369: