Vol. 2, n. 2, May-August 2006

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1 Vol. 2, n. 2, May-August 2006 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants Homer S. Black Retrospective study on non-ablative radiofrequency for skin rejuvenation Fabio Rinaldi Laser Erbium:YAG VSP (Variable Square Pulse) for skin resurfacing in photoageing Ivano Luppino Telangiectasias of the face: treatment using Nd-YAG laser at 1064nm Alberto Goldman Balneo-phototherapy. Superiority can no longer be denied R. Schiener, T. Brockow, M. Weimer, B. Hochdorfer, L. Freitag, B. Salzer, E. Resch, R.U. Peter Neoplastic lid diseases: the managing of excision margins Francesco Romano, Duilio Della Libera, Giovanni Prosdocimo Topical bleaching agents for the treatment of melasma Marzia Caproni, Barbara Giomi, Lucilla Melani, Paolo Fabbri The dynamics of the doctor-patient relationship and the importance of communication Elisabetta Perosino, Danilo Gonella, Stefano Fatelli Smileagain: a new engagement for ISPLAD Giuseppe Losasso, Antonino Di Pietro Pro-Xylane : a green chemistry product to slow the skin aging Antonio Di Maio, Pietro Cazzola Indexed in: EMBASE, EMNursing, Compendex, GEOBASE

2 lo personale e dell ISPLAD tutti i relatori, italiani e stranieri, che con la loro importante e qualificata presenza hanno mantenuto alto il valore del Congresso. Grazie ancora alle Aziende e a tutti gli sponsor che con il loro supporto hanno consentito la realizzazione dell evento. Ci siamo lasciati con l augurio di incont r a rci presto, con l armonia che ci ha accompagnato e con l entusiasmo di proseguire verso l obiettivo che ci siamo prefissi: la crescita, e l affermazione della Dermatologia Plastica. L appuntamento al 2 Congresso ISPLAD sarà per il 2008 con una manifestazione a carattere internazionale. Come ogni anno i nostri corsi intineranti suscitano grande successo e mai come prima registrano il tutto esaurito. Grandi novità ci saranno nei pro s s i m i mesi: collaborazioni prestigiose, campagne di prevenzione e di studio di grande visibilità internazionale! Prestigiose pubblicazioni all interno della nostra rivista che è diventata ormai un serio punto di riferimento nella dermatologia. Non ringrazierò mai abbastanza tutti quelli che collaborano alla buona riuscita di ogni numero e vi invito, amici miei, a mandare i vostri lavori più interessanti, i vostri case report e la vostra esperienza per crescere ancora di più insieme. Insieme, come fin dall inizio abbiamo fatto e come continueremo a fare: questa è la forza dell ISPLAD, questo è l ISPLAD. Cari amici, eccoci nuovamente al lavoro dopo le meritate ferie estive, spero che per tutti voi siano state riposanti e corroboranti. Qualcuno, invece, avrà deciso di partire in questo periodo, a tutti questi fortunati buone ferie! Per tutta l estate ho avuto negli occhi e nel cuore il nostro 1 Congresso di Dermatologia Plastica ISPLAD, un grande successo! Tre giorni di lavoro, assolutamente fantastici, possiamo ritenerci soddisfatti, consapevoli di aver raggiunto gli obiettivi prefissati. Grande la partecipazione all iniziativa con oltre persone coinvolte tra medici e addetti ai lavori. Significativa la presenza dei media, circa 30 giornalisti accreditati, delle più importanti testate, e la presenza di RAI 2 che ha effettuato una diretta televisiva su tutte le novità del Congresso. Resta la soddisfazione e l orgoglio di aver contribuito alla costruzione di questo 1 Congresso ISPLAD, momento di confronto e di divulgazione scientifica di grande interesse nell ambito professionale in cui operiamo. Ringraziamo a tito- Dear friends, here we are again at work after the well-deserved summer holidays! I hope that all of you had the chance to relax and enjoy yourselves. For those lucky colleagues who still have plans to leave in this period, I wish you a happy vacation! Throughout the summer, I have kept in my eyes and heart, our first ISPLAD Conference of Plastic Dermatology, a great success! After those three fantastic days of work, we can consider ourselves satisfied and proud, having accomplished all of our previously set objectives. The participation and exchange of initiatives between 1000 participants, which included both physicians and involved personnel, was simply grand. Equally significant at this event, was the presence of the media. This included 30 accredited journalists from some of the most important publications and RAI DUE (Italian television), which delivered a live broadcast of all the latest developments of the conference. The satisfaction and pride of having contributed to the realization of this first ISPLAD Conference, an occa - sion of scientific comparison and exchange of professional interest, remains in all of us. On my personal behalf and ISPLAD s, I wish to thank all of our speakers, both from Italy and abroad, who helped elevate the scientific level and quality of the conference with their qualified presence. I also wish thank all the enterprises and sponsors whose support was invaluable in the organization and realization of this event. We bid farewell with the anticipation of meeting again soon, hopefully with the same harmony that has accompanied us so far and the same determination to pursue our main goal: the affirmation and growth of plastic dermatology. The next meeting of the second ISPLAD Conference will be in 2008, with an increase in international scope and character. As is the case every year, our courses have stirred up great interest, and now, like never before, have all been sold out. New developments coming up in the next months include prestigious collaborations, prevention campaigns, and research studies with increased international exposure. Impressive publications will continue to appear in our journal, which by now, has become an established point of reference in the field of dermatology. I will never be able to thank all the collaborators that work so hard at publishing each of our issues enough. I encourage all of you, with the hope of growing together professionally, to continue to submit your interest - ing work, your case reports, and general experiences to the journal. Together we stand, like we have always done and will continue to do. This is the strength of ISPLAD, this is ISPLAD! Antonino Di Pietro 1

3 Journal of Plastic Dermatology Editor Antonino Di Pietro (Italy) Editor in Chief Francesco Bruno (Italy) Associate Editors Francesco Antonaccio (Italy) Mariuccia Bucci (Italy) Franco Buttafarro (Italy) Ornella De Pità (Italy) Giulio Ferranti (Italy) Andrea Giacomelli (Italy) Alda Malasoma (Italy) Steven Nisticò (Italy) Elisabetta Perosino (Italy) Andrea Romani (Italy) Nerys Roberts (UK) Editorial Board Lucio Andreassi (Italy) Kenneth Arndt (USA) Bernd Rüdiger Balda (Austria) H.S. Black (USA) Günter Burg (Switzerland) Michele Carruba (Italy) Vincenzo De Sanctis (Italy) Aldo Di Carlo (Italy) Paolo Fabbri (Italy) Salvador Gonzalez (USA) Ferdinando Ippolito (Italy) Martin Charles Jr Mihm (USA) Joe Pace (Malta) Lucio Pastore (Italy) Gerd Plewig (Germany) Eady Robin AJ (UK) Abel Torres (USA) Umberto Veronesi (Italy) English editing Rewadee Anujapad Sommario pag. 5 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants Homer S. Black pag. 17 Studio critico retrospettivo sull efficacia della radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo Fabio Rinaldi pag. 25 Il laser Erbium:YAG in modalità VSP (Variable Square Pulse) nella gestione del resurfacing estetico cutaneo Ivano Luppino pag. 33 Telangiectasias of the face: treatment using Nd-YAG laser at 1064nm Alberto Goldman pag. 39 Balneo-phototherapy. Superiority can no longer be denied R. Schiener, T. Brockow, M. Weimer, B. Hochdorfer, L. Freitag, B. Salzer, E. Resch, R.U. Peter pag. 43 Tumori palpebrali: la gestione dei margini di resezione Francesco Romano, Duilio Della Libera, Giovanni Prosdocimo pag. 51 I depigmentanti topici nel trattamento del melasma Marzia Caproni, Barbara Giomi, Lucilla Melani, Paolo Fabbri pag. 59 The dynamics of the doctor-patient relationship and the importance of communication Elisabetta Perosino, Danilo Gonella, Stefano Fatelli pag. 65 Smileagain: un nuovo impegno per l ISPLAD Giuseppe Losasso, Antonino Di Pietro pag. 71 Pro-Xylane : un prodotto della chimica verde per contrastare l invecchiamento cutaneo Antonio Di Maio, Pietro Cazzola Direttore Responsabile Pietro Cazzola Direzione Marketing Rapporti con ISPLAD Armando Mazzù Antonio Di Maio Consulenza grafica Impaginazione Piero Merlini Clmentina Pasina R e g i s t r. Tribunale di Milano n. 102 del 14/02/2005 Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel / Fax scriman@tin.it Abbonamento annuale (3 numeri) Euro 39,00 Pagamento: conto corrente postale n intestato a: Edizioni Scripta Manent s.n.c., via Bassini Milano Stampa: Arti Grafiche Bazzi, Milano È vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie senza l autorizzazione scritta dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano 3

4 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants * Homer S. Black SU M M A R Y Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants * P revious dietary approaches to reduction of cancer risk have included 1) reduction in the level of macronutrients that are highly vulnerable to free radical attack, e.g., polyunsaturated fatty acids (PUFA), and 2) supplementation with antioxidants. The rationale for these recommendations appeared sound when proposed, but now re q u i re re f i n e m e n t. W h e reas specific omega-6 fatty acids (FA) exacerbate experimental UVR-carc i n o g e n i c e x p ression, omega-3 FA, highly polyunsaturated themselves, inhibit experimental UVRc a rcinogenesis. Likewise not all antioxidants exhibit anti-carcinogenic activity, and those that do so may exert their influence through unsuspected mechanisms. Two examples demonstrate this point, that of butylated hydroxytoluene (BHT) and ß-caro t e n e. The first, BHT, is a synthetic phenol that has been used as a food pre s e rvative. ß- c a rotene is a natural carotenoid found in many foods consumed by humans. Under specific conditions, both exhibit strong anti-oxidant capacity and both are eff i c i e n t inhibitors of lipid peroxidation in biological membranes. Yet, the action of both substances in photocarcinogenesis varies dramatically. BHT significantly inhibits photocarcinogenesis and whereas it s mode of action involves anti-oxidation, it s photopro t e c t i v e e ffect occurs in an unexpected and indirect manner. During the normal maturation (oxidation) of the stratum corneum, BHT is believed to protect sulfhydryl groups of the keratin from oxidation, resulting in fewer disulfide cross-links and significantly altering the spectral pro p e rties of the stratum corneum. Thus, the mode of action of BHT in inhibiting photocarcinogenesis appears to be related to UV dose diminution resulting from an i n c reased spectral absorbance of the skin s non-living protective layer. Conversely, ß- c a rotene has no such effect on epidermal transmission, and although it s initially re p o rted anti-photocarcinogenic action was based on the caro t e n o i d s specific capacity to quench singlet oxygen and terminate free radical reactions, under certain dietary conditions it actually e x a c e r b a t e s p h o t o c a rcinogenesis. Consequently, anti-cancer pro p e r- ties cannot be predicted solely upon the physicochemical pro p e rties of an anti-oxidant and the supplementation of an anti-oxidant into the cells own complex anti-oxidant defense system no longer re p resents a simple, fail-safe approach to cancer pre v e n t i o n. Indeed, dietary supplementation with anti-oxidants as a means of cancer prevention is a course not without risk and should be approached with caution. KE Y W O R D S: Skin cancer, Diet, Antioxidants, BHT, ß-carotene, Dietary fat, Photocarc i n o g e n e s i s * Based upon a presentation at the 1 st International Conference, Skin and Environment Moscow-St. Petersburg, Russia, June, 2005 Department of Dermatology Baylor College of Medicine Houston, Texas 77030, USA I ntroduction The skin is one of the largest organs of the body, counting for roughly one-twelfth of the human total body weight. As an organ, its location is of upmost importance, serving as the interface between the other eleven-twelfths of our body and our external environment. As such, it presents the foremost target for an expansive array of environmental insult. Thus, it should not be surprising that skin cancer is the most frequently occurring neoplasm here in 5

5 H. S. Black the United States, accounting for more than one million new cases of skin cancer annually (1). This incidence rate is equivalent to all other cancers combined! Among all environmental insults, solar ultraviolet radiation (UVR) accounts for roughly 90% of all non-melanoma skin cancer (NMSC) (2). Nevertheless, another extrinsic factor, diet, while not causal in nature, can have a profound impact with respect to modulating carcinogenic expression. Both UVR and diet are inextricably linked to a free radical theory of skin cancer. Reactive Oxygen Species Superoxide anion Hydroxyl radical Hydrogen peroxide Singlet oxygen Carbon Centered Radicals, e.g., lipid radicals Reaxtive Nitrogen Species (RNS), e.g., nitric oxide Table 1. Free radicals. ree radicals F Ionization of a compound normally occurs when one fragment retains two of the shared electrons and thereby acquires a formal negative charge. The remaining fragment retains neither electron and exhibits a positive charge. This type of reaction is known as het - erolytic fission and is exemplified here by ionization of a water molecule: (1) However, when substantial levels of energy are provided to a reaction, such as UVR, or when processes lower the energy of activation whereby high bond dissociation energies are overcome, biomolecules may undergo homolytic fission, a type that results in the two fragments each retaining one bonding electron. In the following case a dangerous hydroxyl radical has been formed. (2) Thus, free radicals are generally defined as any chemical species characterized by an odd number of orbital electrons or by pairs of electro n s of similar directional spin isolated singly in separate orbitals. Because of this forbidden e l e c t ron configuration these agents are highly reactive, resulting in an extremely short life span. P ro - O x i d a n t s, Reactive oxygen Species (ROS), and F re e - R a d i c a l s are often considere d s y n o m y m o u s l y. Examples of free radicals i m p o rtant in biological systems are re p re s e n t e d in Table 1. In 1962, Harman proposed a theory of fre e radical involvement in aging and cancer (3). He stated, If free radical reactions contribute to the degradation of biological systems, and if the level of deleterious reactions can be lowered signif - icantly by diet, then such dietary alteration should have a beneficiary eff e c t (4). He then suggested three dietary steps that might be taken to reduce the adverse effects of free radicals: Figure 1. Generation of ROS during electron transport within the mitochondrial membrane. Major areas of electron loss are denoted. Substrate Succinate O 2 O 2 + H H + O 2 2H 2 0 4e NADH NADH Dehydrogenase Succinate Dehydrogenase FeS Cytochrome b Cytochrome C 1 C a a 3 O 2 O 2 + H

6 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants 1. Caloric Reduction The first of these recommendations, to lower caloric intake, was aimed to diminish excess levels of harmful radicals resulting from re s p i r a t o ry chain loss. During the norm a l course of oxidative metabolism, about 2% of the high energy electrons being transferred are lost and form free radicals mostly reactive oxygen species (ROS). Thus, there is always a background level of endogenously-formed free radicals (Figure 1) (5). However, when the metabolic fuels are stoked-up (greater caloric intake), the free radical load increases five-fold (6)! It has been suggested that caloric restriction could lower electron leak (7). Evidence in support for this recommendation has come from a recent, large prospective study, in which the authors concluded that increased body weight was associated with increased death rates for all cancers combined and for cancers at multiple sites (although no such association was reported for skin) (8). This is in agreement with a study conducted some 63 years previous in which the author found that persons of average weight, or less, were less likely to develop cancer as those who are overweight (9). This dietary recommendation seems to be as sound today as when it was proposed in The remaining recommendations require closer scrutiny. 2. Minimize dietary components that tend to increase free radical reactions The second step was to limit intake of foods that were efficient targets for free radical atack, e.g., polyunsaturated fats (PUFA). Lipid peroxidation, as exemplified here, reflects a radical attack upon polyunsaturated fat to produce a PUFA radical which, in the presence of molecular oxygen, yields a fatty acid peroxyl radical. This radical, by hydrogen abstraction from adjacent fatty acids, yields unsaturated hydroperoxides and a fatty acid radical that can propogate the chain reaction. Figure 2. Relationship of UVRcarcinogenesis, expressed as tumor latency and tumor multiplicity, to level of omega-6 fatty acid (corn oil) intake. Solid line and circles represent the tumor latent period. Dashed line and open squares represent tumor multiplicity. Dietary lipid concentration is expressed as the log of concentration. (Reprinted with permission from reference 14). 1. Caloric reduction, i.e., lowering the level of free radical reactions arising in the course of normal metabolism. 2. Minimize dietary components, e.g., polyunsaturated fats, that tend to increase the level of free-radical reactions. 3. Supplement the diet with one or more free radical reaction inhibitors, i.e., antioxidants. R + PUFA! P U FA + RH (3) P U FA + O 2! P U FA - O - O (4) P U FA-O-O + PUFA! P U FA + PUFA-O-OH ( 5 ) The fact that dietary fat could influence skin c a rcinogenesis was first demonstrated by Watson and Mellanby in 1930 (10). This was followed by the study of Baumann and Rusch in 1939 who were the first to demonstrate that dietary fat could exacerbate experimental UVRinduced skin cancer (11). Although there was a flurry of research activity in the 1940s, this field lay fallow for about 40 years when this thread of investigation was again resumed. Certainly it has been shown that the level of omega-6 polyunsaturated fatty acids can exacerbate UVR-carcinogenic expression, with respect to both tumor latency and multiplicity (12-14). This relationship is represented in Figure 2. Subsequent studies demonstrated that diets high in omega-6 fatty acids enhanced tumor expression principally during the post-initiation stage of UVR-carcinogenesis (15). This suggested that dietary modification, even after a cancer-causing dose of UVR had been received, might represent a potentially important intervention strategy in the prevention of NMSC. Such an intervention study was undertaken in the 1990s. Skin cancer patients, who were at high risk for developing a subsequent skin cancer within the following two-year period, were randomly assigned to either a control or intervention arm. At time of randomization, the per- 7

7 H. S. Black A. Actinic keratosis Treatment Number Cumulative Risk AKs Control ± 13 p = Intervention 38 3 ± 7 B. NMSC* Treatment Number NMSC/Patient 1 Patients Improvement 2 with NMSC 1 Control ! 9, NS p < 0.01 p < 0.02 Intervention ! 1, p < 0.05 *Skin cancer occurrence was evaluated in 8-month intervals across the two-year study. 1 Last 8-month period. 2 Comparison of first to last eight-month period. Table 2. Influence of a low-fat dietary intervention on the incidence and occurrence of actinic keratosis and NMSC. cent of calories consumed as fat was determined to be 40% and 39% for patients in the control and intervention arms, respectively. No changes in dietary habits were introduced to those in the control arm, whereas those in the intervention arm were trained to adopt low-fat eating habits, with the goal of reducing the percent of calories consumed as fat to 20%. Body weight and total caloric intake were maintained so as to avoid these parameters as potential confounding variables that were known to have an effect on cancer. There were no significant differences between groups at time of randomization due to gender, age, body weight or percentage of calories from fat. The study was successful in attaining the established dietary goal, with a 48% reduction in calories as fat that was maintained for the two-year study period, and with no significant differences between groups in body weight and total caloric intake within the study period. The potential of a low-fat intervention became apparent early on in the clinical trial after only 76 patients had completed. Not only was there a clear and significant difference in numbers of actinic keratoses, but, as seen in Table 2A, those patients consuming a high fat diet were at 4.7 times greater risk for developing one or more actinic keratoses during the two-year period than those patients consuming a low-fat diet (16). After all 133 patients had completed the two-year study, NMSC occurrence was evaluated in 8-month periods. Occurrence in the control group did not change significantly from the baseline period (Table 2B). However, cancer occurrence in the low-fat dietary intervention group was significantly lower in the last eightmonth period. The cumulative rate of occurrence of NMSC (cumulative skin cancers/ patient/time period) was 0.21 and 0.19 during the first eight-month period of the study and 0.26 and 0.02 during the last eight-month period for control and intervention groups, respectively. The preponderance of NMSC occurring during the study were basal cell carcinomas (BCC), with a ratio of approximately 12 BCC to each squamous cell carcinoma diagnosed. Dietary Tumor Tumor lipids latency* multiplicity** 0.75% "-6 FA 2.0% "-6 FA 4.0% "-6 FA 12% "-6 FA 4.0% "-3 FA 12% "-3 FA 1 Compilation of data from references (15, 20). * Median tumor time (wk). ** Number of tumors per animal. Table 3. Comparison of the influence of "-6 and "-3 FA on UVR- induced carcinogenesis 1. 8

8 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants Figure 3. Simplified diagram of eicosanoid metabolism. Omega-6 and omega-3 PUFA are competitively metabolized via the cyclooxygenase pathway to produce different oxidation products. The 3-series prostaglandins resulting from omega-3 FA oxidation are usually biologically less active than the 2-series derived from omega-6 FA metabolism. Malondialdehyde (MDA) is an end product of prostaglandin and thromboxane metabolism and is commonly used as a marker of lipid peroxidation. Both experimental and clinical studies clearly demonstrate that dietary lipid can have an influence on UVR-induced carcinogenic expression. The results of the clinical trial validate the relevance of the experimental hairless mouse/uvr dietary model. Importantly, the results of the intervention trial suggest that implementation of a low-fat diet could play an important role in the clinical management, as well as prevention, of this highly prevalent form of cancer (18, 19). Experimental studies have shown that the d e g ree of exacerbation of carc i n o g e n e s i s i n c reases with the level of omega-6 PUFA intake. The level of cutaneous lipid peroxidation also approaches linearity with the log of dietary omega-6 PUFA intake, thus providing a rationale for the association of lipid peroxidation with carcinogenic exacerbation (13, 14). On the other hand, as seen in Table 3, omega-3 fatty acids, themselves polyunsaturated, inhibit UVR-carcinogenic expression (20). Moreover, omega-3 PUFA have been shown to increase the level of markers of lipid peroxidation in human skin (21). The fact that omega-3 PUFA may p roduce beneficial physiological re s p o n s e s while enhancing lipid peroxidation has contributed to what some have called the omega-3 FA peroxidation paradox (22). Both diene (e.g., linoleic acid, omega-6 FA) and triene FA (e.g., linolenic, omega-3 FA) are good precursors of malonaldehyde (MDA), one of several low molecular weight products formed from decomposition of primary and secondary lipid peroxidation intermediates (23). MDA readily reacts with thiobarbituric acid (TBA) and TBARS (thiobarbituric acid reacting substances) has routinely been employed to measure MDA, a marker of lipid peroxidation. MDA is also generated enzymatically from reactions of the p rostaglandin and thromboxane pathways (Figure 3). Thus, the TBARS-test as an index of the extent of lipid peroxidation, and its importance with respect to carcinogenesis, may require reconsideration. As both omega-6 and omega-3 FA supplementation result in high levels of MDA, while producing opposite effects on UVR-carcinogenesis, suggests that the intermediate metabolic products of FA oxidation, e.g., prostaglandins, may be of more importance, with respect to the influence on carcinogenesis, than lipid peroxidation, especially as it is routinely determined. Indeed, omega-3 FA supplementation dramatically reduces levels of certain pro-inflammatory prostaglandins and sustains some immune responses that are suppressed by omega-6 FA (24). There were no efforts to alter the polyunsaturated to saturated fatty acid ratio (P/S ratio) or the type of polyunsaturated fatty acids (omega- 6 versus omega-3) consumed in the clinical intervention trial previously described. Thus, 9

9 H. S. Black some fine tuning of the types of FA consumed, particularly the optimum ratio of omega-3 and omega-6 FA, might further enhance the level of NMSC prevention observed with the general reduction of calories consumed as fat (25). 3. Supplement the diet with one or more free radical reaction inhibitors, i.e., antioxidants Antioxidants can be defined as any substance that prevents pro-oxidant-initiated oxidation resulting in degradation of biological systems potentially involved in carcinogenesis. However, the term, antioxidant, is not mutually inclusive with anti-carcinogenesis. Indeed, under specific conditions all antioxidants may act as pro-oxidants and anti-oxidant action of a substance does not guarantee its anti-carcinogenic action. No substance exhibits anti-oxidant action exclusively. Two examples demonstrate this point, that of butylated hydroxytoluene (BHT) and ß- carotene. The first, BHT, is a synthetic phenol that has been used as a food preservative and was determined to be the active principal in a cocktail of antioxidants that was found to inhibit UVR-carcinogenesis (Figure 4) (26). rupt biological membranes. However, if an antioxidant such as BHT is present, the antioxidant (AH) reacts with the peroxyl radical to yield a hydroperoxide, sparing the PUFA, and terminating the chain reaction of lipid peroxidation: PUFA-O-O + AH + PUFA! PUFA-O-OH + AH 2 + PUFA (6) However, an antioxidant s action, or its consequences, is much more complex than just radical scavenging, and exploration of alternative explanations have demonstrated how physicochemical mechanisms observed in vitro may be illusory with respect to the pathophysiologic response in UVR-carcinogenesis. The facts that continued ingestion resulted in only minimal levels of BHT accrual in the skin, and that the BHT absorption maximum lies within the UV portion of the electromagnetic spectrum, suggested that the protective effect of BHT might result from absorption of UVR by the antioxidant, itself. In this case, it would diminish the effective dose of UVR reaching target sites. Calculations based upon measured Figure 4. Effect of a dietary supplement containing BHT on development and severity of UVR-induced cutaneous tumors. Top row, animals bearing greatest number and most severe tumors were selected from a comparable size UVRtreated control group (no antioxidant supplement), compared to antioxidantsupplemented group (bottom row). Butylated hydroxytoluene Earlier studies appeared to clearly establish the strong link between lipid peroxidation and UVR-carcinogenesis, with the inhibitory effect of BHT being almost equal to the degree of exacerbation of carcinogenesis evoked by increasing lipid intake (13). Thus, the rationale for supplementing the diet with an antioxidant rests upon the fact that antioxidants scavenge free radicals or terminate reactions initiated by them and is exemplified by their action on lipid peroxidation. As noted in equation 4, a PUFA, in the presence of O 2, leads to the formation of a fatty acid peroxyl radical that, by hydrogen abstraction from an adjacent PUFA leads to the propagation of an autocatylytic reaction that will severly dis- 10

10 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants Figure 5. Potentiation of chemical carcinogen activation by dietary BHT. Effect of dietary BHT on hepatic activation of N-2-fluorenyacetamide (2-FAA) one week posttreatment. 1 - Microsomal fraction obtained from animals receiving a closed-formula ration (commercial ration); 2 - animals receiving a semi-defined diet containing 4% corn oil; 3 - animals receiving the same diet as (2) but containing BHT supplement. skin BHT levels, the erythema action spectrum, and the relative spectral intensity of the light source, indicated that no more than 1% of the incident UVR would be absorbed by BHT, per se (27). However, when the forward scattering transmission of epidermis from BHT-fed animals was measured, it was significantly less than that from non-supplemented control animals, suggesting that the protective effect was the result of indirect physiologic manifestations that resulted in diminution of UVR dose. It was subsequently demonstrated that the majority of this protective effect resided in the stratum corneum (28). Dose diminution could account for BHT s effect upon a number of physiologic responses to UVR, e.g., carcinogenesis, cutaneous lipid peroxidation, erythema, and ornithine decarboxylase induction (13, 14, 26, 29, 30). With respect to a potential mechanism by which BHT could exert its influence over a nonliving tissue, it was suggested that BHT altered the chemical pro p e rties of the stratum corneum. This tissue is largely composed of the protein keratin, and it matures (differentiates) via oxidation. It was hypothesized that BHT, with its strong antioxidant capacity, retards oxidation and the formation of disulfide crosslinks of the keratin. The degree of cross-linking has long been known to alter the x-ray diffraction pattern of keratin and it would certainly be expected to influence the optical properties of the stratum corneum. Whereas an agent that provides a sun protection factor (SPF) of 2, as does BHT, would have a very significant influence on NMSC incidence, if provided over a lifetime (31), BHT evokes a number of other physiologic re s p o n s e s beside its protection to UVR-carc i n o g e n e s i s. BHT feeding results in considerable hepatomegaly and potentiation of hepatic phase I and/or II detoxification systems (32, 33). Data in Figure 5 reflects a two-fold increase in the level of N-2-fluorencylacetamide activation (as evidenced by increased mutation frequency in the Ames test), a potent hepatocarc i n o g e n, evoked by hepatic microsomal fractions obtained from animals fed a dietary antioxidant supplement containing BHT. Thus, as with so many biological events, antioxidant supplementation, especially with this effective photoprotectant, may act as a double-edged sword, cre a t- ing a risk to the very host it is intended to serv e. The second example is ß-carotene, a tetraterpenoid consisting of eight isoprenoid residues. It is one of about 100 carotenoids that have been identified in human food, with fruits, green leafy, and yellow vegetables being particularly rich in ß-carotene. #-carotene Results from epidemiological studies were suggestive that individuals who consumed aboveaverage levels of foodstuffs rich in ß-carotene, the latter known to be a powerful singlet oxygen quencher with strong antioxidant properties, might experience a lower cancer risk (34). An early case-control study found that the incidence of NMSC was inversely related to the level of serum ß-carotene (35). And indeed, experimental studies conducted in the 1980s had shown that this carotenoid provided significant protection to UVR-carcinogenesis (36, 37). However, the role of ß-carotene as an anticancer agent began to be questioned when intervention clinical trials failed to show any effect on the incidence of NMSC in apparently healthy and well nourished subjects receiving a ß-carotene supplement (38, 39). Clinical trials abruptly ended when a significant increase in lung cancer occurrence was observed in ß- carotene supplemented smokers (40). Furthermore, laboratory studies, employing ß- carotene-supplemented semi-defined diets, in contrast to earlier studies employing closed-formula or commercial rodent diets in which photoprotection had been observed, not only failed 11

11 H. S. Black to demonstrate a protective effect on UVR-carcinogenesis, but found a significant exacerbation! (41). Subsequent studies revealed that the diverse carcinogenic responses evoked by ß- carotene was diet-dependent, i.e., no effect or a protective response with a commercial ration; exacerbation with a semi-defined diet (42). ß-carotene is known to exhibit either limited antioxidant protection or to behave as a prooxidant under oxidative stress conditions (43). In an effort to help explain the anti- and proc a rcinogenic activity of ß-carotene, studies, under controlled physiochemical conditions, demonstrated that the carotenoid was highly reactive with peroxy radicals and that the resulting reaction could proceed via electron transfer resulting in formation of the carotenoid radical cation (CAR + ) (44): RO 2 + CAR! RO 2 + CAR + (7) The carotenoid radical cation exhibits a reduction potential of about 1000 mv (45). Thus, the carotenoid radical cation is, itself, a strong oxidizing agent and if not repaired could result in significant cellular damage. Based upon electron transfer rate constants between various carotenoids and interactions between vitamins E (TOH) and C (Ach - ), a mechanism was proposed that would ultimately result in repair of the ß-carotene radical cation (46-48). In this scenerio, vitamin E repairs a peroxyl radical to produce the vitamin E radical cation: RO 2 + TOH! TOH + + ROOH (8) The vitamin E radical cation would then be repaired by ß-carotene to yield the ß-carotene radical cation: TOH + + #-Car! TOH + Car + (9) It was proposed that vitamin C, a hydrophilic antioxidant, would repair the carotenoid radical cation at the aqueous membrane interface and thereafter the resulting ascorbic acid radical cation would be cleared: Car + + Asch -! Car + Asc + H + (10) However, when vitamin C was either eliminated from the semi-defined animal diet or increased 6-fold (compared to usual levels), ß- carotene exacerbation of UVR-carcinogenesis was not affected {49). Nor did 10-fold increased levels of vitamin E influence ß-carotene mediated UVR-carcinogenic expression. On the other hand, reduced levels of dietary vitamin E augmented ß-carotene exacerbation of UVR-carcinogenesis. These data do not appear to support the proposed mechanism of ß-carotene radical cation repair by vitamin C but do suggest a vitamin E and ß-carotene interaction. Thus, the mechanism of ß-carotene s pro-carcinogenic action remains speculative. The equations 8 and 9, with the resultant formation of the ß-carotene radical cation, could still explain the pro-carcinogenic activity of the carotenoid. The repair of this highly oxidizing radical cation remains in question: Car + +?! Car + H + +? (11) Overall, the dietary studies demonstrate that diet can have a profound influence on ß- c a rotene-modulated UVR-carcinogenesis and suggest that the repair of the carotenoid radical cation is dependent on other factors, e.g., other carotenoids or their isomers, or some, as yet, unidentified phytochemical (50). Perhaps the agent in green leafy and yellow vegetables responsible for lowering cancer risk was never ß-carotene! After all, it was the consumption of such foodstuffs on which the anti-cancer effects was based, not on ß-carotene, itself. Some of the difficulties in understanding the physiologic responses evoked when supplementing the diet with antioxidants are manifested by the rate of absorption of the antioxidant by the target tissue; target tissue concentrations; interactions between hydrophobic and hydrophilic antioxidants; turnover rates in the respective target tissue, i.e., regeneration and recycling; and rate constants of reactions within the target tissue (51, 52). These issues are exemplified by the different anti- and pro-carcinogenic responses of ß-carotene, but are relevant to any antioxidant that is introduced into the complex millieu of the cell with its own intricate antioxidant-defense systems. The addition of an antioxidant to the diet to limit free radical damage no longer represents a simple and fail-safe approach to cancer prevention. In view of our current state of knowledge, this approach should be undertaken with due caution. 12

12 Anti-and pro-carcinogenic action of selected dietary lipids and antioxidants R eferences 1. American Cancer Society, Cancer.org/ (2005) 2. Elmets CA, Mukhtar H. Ultraviolet radiation and skin cancer: Progress in pathophysiologic mechanisms. Prog Dermatol 1996; 25:1 3. Harman D. Role of free radicals in mutation, cancer, aging and maintenance of life. Radiat Res 1962; 16: Harman D. The free radical theory of aging. In: Pryor WA, ed. Free Radicals in Biology. Vol 5. New York: Academic Press; 1982; Turrens JF, Boveris A. Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria. Biochem J. 1980; 191: Turrens JF, Freeman BA, Crappo JD. Hyperoxia increas - es H2O2 release by lung mitochondria and microsomes. Arch Biochem Biophys. 1982; 217: de Grey AD. A proposed mechanism for the lowering of mitochondrial electron leak by caloric re s t r i c t i o n. Mitochondrion 2001; 1: Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. 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13 H. S. Black ß-carotene, and vitamin A in male nonmelanocytic skin cancer patient and controls. Nutr Cancer 1992; 18: Mathews-Roth MM. Antitumor activity of ß-carotene, canthaxanthin, and phytoene. Oncology 1982; 38: Mathews-Roth MM, Krinsky NI. Carotenoid dose level and protection against UV-B-induced skin tumors. Photochem Photobiol. 1985; 42: Greenberg ER, Baron JA, Stukel TA, Stevens MM, Mandel JS, Spencer SK, Elias PM, Lowe N, Nierenberg DW, Bayrd G, Vance JC, Freeman DH, Clendenning WE, Kwan T. and the Skin Cancer Prevention Study Group. A clinical trial of ß-carotene to prevent basal-cell and squamous-cell cancers of the skin. New Engl J Med. 1990; 323: Frieling UM, Schaumberg DA, Kupper TS, Muntwyler J, Hennekens CH. A randomized, 12-year primary-preven - tion trial of beta carotene supplementation for non - melanoma skin cancer in the Physicians Health Study. Arch Dermatol. 2000; 136: The?-tocopherol, ß-carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and ß-carotene on the inci - dence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1996; 330: Black HS. Radical interception by carotenoids and effects on UV carcinogenesis. Nutr Cancer 1998; 31: Black HS, Okotie-Eboh G, Gerguis J. Diet potentiates the UV-carcinogenic response to ß-carotene. Nutr Cancer 2000; 37: Anderson HJ, Chen H, Pellet LJ, Tappel AL. Ferrousiron-induced oxidation in chicken liver slices as measured by hemichrome formation and thiobarbituric acid-reactive substances. Free Radic Biol Med. 1993; 15: Truscott TG. ß-carotene and disease: a suggested prooxidant and anti-oxidant mechanism and speculations con - cerning its role in cigarette smoking. J Photochem Photobiol. B 1996; 35: Edge R, Truscott TG. Carotenoids free radical reac - tions. Spectrum 2000; 13: Tinkler JH, Tavender SM, Parker AW, McGarvey DJ, Mulroy L, Truscott TG, Investigation of carotenoid radicals and triplet states by laser flash photolysis and time-resolved Resonance Raman Spectroscopy: Observation of competi - tive energy and electron transfer. J Am Chem Soc 1996; 118: Edge R, Land EJ, McGarvey D, Mulroy L, Truscott TG. Relative one-electron reduction potentials of carotenoid radical cations and the interactions of carotenoids with the vitamin E radical cation. J Am Chem Soc 1998; 120: Bohm F, Edge R, Land EJ, McGarvey DJ, Truscott TG. Carotenoids enhance vitamin E antioxidant efficiency. J Am Chem Soc 1997; 119: Black HS, Gerguis J. Modulation of dietary vitamins E and C fails to ameliorate ß-carotene exacerbation of UV carcinogenesis in mice. Nutr Cancer 2003; 45: Black HS. Pro-carcinogenic activity of ß-carotene, a putative systemic photoprotectant. Photochem Photobiol Sci. 2004; 3: Pryor WA, Cornicelli JA, Devall LJ, Tait B, Trivedi BK, Witiak DT, Wu M. A rapid screening test to determine the antioxidant potencies of natural and synthetic antioxidants. J Org Chem. 1993; 58: Black HS. Reassessment of a free radical theory of can - cer with emphasis on ultraviolet carcinogenesis. Integrative Cancer Therapies 2004; 3:

14 Studio critico retrospettivo sull efficacia della radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo Fabio Rinaldi SU M M A R Y Retrospective study on non-ablative radiofrequency for skin rejuvenation In this article we evaluate the efficacy of radiofrequency (RF) on the laxity of the skin, thanks to a clinical retrospective study on 150 patients treated in a period between september 2004 and december We report the results obtained with two different RF devices namely mono or bipo - lar, as well as, the side effects, advantages and disadvantages of such a method. KEY WORDS: Non-ablative radiofrequency, Skin rejuvenation I ntroduzione Negli ultimi dieci anni abbiamo assistito ad un importante aff e rmarsi di strumenti utili per il trattamento del ringiovanimento cutaneo con tecniche non ablative e non invasive. La richiesta dei pazienti è sempre più indirizzata a trattamenti che abbinino ad un grado di eff i c a c i a soddisfacente la assenza di dolore il minor rischio possibile di effetti collaterali. In questo ambito si colloca la tecnica di radiofrequenza non ablativa (RF) che ha una indicazione interessante per il trattamento della lassità cutanea. Durante questo periodo è stato possibile evidenziare i vantaggi e gli svantaggi di questa tecnica in ambito dermatologico, effettuare una valutazione critica delle reali possibilità terapeutiche, individuare nuove frontiere di applicazione clinica anche grazie all avvento di strumenti con tecnologie differenti. In questo articolo pre n d e remo in considerazione i dati di efficacia della radiofrequenza non ablativa utilizzando i due strumenti principali, uno con manipolo monopolare e uno con manipolo bipolare, in uno studio re t rospettivo basato sulla nostra casistica. Esistono altri strumenti che utilizzano la RF sola o abbinata a sistemi laser (diode) di cui però non abbiamo conoscenza dire t t a. l razionale di efficacia I L interazione della radiofrequenza con diversi tessuti del corpo è nota sin dai primi anni del secolo scorso (Bovie e Gushing, elettrocauterio nel 1920), e nel modo ablativo è alla base della eliminazione di foci nodali ectopici, che sono causa di aritmie cardiache (1960). Studi recenti hanno dimostrato che l energia elettromagnetica emessa da uno strumento a RF attraversa tutti gli strati cutanei, determinando una modificazione delle cariche elettriche cellulari e un movimento degli elettroni. La resistenza del tessuto cutaneo al movimento degli elettroni cellulari determina calore, come evidenziato dalla legge di Ohm (Energia = Passaggio di corrente 2 x Impedenza x tempo in secondi: E = I 2 x Z x t). Quanto maggiore è l impedenza del tessuto (cioè la resistenza al movimento degli elettroni) tanto maggiore è il calore prodotto. Il danno termico indotto ha la funzione principale di denaturare la struttura delle proteine del collagene, contraendole, e conseguentemente di determinare una cascata infiammatoria che provoca nuova sintesi di fibrille collagene. La tecnica di RF non ablativa si è dimostrata efficace nella riduzione della lassità cutanea del Specialista in Dermatologia, Milano 17

15 F. Rinaldi una parte decisamente inferiore. Inoltre l impedenza è diversa a seconda dei tessuti colpiti: è minore nel derma e nel muscolo, è maggiore nel tessuto adiposo e nell osso. L impedenza generale varia a seconda della distanza del manipolo attivo e passivo e del tipo di tessuti presenti nell area di attraversamento della corrente. La legge di Ohm dimostra che l energia rilasciata è direttamente proporzionale al prodotto dell impedenza, della corrente e del tempo. Quindi se l impedenza diminuisce deve aumentare la quantità di corrente per mantenere lo stesso valore di energia erogata, e viceversa se aumenta l impedenza. Lo strumento con manipolo monopolare è in grado di contro l l a re l emissione di energ i a misurando la quantità di impedenza totale in una data area cutanea trattata, mantenendola costante entro limiti fissati di sicurezza. Uno studio recente ha dimostrato la modificazione dei valori di impedenza nei diversi distretti cutanei (maggiore alle braccia, minore alla fronte e alle guance, minima alla schiena) correlata principalmente alla distanza dei due elettrodi. In questo senso sembra essere evidente che il controllo dell impedenza locale non influenzi in modo significativo la regolazione dell impedenza totale. Questo dato sembra però essere importante perché, stando così le cose, qualsiasi modificazione dell impedenza locale (differenza della struttura dei tessuti, alterazione della struttura originale con liquidi anestetiviso, dell addome e delle braccia nell 80% dei casi trattati, nel miglioramento delle cicatrici atrofiche da acne, e dell acne in fase attiva per la sua azione di inibizione delle ghiandole sebacee, presentando una bassa incidenza di effetti collaterali. ateriali e metodi M Le differenze di erogazione della corrente tra i due strumenti sono illustrate nella Figura 1. Uno strumento è composto da un generatore di corrente alternata erogata da un manipolo monopolare con elettrodo attivo, a contatto con la cute da trattare, che emette una quantità di corrente che attraversa il tessuto cutaneo e profondo, e che viene poi assorbita da un elettrodo passivo di raccolta posto a contatto della cute del dorso. Il manipolo attivo misura l impedenza dei tessuti sottostanti, così da regolare automaticamente l emissione dell energia di corrente impostata. L impedenza valutata dal manipolo è il totale della impedenza locale e generale: quella locale si determina nella parte della cute trattata sottostante al manipolo, quella generale (la maggior quantità di essa) è determinata dal passaggio di corrente attraverso il tessuto non scaldato che ritorna all elettrodo passivo. Non è possibile conoscere nei dettagli la quantità esatta dei due dati di impedenza, né l esatto rapporto rispetto al valore totale di impedenza, anche se quella locale rappresenta Figura 1. Differenze di trasmissione della corrente attraverso la cute tra strumento monopolare e bipolare. 18

16 Studio critico retrospettivo sull efficacia della radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo ci o altro) potrebbe non essere controllata dal sistema di autoregolazione dell apparecchio. L energia erogata raggiunge gli strati profondi (fino ai setti fibrosi della fascia del muscolo) determinando l effetto di riscaldamento. Questo strumento permette di effettuare un singolo trattamento (anche se recentemente si propende a considerare l opportunità in molti di casi di un secondo trattamento a distanza di qualche mese dal primo) con passaggi multipli sull area trattata, con punte da 150 a 300 colpi da 1 cm 2. Il trattamento provoca un dolore di medio-forte entità, soprattutto quando si utilizzano energie comprese tra i 106 e 124 J o oltre, e si trattano aree ampie. È spesso indispensabile un anestesia locale (infiltrazione topica o tronculare) e talvolta una sedazione. Qualche Autore ritiene sufficiente l applicazione di un anestetico topico, ma nella nostra esperienza raramente questa tecnica ha permesso di effettuare il trattamento per l eccessiva sensazione di dolore. Può manifestarsi un leggero edema per qualche ora dopo il trattamento e un eritema di lieve entità. La ripresa della normale attività personale è molto rapida, salvo necessità specifiche legate all anestesia utilizzata. Sono descritti rari casi di e ffetti collaterali (vescicolazione localizzata, ustione di primo o secondo grado, ipopigmentazione, noduli infiammatori) norm a l m e n t e reversibili. Nella nostra casistica non abbiamo mai avuto nessun effetto collaterale. Il costo della metodica è alto per il medico che la esegue e, di conseguenza, per il paziente. Più grande è l area da trattare (addome, gambe, braccia) maggiore è il costo. L altra via di erogazione della corrente, emessa sempre da un generatore apposito, avviene con lo strumento dotato di manipolo bipolare abbinato ad uno specifico sistema di vacuum. In questo caso l emissione della corrente avviene tra i due elettrodi (positivo e negativo) contrapposti. Prima dell emissione della corrente la cute dell area trattata viene aspirata all interno della punta (vacuum, con parametri specifici di aspirazione), quindi l apparecchio emette la corrente secondo l energia impostata dall operatore. Il passaggio del flusso di corrente avviene solo nella parte di cute compresa tra i due elett rodi, senza intere s s a re i tessuti pro f o n d i (muscolo, osso). Il calore generato si diffonde dal derma all ipoderma raggiungendo marginalmente i setti fibrosi della fascia del muscolo solo in una zona circoscritta. L impedenza è quindi localizzata. Con questa metodica è possibile ridurre sensibilmente la quantità di energia necessaria, dal momento che non esiste una dispersione di corrente attraverso il corpo. La possibilità di concentrare il flusso di corrente direttamente alla parte di cute bersaglio e l impedenza localizzata determinano l efficacia del trattamento, mentre la riduzione di energia erogata permette di evitare il dolore. Con questo apparecchio si effettuano trattamenti ripetuti (da sei a otto distanziati di sette/quindici giorni uno dall altro a seconda dei protocolli utilizzati) con passaggi multipli: la nostra scelta è stata di sei sedute distanziate di sette giorni una dall altra. Il trattamento non provoca dolore e non è necessaria nessuna forma di anestesia. Si può manifestare un lieve edema e un modesto eritema che scompaiono in poche ore. La ripresa della vita sociale del soggetto è immediata. Non sono stati descritti effetti collaterali conseguenti a questa metodica (per la verità utilizzata da un tempo inferiore rispetto all altra): nella nostra casistica si segnala solo un caso di ematoma lieve provocato dal vacuum in una donna con cute particolarmente sottile. Il costo del trattamento è basso, indipendentemente dalla dimensione dell area da trattare. La radiofrequenza non ablativa per il ringiovanimento cutaneo ha la controindicazione assoluta nei portatori di pace-maker per l apparecchio con manipolo monopolare (forse con un eccesso di prudenza noi preferiamo estenderla anche allo strumento bipolare!). Anche se la letteratura internazionale non riporta altre cont roindicazioni, riteniamo consigliabile non effettuare questi trattamenti a chi è affetto da patologie del collagene note e a donne in gravidanza. R isultati Il nostro studio retrospettivo si riferisce a 150 soggetti trattati con le due diverse metodiche di RF in diverse parti del corpo, e precisamente: Donne Uomini (totale 102) (totale 48) Viso Addome 32 - Braccia 20 - Manipolo monopolare Manipolo bipolare

17 F. Rinaldi Donne livello miglioramento > 75% 50-75% 25-49% < 24% (da t0 a t3) Viso (n) Addome (n) Braccia (n) Manipolo monopolare 20% 50% 10% 20% (efficacia tutte le aree - %) Manipolo bipolare 23% 54% 8% 15% (efficacia tutte le aree - %) Tabella 2a. Uomini livello miglioramento > 75% 50-75% 25-49% < 24% (da t0 a t3) Viso (n) Manipolo monopolare 21% 53% 8% 18% (efficacia tutte le aree - %) Manipolo bipolare 22% 49% 9% 20% (efficacia tutte le aree - %) Tabella 2b. L età dei soggetti era compresa tra 38 e 68 anni (età media 52,6 anni). Il grado di invecchiamento cutaneo del viso era compreso tra il II e il IV grado della classificazione di Glogau. La lassità cutanea dell addome nelle donne trattate era di entità medio-grave, per lo più secondaria a gravidanze e crono-invecchiamento. La lassità delle braccia delle donne trattate era di entità medio-grave dovuta a crono-invecchiamento. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a visita dermatologica, valutazione fotografica ed ecografica basale (t0), dopo 30 (t1) - 90 (t2) (t3) giorni. I dati finali di ogni soggetto sono poi stati valutati indipendentemente da tre dermatologi, e alla fine è stato redatto uno score complessivo di miglioramento rispetto ai parametri obiettivi e fotografici. Dieci soggetti (5 per ognuno dei due tipi di metodica utilizzata per il viso) sono stati valutati anche mediante microscopio confocale nella zona temporale per valut a re diff e renze della struttura cutanea, pro f o n- dità delle rughe al t0 e al t3. Valutazione di eff i c a c i a. I dati di valutazione di efficacia rispetto allo score finale (visita dermatologica, dati fotografici ed ecografici) sono riportati nelle Tabelle 2a e 2b. D i ff e renza di eff i c a c i a. I dati riportati nelle Tabelle 2a e 2b (ultime due righe) dimostrano un efficacia sostanzialmente uguale tra i due strumenti, soprattutto conside- rando i dati dei risultati finali al t3. I trattamenti con il manipolo monopolare sono stati tutti singoli, quindi l ultimo controllo è stato eff e t t u a- to dopo 6 mesi dal trattamento. I trattamenti Grafico 1. Figura 2. 20

18 Studio critico retrospettivo sull efficacia della radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo Figura 3. con manipolo bipolare sono stati sei per ogni soggetto (1 alla settimana, per un totale di 6 settimane), quindi il t3 corrispondeva a 6 mesi dalla prima seduta, ma a 4 mesi e mezzo dall ultima. Secondo i dati della letteratura, il massimo del possibile miglioramento avviene dopo 6 mesi dal trattamento con RF: considerando però la progressione dell efficacia delle sedute con manipolo bipolare ci è sembrato possibile uniformare i dati a 6 mesi, anche se in teoria sarebbe possibile prevedere un ulteriore miglioramento nelle 6 settimane successive per i soggetti trattati con manipolo bipolare. Una differenza di efficacia è stata valutata nella progressione del miglioramento: a 30 giorni (t2) il manipolo bipolare ha dato risultati maggiori rispetto a quello monopolare (Grafico 1). A 90 giorni le curve tendono a sovrapporsi. Grado di soddisfazione dei soggetti. L autovalutazione del risultato clinico ottenuto è stato valutato con uno score di miglioramento (0 = insufficiente, 1 = scarso, 2 = medio, 3 = buono, 4 = ottimo) riportato nella Figura 2. La valutazione è positiva nell 80% dei soggetti, in modo coerente con i dati obiettivi. È interessante notare che i risultati più soddisfacenti riguardano soprattutto il miglioramento della lassità cutanea addominale (90% delle donne trattate), poi quelli del viso (75%) e quelli meno soddisfacenti riguardano le braccia (50% dei soggetti). Qui si segnala invece la differenza di compliance dei soggetti rispetto al tipo di trattamento: a parità di efficacia clinica (indipendentemente dal grado di miglioramento obiettivo) i soggetti trattati con manipolo monopolare giudicano con senso molto più critico i risultati ottenuti (sia positivi che negativi) di quelli trattati con manipolo bipolare. Nella discussione valuteremo le possibili motivazioni. Figura 4. Figura 5. D iscussione La RF è una tecnica di ringiovanimento cutaneo in grado di dare dei risultati esteticamente apprezzabili nell 80% dei casi trattati secondo la letteratura internazionale e la nostra esperienza. La casistica maggiore è rappresentata dal trattamento per il ringiovanimento del viso, con riduzione della lassità della cute, delle rughe superficiali e in parte di quelle profonde, miglioramento della lassità delle palpebre superiore e delle borse delle palpebre inferiori. I risultati sono perlopiù significativi, anche se certamente non sono sovrapponibili a quelli ottenuti con una metodica chirurgica (lifting, resurfacing con laser CO 2 ). Proprio in questa differenza sta, tuttavia, uno dei vantaggi della RF. È una tecnica non invasiva, con minimi rischi di effetti collaterali, eseguibile in ambulatorio: una metodica che rientra nelle competenze della dermatologia plastica e che è indicata in tutti quei soggetti che preferiscono evitare un intervento invasivo. Questo dato, a nostro avviso, può in parte spiegare la maggior accettazione di questa metodica da parte del dermatologo rispetto al c h i ru rgo pla- 21

19 F. Rinaldi stico, culturalmente più portato a preferire l approccio chirurgico. I risultati più eclatanti, a nostro avviso, si evidenziano nel trattamento della lassità dell addome (Figura 3-4-5) (dove la compliance dei soggetti è nettamente favorevole) e del viso (Figure ). I risultati clinici sono obiettivabili anche mediante valutazione ecografica con la quale è possibile mostrare, nelle risposte positive, un aumento dello spessore del derma e del connettivo intorno alla fascia del muscolo. La microscopia confocale ha permesso di dimostrare un aumento della trama collagene, delle papille dermiche e delle relative anse capillari (segno di ringiovanimento della cute) e una riduzione della profondità delle rughe (misurabile in micron). Nel 20% circa dei casi trattati non si ottiene una risposta significativa, dato più o meno in linea con qualsiasi altra tecnica di ringiovanimento non invasivo (laser, IPL, peeling). Probabilmente non sarebbe questo un dato così negativo del trattamento con RF se, all inizio dell uso di questa metodica non si fossero segnalati risultati eccessivamente positivi, in particolare da parte di Autori internazionali. La definizione di lifting medico dichiarata all inizio è stata fuorviante e, sicuramente, controproducente. Tuttavia la RF è una tecnica che permette di ottenere dei miglioramenti significativi (in un numero non trascurabile di persone) non conseguibili con altre tecniche non chirurgiche e non invasive. I due strumenti che noi abbiamo utilizzato hanno portato agli stessi risultati clinici, nelle diverse aree, con una percentuale di successo sovrapponibile. Questo indica, a nostro avviso, che la metodica di RF ha un effetto positivo sulla lassità cutanea, soprattutto utilizzando apparecchi sicuri e affidabili. La differenza tra i due apparecchi sta nella necessità dell uso dell anestesia (necessariamente un anestetico con iniezione locale o tronculare, o addirittura con sedazione profonda: riteniamo quasi impossibile l uso di un topico) e del costo delle punte quando si utilizza lo strumento con manipolo monopolare. Il manipolo bipolare, invece, non richiede anestesia: nessun soggetto trattato con questo apparecchio ha mai segnalato sensazione di dolore; il costo delle punte è decisamente accessibile e incide poco sul prezzo del trattamento. La soddisfazione dei soggetti trattati è nella maggior parte buona, ma la compliance ai due strumenti è decisamente diversa. Come riportato prima, a parità di efficacia (sia positiva che negativa) è Figura 6. Figura 7. Figura 8. Figura 9. 22

20 Studio critico retrospettivo sull efficacia della radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo quasi lapalissiano che la mancanza di dolore, la tranquillità e la velocità di esecuzione del trattamento (nessuna anestesia, nessuno stre s s emotivo), il costo decisamente più basso re n d a lo strumento con manipolo bipolare inevitabilmente più accettato. La conseguenza è che il soggetto comunque tenda a considerare il risultato in termini più positivi (o ad accettare m aggiormente la possibilità dell insuccesso) quando si utilizza la metodica bipolare. L esperienza clinica di questi anni ha insegnato però che è fondamentale la attenta selezione del paziente, la corre t t e z z a del messaggio (evitando eccessi e falsi messaggi), la precisione dell esecuzione del trattamento con professionalità e strumenti adeguati. Ma queste non sono regole uguali per qualsiasi trattamento medico? La RF si è dimostrata efficace anche per il trattamento degli esiti cicatriziali atrofici dell acne, e nell acne attivo per l azione sulle ghiandole sebacee. Si stanno effettuando valutazioni sul ringiovanimento delle mani, delle cosce, dei glutei, della regione mammaria, sul trattamento della cellulite e delle smagliature. L esecuzione della radiofrequenza non ha limitazioni stagionali o di fototipo (non colpisce cromofori come un laser) ed è abbinabile a qualsiasi altra tecnica di ringiovanimento cutaneo (filler riassorbibili, biorivitalizzanti, laser, LED, peeling, tossina botulinica). Probabilmente l uso maggiore (e corretto) della radiofrequenza e ulteriori studi permetteranno di sfruttare ancora meglio le potenzialità di questa metodica. etture consigliate L 1. Lack EB, Rachel JD, D Andrea L, Corres J. Relationship of energy settings and impedance in different anatomic areas using a radiofrequency device. Dermatol Surg 2005; 31: F. Rinaldi, P. Bezzola, E. Sorbellini. Radiofrequenza non ablativa nel ringiovanimento cutaneo. Poletto Editore, Ottobre Rinaldi F. Nuove fro n t i e re della Radiofre q u e n z a.. Incontri di Dermocosmetologia Medica e Chirurgica Saint Vincent 9-12 Novembre Aster T, Tanzi E.Improvement of Neck and Cheek Laxity With a Nonablative Radiofrequency Device: A Lifting Experience Dermatol Surg 2004; 30: JAVIER RUIZ-ESPARZA Noninvasive Lower Eyelid B l e p h a roplasty: A New Technique Using Nonablative Radiofrequency on Periorbital Skin. Dermatol Surg 2004; 30: Shumaker PR, England LJ, Dover JS, Ross EV, Harford R, Derienzo D, Bogle M, Uebelhoer N, Jacoby M, Pope K. Effect of monopolar radiofrequency treatment over soft-tis - sue fillers in an animal model: Part 2. Lasers Surg Med 2006; 38: England LJ, Tan MH, Shumaker PR, Egbert BM, Pittelko K, Orentreich D, Pope K. Effects of monopolar radiofre - quency treatment over soft-tissue fillers in an animal model. Lasers Surg Med 2005; 37: Koch RJ. Radiofrequency nonablative tissue tightening. Facial Plast Surg Clin North Am 2004; 12: Levy JL, Berwald C, Korchia D, Magalon G. Facial reju - venation: rationale use of lasers and thermal systems. Ann Chir Plast Esthet 2004; 49: Abraham MT, Vic Ross E. Current concepts in nonabla - tive radiofrequency rejuvenation of the lower face and neck. Facial Plast Surg 2005; 21: