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9 Le Reti di Cardiologia, Gastroenterologia e Neurologia del Piano Sanitario Regionale, nella riunione di consenso avvenuta il 21 gennaio 2011 presso l Auditorium della Regione Liguria, hanno concordato sulla rilevanza del problema sanitario del rischio emorragico in terapia antiaggregante e sulla necessità di fare proprie le raccomandazioni americane in materia e divulgarle ai medici di Medicina Generale e alle altre Reti. Documento di consenso delle reti di cardiologia, gastroenterologia e neurologia su: Gastroprotezione in terapia antiaggregante piastrinica La terapia antiaggregante piastrinica è un cardine nel trattamento delle malattie cardiovascolari e neurovascolari ma può essere causa di emorragie digestive per cui vi è consenso, nei soggetti con fattori di rischio emorragico, ad associare una terapia di gastroprotezione con inibitori di pompa protonica (IPP). Premesse Nel 2009, a seguito di diverse segnalazioni e revisioni scientifiche, vi è stata un allerta mondiale sulla possibilità di riduzione di efficacia terapeutica del clopidogrel, la più utilizzata delle tienopiridine, in associazione con IPP, per inibizione del sistema citocromo 2C19, da cui dipende la trasformazione del clopidogrel da pro-farmaco a metabolita farmacologicamente attivo. Questa allerta (ripresa dall AIFA nell agosto 2009) ha determinato una riduzione dell uso combinato di clopidogrel (in o senza associazione all aspirina) ed IPP, con conseguente aumento delle emorragie digestive. Questo problema, dibattuto in numerosi articoli scientifici nel 2010, ha portato all elaborazione di un documento di consenso sull uso combinato di tienopiridine ed IPP da parte delle Società Scientifiche Cardiologiche e Gastroenterologiche Americane. Riportiamo quindi la sintesi riassuntiva del lavoro di consenso americano e le raccomandazioni di pratica clinica emerse dal consenso tra le Reti di Cardiologia, Gastroenterologia e Neurologia del PSR ligure. 1

10 Sintesi delle evidenze EVIDENZE SULLA TERAPIA ANTIAGGREGANTE Nei pazienti con sindromi coronariche acute (NSTEMI/STEMI rivascolarizzate o meno), clopidogrel in associazione con aspirina riduce in misura maggiore la morte cardiovascolare e l infarto in confronto all aspirina da sola. Nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica (sia elettiva che in corso di infarto acuto) con impianto di stent la duplice terapia clopidogrel+aspirina riduce in misura maggiore rispetto all aspirina da sola gli eventi CV e riduce la trombosi degli stents coronarici. L aspirina è associata ad un rischio maggiore di emorragia digestiva rispetto al clopidogrel. In associazione il rischio è 2 3 volte maggiore rispetto all aspirina da sola. In prevenzione primaria, anche in presenza di danno d organo (per esempio stenosi carotidee non necessitanti rivascolarizzazione) la terapia antiaggregante con aspirina o altro non è raccomandata in modo sistematico EVIDENZE SUL RISCHIO EMORRAGICO I pazienti con pregresso sanguinamento gastrointestinale (GI) sono a più alto rischio di sanguinare nuovamente in corso di terapia antiaggregante piastrinica. Altri fattori che aumentano il rischio di sanguinamento GI sono: l età avanzata (fattore di rischio assoluto), uso concomitante di anticoagulanti, cortisonici o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), l infezione da Helicobacter Pylori. Il rischio di sanguinamento aumenta in relazione al numero di fattori di rischio presenti nel singolo soggetto. L uso di IPP o di antagonisti dei recettori H2 dell istamina (H2RA) riduce il rischio di sanguinamento GI superiore in confronto a nessuna gastroprotezione. Gli IPP hanno una capacità gastroprotettiva superiore agli H2RA. Gli IPP sono quindi raccomandati per ridurre il rischio di sanguinamento nei pazienti con storia di emorragia GI o fattori di rischio di sanguinamento GI che necessitano di terapia antiaggregante piastrinica singola o associata. L età superiore ai 70 anni è quella di prevalenza dei ricoveri per emorragia digestiva superiore in Liguria: oltre il 68%. L uso di IPP o H2RA non è raccomandato di routine nei soggetti senza fattori di rischio emorragico GI. 2

11 EVIDENZE SULLE INTERAZIONI Gli studi farmacocinetici e farmacodinamici, usando i tests di aggregazione piastrinica come endpoint surrogato, suggeriscono che l uso concomitante di clopidogrel e IPP riduce l effetto antiaggregante piastrinico del clopidogrel. La più forte evidenza di interazione è tra omeprazolo e clopidogrel. Non vi è sicurezza che modificazioni di questi endpoints surrogati abbiano un vero riscontro clinico. Studi osservazionali ed un solo studio randomizzato hanno dimostrato effetti inconsistenti sull evoluzione delle malattie CV dell uso combinato di IPP e tienopiridine. Un interazione clinicamente importante non si può escludere in particolari sottogruppi di pazienti, come i metabolizzatori cosiddetti poveri del clopidogrel. E possibile concludere che l'interazione fra IPP e clopidogrel non è un effetto di classe degli IPP, ma è legato soprattutto a omeprazolo e esomeprazolo che, oltre che substrati, sono anche inibitori del citocromo 2C19; le evidenze di interazione sono molto minori per lansoprazolo e praticamente assenti per pantoprazolo e rabeprazolo che dovranno essere quindi scelti a preferenza nel caso di terapia combinata. (Comunicato AIFA del 24/03/2010 su recepimento del Comunicato EMEA [EMA/174948/2010] del 17/03/2010). Poichè sia l'effetto antiaggregante del clopidogrel che l'inibizione della pompa protonica da parte degli IPP è irreversibile e duraturo, non ha alcun significato favorevole sull'interazione differenziare l'orario di somministrazione dei due farmaci. Si raccomanda una costante attenzione anche per altri farmaci che possono interferire con il clopidogrel (per esempio fluoxetina). Il presente documento non ha lo scopo di discutere una maggior o minor efficacia di nuovi farmaci antiaggreganti alternativi al clopidogrel, quali il presugrel (una tienopiridina già disponibile) e il ticagrelor (una pirimidina non ancora disponibile). Su quest'ultima ad oggi non ci sono dati di interazione con gli IPP, mentre il prasugrel, che richiede comunque un'attivazione metabolica tramite il citocromo 2C19, potrebbe avere una minore interazione con gli IPP rispetto al clopidogrel. La decisione clinica dell uso combinato di IPP e tienopiridine dipende dalla valutazione rischio/beneficio di complicanze sia CV che GI. 3

12 RACCOMANDAZIONI In prevenzione primaria, anche in presenza di danno d organo (per esempio stenosi carotidee non necessitanti rivascolarizzazione) la terapia antiaggregante con aspirina o altro non è raccomandata in modo sistematico In cardiologia nei pazienti con sindromi coronariche acute (NSTEMI/STEMI rivascolarizzate o meno) clopidogrel + aspirina nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica (sia elettiva che in corso di infarto acuto) con impianto di stent clopidogrel + aspirina nei pazienti con malattia CV su base aterosclerotica intolleranti all aspirina clopidogrel è raccomandato come terapia alternativa In neurologia La profilassi primaria dell ictus ischemico non è indicata di routine; alcune condizioni particolari (soggetto diabetico con almeno un altro fattore di rischio; stenosi carotidea asintomatica) vanno discusse caso per caso Per la profilassi secondaria in soggetto con TIA o Ictus ischemico non cardioembolico: ASA mg. (oppure ASA + dipiridamolo mg, due v./die) Nel caso precedente in pazienti intolleranti o allergici ad ASA o inefficacia ASA: clopidogrel 75 mg/die (nel caso di inefficacia ASA si impone rivalutazione neurologica su possibili cause di ictus) Casi di Tia e ictus ischemico in cui risulta indicata doppia antiaggregazione clopidogrel + ASA: soggetti con Ictus cardioembolico con non possono eseguire trattamento anticoagulante; soggetti che hanno effettuato procedure interventistiche di angioplastica con STENT (tronchi sovraortici o intracranici); soggetti con stenosi carotidea critica (>70%) in attesa di endoarteriectomia o stent 4

13 Gastroprotezione Nei pazienti con patologie cardiovascolari e neuro vascolari aterosclerotiche in fase acuta (sindromi coronariche, rivascolarizzazioni meccaniche o chirurgiche, ictus ischemici e TIA), considerata l acuzie e/o la presenza costante di terapia antiaggregante, viene raccomandata la sistematica somministrazione di IPP, indipendentemente dal rischio di sanguinamento GI. La prescrizione successiva alla dimissione andrà valutata sulla base di: presenza di impianto di stent: andrà proseguito IPP comunque per tutto il tempo della associazione clopidogrel+aspirina; presenza di fattori di rischio: pregressa emorragia digestiva, età superiore a 70 anni, concomitante terapia con anticoagulanti (orali o eparine sottocutanee) o FANS, infezione da Helicobacter Pylori sono casi in cui deve essere considerata sempre la gastroprotezione con IPP; l infezione da H.P. deve essere ricercata, se presente effettuata terapia eradicante e mantenuta la gastroprotezione con IPP assenza di fattori di rischio per sanguinamento GI: l uso di IPP non è raccomandato di routine la gastroprotezione deve essere fatta sempre alla dose terapeutica di ciascun IPP. 5

14 Le Reti hanno proposto all AIFA l ampliamento del Piano Terapeutico per il clopidogrel nei casi di stent carotideo, di correzione di forame ovale e di impianto di valvola aortica per via percutanea, attualmente non riconosciute Bibliografia essenziale Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM, Bhatt DL, Bjorkman DJ, Clark CB, Furgerg CD, Johnson DA, Kahi CJ, Laine L, Mahaffey KW, Quigley EM, Sheiman J, Sperling LS, Tomaselli GF. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Circulation 2010;122: and Am J Gastroenterol 2010;105: Gruppo di lavoro Rete Cardiologica: R. Griffo (coll: D. Bertoli, F. Chiarella, G. Ghigliotti, G. Gigli, G. Mazzotta, F. Miccoli, P. Rubartelli) Rete Gastroenterologica: R. Testa (coll: G. Menardo, M. C. Parodi) Rete Neurologica: C. Serrati (coll: M. Del Sette, C. Finocchi, C.Gandolfo) Consulente farmacologa: A. Martelli Agenzia Reg. Sanitaria: E. Orsi (coll: C. Bellia, M. Bressi, F. Copello) 6