INCRETINO- MIMETICI INSERIMENTO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA. Hotel NH Jolly Hotel Palermo 18 settembre Dott. A.

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "INCRETINO- MIMETICI INSERIMENTO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA. Hotel NH Jolly Hotel Palermo 18 settembre 2010. Dott. A."

Luciana Sabrina Gioia
8 anni fa
Visualizzazioni

1 INCRETINO- MIMETICI INSERIMENTO NELLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA Hotel NH Jolly Hotel Palermo 18 settembre 2010 Dott. A. Burgio Responsabile Unità Operativa Malattie endocrine e metaboliche Divisione di Medicina Interna P.O. S. Elia Caltanissetta Direttore Dott.F.Vancheri

Burgio Responsabile Unità Operativa Malattie endocrine e metaboliche

2 Diabete mellito di tipo 2: epidemiologia Colpisce individui di tutte le età, razze e gruppi etnici Nel mondo: casi nel 1995: 135 milioni (4%) casi nel 2025: 300 milioni In Italia: ~ 1,7-2 milioni di pazienti inoltre ~ 1 milione non diagnosticati

1995: 135 milioni (4%) casi nel 2025: 300 milioni In Italia:

3 Il DMT2 è caratterizzato da carenza di insulina e da insulino resistenza Fattori ereditati/acquisiti Carenza di insulina FFA Glucolipotossicità Sovrappeso, inattività (ereditata/acquisita) Insulino resistenza Uptake di glucosio Produzione di glucosio nel fegato Iperglicemia Diabete di tipo 2 FFA=acidi grassi liberi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:

resistenza Uptake di glucosio Produzione di glucosio nel fegato Iperglicemia Diabete di tipo 2 FFA=acidi

4 Altre conseguenze dell insulino resistenza Insulino resistenza Produzione di TG nel fegato Dislipidemia diabetica Arterie Aumentata rigidità, ipertensione, disfunzione endoteliale Piastrine Alterazioni procoagulanti Malattia ateromatosa delle arterie TG=trigliceridi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:

Piastrine Alterazioni procoagulanti Malattia ateromatosa delle arterie TG=trigliceridi.

5 Funzione della -cellula (%) Storia naturale del diabete tipo 2 Deterioramento nel tempo della funzione della -cellula nel diabete di tipo Adattato da UKPDS 16, Diabetes 1995 Anni dalla diagnosi

diabete di tipo 2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-12 -10-8

6 Fenotipizzare il paziente Iposecretore ( DM tipo NIRAD, magro) 10% Insulinoresistente (elevato RCVD, obesita viscerale o sovrappeso) 80% - fegato: iperglicemia a digiuno - muscolo e tessuto adiposo: iperglicemia 2h pasto - endotelio : CVD precoce ( familiarità ) Forme miste 10%

- fegato: iperglicemia a digiuno - muscolo e tessuto adiposo:

7 Molecole attualmente disponibili Insulino sensibilizzanti Secretagoghi Incretine Inibitori DPP-4 metformina pioglitazone rosiglitazone glibenclamide gliclazide glipizide glimepiride repaglinide exenatide sitagliptin, vildagliptin Altri insuline analoghi rapidi Insuline analoghi lenti Insulina umana acarbosio aspart, glulisine, lispro glargine, detemir rapida, lenta

repaglinide exenatide sitagliptin, vildagliptin Altri insuline analoghi rapidi Insuline

9 UKPDS: il DM2 è una malattia progressiva indipendentemente dalla terapia utilizzata al momento della diagnosi Median HbA 1c (%) 9 8 Conventional* Glibenclamide Chlorpropamide Metformin Insulin 7 6 Recommended treatment target % upper limit of normal range Years from randomisation Adapted from: UKPDS 34. Lancet 1998:352: *Using diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG > 15 mmol/l; ADA clinical practice recommendations. n=5102

2% upper limit of normal range 0 2 4 6 8 10 Years from randomisation Adapted from: UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 865.

10 Trattamenti farmacologici classici per il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 Riducono l insulino-resistenza: Biguanidi (metformina) Tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone) Aumentano la secrezione insulinica Sulfoniluree Glinidi Riducono l assorbimento intestinale del glucosio Inibitori dell alpha-glucosidasi Sostituiscono l insulina endogena Insulina esogena e suoi analoghi

Aumentano la secrezione insulinica Sulfoniluree Glinidi Riducono l assorbimento intestinale del

11 Glucose (mg/100 ml) Glucagon (µµg/ml) Insulin (µu/ml) Risposta insulinica e del glucagone ad un pasto ricco in carboidrati nel DM Type 2 diabetes mellitus (n=12)* Nondiabetic controls (n=11) Meal Depressed/delayed insulin response *Insulin measured in five patients Adapted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283: Nonsuppressed glucagon Time (minutes) 16

Depressed/delayed insulin response 130 120 110 100 90 360 60 330 300 270 240 110 80 140 *Insulin measured in five

Alpha: secrezione post-prandiale di glucagone Beta cellula: stimola l

12 Nuovi siti d azione nel trattamento del DM2 Asse enteroinsulare GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promuove la sazietà e Riduce l appetito Cellule Alpha: secrezione post-prandiale di glucagone Beta cellula: stimola l insulino-secrezione Glucosio-dipendente Fegato: Glucagone riduce l output epatico di glucosio

13 GLP-1 (pmol/l) Meal Test Study Livelli di GLP-1 ridotti nel DM * * * * * * * NGT (n=33) Type 2 diabetes (n=54) Time (minutes) *p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT Meal started at time 0 and finished at minutes. 18 Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:

05, type 2 diabetes vs. NGT Meal started at time 0 and finished at 10 15 minutes.

14 Plasma glucose (mmol/l) Plasma glucose (mg/dl) IR-insulin (mu/l) L effetto incretinico Oral glucose load (50 g/400 ml) Isoglycaemic glucose infusion 15 Plasma glucose Insulin response Incretin effect * * * * * * * Time (min) Time (min) La risposta insulinica è maggiore dopo carico orale di glucosio rispetto al carico i.v di glucosio, nonostante le simili concentrazioni di glucosio plasmatico Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52, *p n=8 healthy volunteers

(min) 0 0 10 5 60 120 180 Time (min) La risposta insulinica è maggiore dopo carico orale di glucosio rispetto al carico i.

15 Peso (Kg) Effetto dei farmaci antiiperglicemici sul peso corporeo Insulina SU Glinidi TZD Metformina Inibitori DPP-IV Incretinomimetici Hollander P, Diab Spectrum 2007; 20:

16 Benefici di una modesta perdita di peso nei pazienti con DMT2 Una riduzione modesta del peso corporeo si associa a: Riduzioner ischio CHD Riduzione Pressione Arteriosa Riduzione del colesterolo Riduzione della glicemia 1. Anderson JW &Konz EC. Obes Res 2001; 9(suppl 4):326S 334S. 2. Anderson JW et al. J Am CollNutr2003; 22:

Riduzione del colesterolo Riduzione della glicemia 1. Anderson JW &Konz EC.

17 GLP-1 Increased Proliferation and Inhibited Apoptosis of Beta Cells in Zucker Diabetic Rats Beta-cell proliferation Beta-cell apoptosis fold increase (p<0.05) fold decrease (p<0.001) Control GLP-1 treatment 0 Control GLP-1 treatment Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose tolerance test. Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis. Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:

5 5 0 Control GLP-1 treatment 0 Control GLP-1 treatment Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline

18 Il nuovo approccio alla terapia del DM2 Assorbimento di Glucosio nel tratto GI Insulino resistenza Inadequata Soppressione di glucagone ( -cell dysfunction) Acuta disfunzione β-cellulare Cronico declino β-cellulare α-glucosidase inhibitors TZDs 2 INCRETINE Sulfonylureas INCRETINE Metformin Glinides Plasma glucose and disease progression DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24 S40

declino β-cellulare α-glucosidase inhibitors TZDs 2 INCRETINE Sulfonylureas INCRETINE Metformin

19 Differenze cliniche fra incretino mimetici ed inibitori DPP-IV? Incretino mimetici Inibitori DPP IV Secr. insulina glu-dip Secr. glucagone glu-dip Output di glucosio Ripristina la prima fase della risposta insulinica Rallenta lo svuotamento gastrico Senso di sazietà

glucagone glu-dip Output di glucosio Ripristina la prima fase

20 Nella storia naturale del DM2: La riduzione dell effetto incretinico non deve essere considerata come un evento primario nello sviluppo del diabete, ma una conseguenza stessa della condizione diabetica. Filip K. Knop et al,reduced Incretin Effect in Type 2 Diabetes: Cause or Consequ of the Diabetic State? Diabetes. 2007;56(8):

stessa della condizione diabetica. Filip K.

21 Chi potrebbe beneficiare di una terapia incretinica Diabetici sovrappeso o obesi nei quali un secretagogo classico potrebbe indurre aumento di peso Soggetti non a goal terapeutico riguardo l HbA1c Diabetici nelle fasi di esordio, allo scopo di preservare la beta cellula

22 Futuro delle incretine? DM2 : Preservare la funzione la massa beta-cellulare? Prevenire il DM2? Trattamento di IFG, IGT e obesità? DM1: Benefici della soppressione del glucagone? Cardiologia e prevenzione cardiovascolare??????

23 Grazie per l attenzione

Documenti analoghi

Nuovi approcci terapeutici nel DM Tipo 2

5/1/17 1 Nuovi approcci terapeutici nel DM Tipo 2 Dottor Federico BALDI 5/1/17 Direttore S.C. Endocrinologia e 2 Sommario Fisiologia e fisiopatologia del diabete di tipo 2 Ruolo delle incretine nell omeostasi