Le complicanze croniche del

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1 Le complicanze croniche del diabete Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute te San Raffaele Anno Accademico

2 Diabetic Complications Microvascular Complications Macrovascular Complications Diabetic Retinopathy Stroke Diabetic Nephropathy Heart Disease Diabetic Neuropathy Peripheral Vascular Disease Harris MI. Clin Invest Med 1995;18: Nelson RG et al. Adv Nephrol Necker Hosp 1995;24: World Health Organization, 2002;Fact Sheet N 138

3 Le complicanze croniche del diabete Macroangiopatia: aterosclerosi e malattie cardiovascolari, non specifiche del diabete, ma più ùfrequenti, precoci e severe nel diabete Patogenesi: iperglicemia e insulinoresistenza Microangiopatia: specifica del diabete, responsabile di retinopatia, nefropatia, neuropatia, mancata percezione ipoglicemia Patogenesi: iperglicemia

4 Prevalence of Diabetic Complications % of Diabetes Patients With Diabetic Complications % 49% 35% 43% 10 0 Diabetic Neuropathy Diabetic Retinopathy Diabetic Nephropathy Cardiovascular Disease Decision Resources, Inc. Diabetic complications: Mosaic Study # Decision Resources, Inc.

5 Top Concerns of Patients with Diabetes Going blind 41% Amputation, losing a limb 38% Cardiovascular/heart problems 35% Other eye problems 34% Foot problems 28% Kidney problems 26% N= % Responding Patient survey conducted by Consumer Health Sciences for Lions Club International Foundation (LCIF) and the International Diabetes Federation-Europe. Survey made possible by an educational grant from Eli Lilly and Company. Data on file, Eli Lilly and Company; Meltzer D, Egleston B. Effect Clin Pract. 2000;3:7 15. Loewe R, Freeman J. Culture, Med and Psychiatry. 2000;24: ,

6 Morbilità e Mortalità del Diabete Causa principale i di cecità nell adulto Malattia cardiovascolare e stroke (ictus) ( 2-4 x ) Amputazioni ( x ) negli USA Causa principale di nefropatia endstage 4 a causa principale di morte per malattia 7 a causa principale i di morte American Diabetes Association, Vital Statistics 1996.

7 Livelli di HbA1c e rischio relativo di complicanze microvascolari nel diabete di tipo 1: i risultati dello studio DCCT relativo 20 retinopatia nefropatia neuropatia microalbuminuria Rischio HbA1c (%) DCCT, Diabetes Control and Complications Trial. 1. Tratto e modificato da Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25: DCCT. N Engl J Med. 1993;329: DCCT. Diabetes ;44:

8 Incidenza cumulativa di retinopatia nel diabete di tipo 1 in funzione del trattamento insulinico: coorte di intervento primario Perc centage of Patien nts % Risk Reduction p < Conventional Intensive NEJM, 1993 Study Time in Years DCCT/EDIC

9 Incidenza cumulativa di retinopatia nel diabete di tipo 1 in funzione del trattamento insulinico: coorte di intervento secondario of Patie ents % Risk Reduction p < Conventional Perc centage Intensive NEJM, 1993 Study Time in Years DCCT/EDIC

10 Incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari nel diabete di tipo 1 in funzione del trattamento insulinico Cumulativ ve Incide ence Risk reduction: 42% (95% CI: 9, 63) Log-rank P = Conventional Intensive Years from Study Entry NEJM, 2005 DCCT/EDIC

11 Livelli di HbA1c e rischio relativo di complicanze macro- emicro micro-vascolari nel diabete di tipo 2: i risultati dello studio UKPDS 80 rs ce per nt-year cidenc 0 patien In Microvascular disease 40 Myocardial infarction Updated mean HbA 1c (%) UKPDS 35. BMJ 321: , 2000

12 Risk of myocardial infarction is increased in type 2 diabetes 70 * n-fatal on (%) al or non l infarcti sk of fata yocardial Ris my No prior myocardial infarction Prior myocardial infarction * 0 Non-diabetic subjects Type 2 diabetic subjects n = 1, year incidence in a Finnish-based cohor, *P < vs. no prior MI, P < vs. no diabetes Adapted from Haffner SM. N Engl J Med 1998; 339:

13 Iperglicemia come fattore di rischio di macro e micro-angiopatia Markers: Emoglobina glicata (HbA1c) Glicemia a digiuno Glicemia post-prandiale

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15 Fasting blood glucose and mortality in healthy nondiabetic men (%) yeras mortality CV mortality Non-CV mortality Fasting blood glucose (mg/dl) Bjornholt JV et al. Diabetes Care 1999;22:45.

16 di mortalità totale secondo la categoria diagnostica Ris schio rel ativo > <140 < >126 Glicemia a digiuno (mg/dl) Aggiustato per età, centro, sesso, colesterolo, BMI, PAS, fumo Adattato da DECODE Study Group. Lancet 1999;354:

17 Patogenesi della Macroangiopatia Diabete specifica: Iperglicemia Da fattori di rischio associati nella sindrome metabolica: - Ipertensione arteriosa - Obesità addominale - Iperlipidemia

18 Insulin resistance syndrome and cardiovascular risk Genetic Hyperglycaemia 1 Obesity Lack of exercise Insulin resistance Hypertension 1 Dyslipidaemia 1 Thrombotic risk 2 Cardiovascular risk Microalbuminuria 3 1. Haffner SM, Miettinen H. Am J Med 1997; 103: Reaven GM. J Int Med 1994; 236: (Suppl 736): Abuaisha B. Diabet Res Clin Pract 1998; 39:

19 Patogenesi della micorangiopatia diabetica

20 Nature 414: , 2001

21 Meccanismi di danno vascolare glucosio-indotti indotti Attivazione della via dei polioli Glicazione non enzimatica delle proteine Attivazione della protein-chinasi C Attivazione via della esossiamina Stress ossidativo

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24 M. Brownlee, Nature 2001

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27 Stress ossidativo e complicanze croniche del diabete L ipotesi unificante: Nelle cellule endoteliali l iperglicemia causa, a livello mitocondriale, un eccesso di produzione di specie reattive dell ossigeno (radicali liberi), in particolare di anione superossido L eccesso di radicali liberi (stress ossidativo) innesca e/o accelera la glicazione non enzimatica delle proteine, l attività della via dei polioli, quella della protein-chinasi C e la produzione di esosamine (tutti eventi implicati nella patogenesi delle complicanze croniche del diabete)

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29 Patogenesi della microangiopatia diabetica Iperglicemia cronica Attivazione via dei polioli Glicazione proteine Acido γ-linolenico Radicali liberi di O 2 Ossido nitrico AGE PKC PGI 2 PGE 1 MICROANGIOPATIA

30 Diabetes Management: The Big Picture GLUCOSE FOCUS MEASUREMENT GOAL FREQUENCY A1C Less than 7.0% Every 3-6 months Before meal, bedtime, and midsleep finger-prick glucose mg/dl As needed to ensure control and to avoid hypoglyc. 1-2 hours after meal finger-prick <180 mg/dl As needed to ensure control glucose BLOOD PRESSURE Office blood pressure <130/80 mm Hg Every visit CHOLESTEROL Apolipoprotein B (ApoB-100) -or- Non-HDL cholesterol (total cholesterol HDL chol.) -or- LDL cholesterol (requires fasting) HDL cholesterol Triglycerides (requires fasting) <90 mg/dl (<80 mg/dl with vascular disease, smoking, fam hx early CAD, HTN) <130 mg/dl (<100 mg/dl with vascular disease, smoking, fam hx early CAD, HTN) <100 mg/dl (<70 mg/dl with vascular disease, smoking, fam hx early CAD, HTN) >40 mg/dl (>50 mg/dl for women) <150 mg/dl Annually; more often while adjusting treatment WEIGHT BMI kg/m² (promote weight loss if 25) Every visit KIDNEY Albumin-to-creatinine ratio; <30 mcg/mg; creatinine estimated GFR Stable (>60 ml/min/1.73m 2 ) Annually FEET Complete exam Can feel 10 gram filament, vibration testing, normal pulses, skin, structure, gait Annually EYE Dilated eye exam Normal Annually CVD History and physical No symptoms, aspirin if CVD or >40 or multiple risk factors, stress testing with symptoms Every visit DEPRESSION Are you sad or blue? Not usually Every visit TOBACCO Medical history None Every visit SEX History No concerns; contraception Every visit LIFESTYLE History Appropriate nutrition and physical activity At diagnosis; at least annual update DENTAL History, exam Exam (dentist), twice annual cleaning Annually EDUCATION History Understands all aspects of care At diagnosis; annual update GENERAL HEALTH History Vaccines, cancer screening, liver test (ALT), etc Review at least annually Buse JB. Standards of Care. In: The Uncomplicated Guide to Diabetes Complications, 3rd edition. Pfeifer M, ed. American Diabetes Association,.

31 Other issues in diabetes Pregnancy planning Tooth/gum disease Cataracts/Glaucoma t Asymptomatic disease Pulmonary disease Sleep apnea Mood disorder d Dementia Infections Fracture risk Fatty liver Cancer risk Skin changes Et cetera