Malattie da espansione di triplette e mutazioni dinamiche

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Benedetta Marchetti
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1 Malattie da espansione di triplette e mutazioni dinamiche

2 Patologie da espansione di triplette La patologia ha alla base un allele mutato «espanso»: ripetizioni consecutive, in numero variabile e quindi polimorfe, di sequenze uguali es. ripetizioni trinucleotidiche (di «triplette») Aumentano le ripetizioni in tandem del microsatellite GAA

Causano in genere disordini neurologici (malattie neurologiche, neurodegenerative e neuromuscolari) Tendenza al rapporto lineare fra numero di numero di ripetizioni e

3 Causano in genere disordini neurologici (malattie neurologiche, neurodegenerative e neuromuscolari) Tendenza al rapporto lineare fra numero di numero di ripetizioni e gravita del quadro clinico Espansione preferenziale nelle trasmissioni materne (sindrome dell X-fragile, distrofia muscolare miotonica) o paterne (corea di Huntington)

4 MUTAZIONI DINAMICHE L aumento del numero relativo di triplette oltre determinati limiti comporta una tendenza costante all espansione della sequenza (instabilità) E un meccanimo estraneo alla genetica classica secondo la quale una mutazione è un evento che modifica un gene introducendo un nuovo allele, per cui il gene in questione, se verrà trasmesso, sarà invariato, a meno di nuove mutazioni alleliche

5 ANTICIPAZIONE GENICA RELAZIONE TRA GRANDEZZA DELL ESPANSIONE ED ESORDIO DELLA PATOLOGIA Come conseguenza dell instabilità introdotta dalla mutazione dinamica, che porterà all espansione delle ripetizioni, la gravità e la precocità dei sintomi (direttamente proporzionali al numero di triplette) tendono ad aumentare nelle generazioni successive 50 anni 30 anni 10 anni La malattia esordisce più precocemente da una generazione alla successiva La severità della malattia aumenta da una generazione alla successiva

6 I loci coinvolti nella mutazione dinamica sono ad elevato polimorfismo ma il numero delle ripetizioni si mantiene entro un certo limite. Per un evento mutazionale iniziale la sequenza si può espandere introducendo nella popolazione un nuovo allele non ancora patologico (perché l alterazione non provoca ancora sintomi). Questo è un allele pre-mutato. La progenie dell individuo con l allele premutato avrà in quel sito un instabilità genomica.

7 Analisi delle ripetizioni espanse

8 INSTABILITÀ MITOTICA presenza di espansioni di grandezze differenti all interno dello stesso tessuto e tra tessuti diversi (mosaicismo tissutale)

INSTABILITÀ MEIOTICA trasmissione alle generazioni successive di una

9 Instabilità allelica meiotica: i figli possono ereditare alleli di dimensioni diverse fra loro e diverse da quelle dei genitori INSTABILITÀ MEIOTICA trasmissione alle generazioni successive di una espansione di diversa ampiezza. E alla base del meccanismo dell anticipazione genetica

10 Come si formano le ripetizioni?

11 Perché oltre una certa lunghezza aumenta l instabilità? formazione di strutture atipiche del DNA quadruplex Hairpin structure Slipped strand structure

12 Malattie a decorso progressivo -ereditate come carattere autosomico dominante -patogenesi varia e ancora in gran parte sconosciuta Malattie neurodegenerative ripetizioni CAG, in regioni tradotte, codificano per poliglutammina Malattie non-degenerative ripetizioni CGG, CCG, CTG GAA, in regioni trascritte ma non tradotte

Si associa ad anomalie citologiche (sito fragile) Frequenza: 1/4000 maschi; 1/6000 femmine

13 Malattia di Martin Bell o sindrome dell X-fragile E la seconda causa di ritardo mentale di natura genetica dopo la sindrome di Down. Si associa ad anomalie citologiche (sito fragile) Frequenza: 1/4000 maschi; 1/6000 femmine Fenotipo: - ritardo mentale grave - faccia allungata con mandibola larga - grandi orecchie a sventola - testicoli ingrossati (macro-orchidismo)

14 Sito fragile sensibile al folato: Visibile in coltura priva di ac.folico e timina, regione che non si compatta normalmente durante la mitosi Espansione allelica:al 5 UTR Allele normale CGG x 6-52 copie allele premutato CGG x copie allele mutato CGG > 200 copie Una espansione di oltre 200 repeats causa il richiamo di specifiche proteine che metilano le citosine del promotore del gene FMR1 MODIFICA EPIGENETICA sulle CpG islands.

15 Alterazione responsabile della malattia: Espansione della tripletta CGG nella 5 UTR del gene FMR-1 che ne determina il silenziamento genico (malattia da perdita di funzione) e la mancata produzione della proteina FRMP (fragile X-mental retardation protein). Fenotipo normale: <50 repeats Fenotipo premutato: repeats Fenotipo malato: >200 repeats Fenotipo identico per delezioni gene FMR-1 FMRP è una proteina legante gli RNA (RNA-binding protein) espressa soprattutto nei testicoli e nel cervello, i tessuti più colpiti dalla sindrome. FMRP si associa ad RNA messaggeri codificanti importanti proteine neuronali, e ne regola alcuni aspetti essenziali, quali il trasporto lungo i dendriti verso le sinapsi e la traduzione in proteine.

16 La tendenza all espansione della sequenza ripetuta CGG si verifica solo quando la premutazione è trasmessa dalla madre: pertanto, poichè durante la maturazione dell'ovulo materno o nelle prime fasi della crescita embrionale, la premutazione può espandersi a mutazione completa, una madre portatrice sana avrà il rischio del 50% di avere dei figli maschi affetti e del 50% di avere delle femmine con la mutazione completa metà delle quali presenterà i sintomi della malattia.

17 Quando la premutazione è trasmessa dal padre rimane stabile quindi le figlie femmine riceveranno la premutazione senza che avvengano variazioni nel numero delle triplette CGG. I figli maschi, invece, ricevono dal padre il cromosoma Y pertanto non sono a rischio di ereditare la premutazione.

Malattia di Huntington Caratteristiche: Malattia neurodegenerativa che porta alla demenza, caratterizzata da disturbi del movimento (còrea, dal greco danza) e rigidità.

18 Malattia di Huntington Caratteristiche: Malattia neurodegenerativa che porta alla demenza, caratterizzata da disturbi del movimento (còrea, dal greco danza) e rigidità. Esordio tardivo e decorso progressivo. Porta a morte in circa 15 anni. Frequenza: circa 1/ Genetica: Espansione preferenziale nelle trasmissioni paterne (favorita da eta paterna avanzata) Gene responsabile: gene IT15, (Interesting Transcript 15) sul braccio corto del cromosoma 4, che codifica per la proteina huntingtina. La mutazione è data dall espansione della tripletta CAG nell esone 1 proteina con sequenza di glutamine in eccesso Fenotipo normale: 9 36 repeats Alleli normali: Alleli intermedi: <26 CAG CAG Fenotipo malato: repeats

19 La proteina mutata: stabilisce interazioni anomale con altre proteine cellulari A ha un alterata localizzazione prevalentemente nucleare B provoca tossicità cellulare è suscettibile al taglio proteolitico A B WT mut

Meccanismo patogenico Meccanismi di guadagno di funzione (dominante) 1) Tossicità da poliglutamine L eccesso di glutamine nella sequenza aminoacidica impedisce il giusto ripiegamento (folding) della

20 Meccanismo patogenico Meccanismi di guadagno di funzione (dominante) 1) Tossicità da poliglutamine L eccesso di glutamine nella sequenza aminoacidica impedisce il giusto ripiegamento (folding) della proteina stessa. La proteina viene degradata ma i frammenti con le poliglutamine si aggregano. Si formano accumuli all interno dei nuclei dei neuroni con effetto citotossico. 2) Altri meccanismi: danno mitocondriale, alterazione della trascrizione di altri geni, alterazione del trasporto assonale e dell omeostasi del calcio, alterato metabolismo degli RNA Meccanismi di perdita di funzione perdita della funzione anti-apoptotica con degenerazione tissutale

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