TB or not TB? Vania Giacomet. Milano,

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1 Milano, TB or not TB? Vania Giacomet Clinica Pediatrica Ospedale L.Sacco - Università degli Studi di Milano Direttore Prof. GianVincenzo Zuccotti

2 Maggio 2008 Ragazza di 14 anni, nessun problema rilevante fino all età puberale. Dal febbraio 2008 riferite astenia e perdita di peso. Dal maggio 2008 progressivo aumento del volume addominale e successiva comparsa di febbricola.

3 Esami ematochimici: VES e PCR neutrofilia (N=74% GB 6110/mm3) Ca-125 = 406 U/ml (v.n U/ml) Ecografia addominale: Cospicuo versamento addominale apprezzabile in sede periepatica, perisplenica, epatorenale, splenorenale e a livello delle docce parietocoliche e del Douglas

4 TC encefalo: Nulla di patologico. TC torace: Alcune dilatazioni bronchiectasiche ripiene di secrezioni in sede parailare posteriore e basale del lobo superiore del polmone destro, con alcune piccole nodulazioni perifocali (Ø max 0,7mm). Non linfoadenomegalie ilo-mediastiniche. Regolare l aspetto dei foglietti pleurici.

5 TC addome: Abbondante versamento ascitico con centralizzazione delle anse del piccolo intestino e del colon. Ispessimento disomogeneo del grande omento, in cui si apprezzano sfumate e piccole nodulazioni impregnate dopo somministrazione di mdc. Discreta dilatazione delle salpingi nel cui lume ristagnano secrezioni con impregnazione parietale, ovaie di piccole dimensioni e aspetto micronodulare. versamento ascitico con carcinosi peritoneale da PROBABILE K OVARICO non TAC individuabile

6 Ma all analisi istologica.. Nodularità ovaio destro e peritoneo: molteplici aggregati nodulari di cellule epiteloidi e linfociti con reperto di cellule di Langhans ed occasionale necrosi centrale riferibili a granulomi sia discreti che confluenti. Liquido ascitico: materiale proteinaceo eosinofilo riferibile a fibrina con numerosi elementi infiammatori prevalentemente linfocitari ed istiocitari associate a cellule mesoteliali di sfaldamento Giugno 2008 processo flogistico GRANULOMATOSO con focale necrosi trattandosi di lesione che può avere svariate eziopatogenesi, infettive e non, si suggeriscono ulteriori indagini al fine di un preciso inquadramento diagnostico.

7 Clinica Pediatrica H Sacco Intradermoreazione di Mantoux: positiva (2X2 cm) Quantiferon TB Gold (dosaggio di IFN-γ): positivo Rx torace: circoscritta opacità lineare e micronodulia in campo medio polmonare destro.

8 Aspirati gastrici per ricerca BK: 1 : microscopico POS, colturale POS, PCR neg 2 : microscopico POS, colturale POS, PCR POS 3 : microscopico POS, colturale POS, PCR POS Liquido peritoneale: microscopico e PCR negativi per BK Urine: microscopico,colturale e PCR negativi per BK Diagnosi di TBC Inizia terapia con: ISONIAZIDE 300 mg/die RIFAMPICINA 600mg/die PIRAZINAMIDE 2 gr/die Antibiogramma M.tuberculosis sensibile a isoniazide, pirazinamide, rifampicina, etambutolo, streptomicina

9 ..e quel sospetto K ovarico? Ecografia addome inferiore: In cavo pelvico a destra si riconosce immagine tondeggiante di circa 26 mm di verosimile pertinenza dell ovaio omolaterale possibile cisti follicolare

10 ..e quel sospetto K ovarico? Ecografia addome inferiore: In corrispondenza dell annesso di sinistra immagine iperecogena tondeggiante di Ø circa 20 mm. corpo luteo endo-emorragico

11 Prima ecografia addome ( ) Persistenza della raccolta liquida in pelvi. Non è più evidenziabile la formazione liquida segnalata all ovaio di destra mentre è ancora visibile una formazione liquida tondeggiante di circa 20 mm all ovaio di sinistra. continua terapia con ISONIAZIDE 300 mg/die RIFAMPICINA 600mg/die PIRAZINAMIDE 2 gr/die

12 Seconda ecografia addome ( ) Non più evidente la formazione liquida segnalata all ovaio destro. a sinistra è aumentata la formazione cistica tondeggiante con Ø di circa 70 mm all ovaio sinistro. Al IV segmento epatico si rileva immagine ovalare disomogenea.

13 Prima RMN addome ( ) Modeste quantità di liquido ascitico, prevalentemente nell emi-addome sinistro, nonché nella borsa omentale. Tra il II e IV segmento epatico si conferma il riscontro ecografico di lesione focale di diametro di circa 2 cm.

14 Prima RMN addome ( ) Modeste quantità di liquido ascitico, prevalentemente nell emi-addome sinistro, nonché nella borsa omentale. Tra il II e IV segmento epatico si conferma il riscontro ecografico di lesione focale di diametro di circa 2 cm. Presso il V segmento epatico si osserva ispessimento di morfologia ovoidale.

15 Esami ematochimici ( ) GOT/GPT: 697/1212 UI/L Bil tot: 7.40 mg% Bil dir: 5.20 mg% Bil indir: 2.20 mg% Gamma-GT: 84 UI/L vn: <35 UI/L vn: <1.20 mg% vn: <0.20 mg% vn: <1.00 mg% vn: <24 UI/L si sospende la terapia antitubercolare

16 Ri-challenge: persistenza di ipertransaminasemia Dal riprende la terapia antitubercolare con: RIFAMPICINA 600 mg/die ETAMBUTOLO 1000 mg/die CIPROFLOXACINA 500 mg/die Transaminasi, bilirubina e gammagt nella norma.

17 Terza ecografia addome (gennaio 2009) Non più evidenziabile la formazione liquida all ovaio sx si segnala formazione liquida all ovaio dx circa 3 cm compatibile con cisti follicolare.

18 Terza ecografia addome (gennaio 2009) Non più evidenziabile la formazione liquida all ovaio sx si segnala formazione liquida all ovaio dx circa 3 cm compatibile con cisti follicolare. visibile solo dubbia immagine ovalare disomogena al IV segmento epatico sospende CIPROFLOXACINA continua RIFAMPICINA ed ETAMBUTOLO

19 Seconda RMN addome (settembre 2009) La lesione peritoneale descritta nella precedente RMN in corrispondenza del V segmento epatico è quasi scomparsa e non è dotata di impregnazione contrastografica patologica. Nessun altra alterazione morfodimensionale né strutturale focale a carico degli organi parenchimali dell addome. Non ascite né linfoadenopatie retroperitoneali.

20 la paziente sospende il trattamento continua follow up clinico e sarà rivalutata ecograficamente a distanza di 3 mesi dalla sospensione della terapia Postilla: nel settembre 2007 riferita polmonite radiologicamente diagnosticata trattata con terapia antibiotica non precisata

21 CASISTICA presso la nostra Struttura Ttbc polmonare: 12 casi Ttbc addominale: 3 casi Ttbc cerebrale: 4 casi Ttbc ossea: 1 caso Ttbc laringea: 1 caso aadenopatia: 2 casi IITBL: 2 casi Eesposizione: 16 casi

22 Tubercolosi Il problema è la diagnosi!!

23 Tubercolosi 1 milione di casi di tbc in pazienti in età pediatrica nel mondo WHO 2007: pazienti di età < 14 anni con espettorato positivo: 0,6-3,6% dei casi segnalati

24 Elementi della storia clinica e sintomi suggestivi di tubercolosi Contatti con familiari infetti Febbre o febbricola senza causa Perdita di peso Tosse o altri sintomi respiratori Linfoadenopatia laterocervicale Durata dei sintomi>2 settimane Eritema nodoso

25 PECULIARITA DELLA TUBERCOLOSI IN ETA PEDIATRICA Minore carica batterica, in lenta crescita Alta incidenza di anergia cutanea Decorso più rapido della malattia Quadro radiologico spesso non specifico Bassa incidenza di forme cavitarie Alta incidenza di forme extrapolmonari

26 Classificazione TBC in età pediatrica Esposto: Bambino ad alto rischio di TBC - esposto ad adulti con TBC attiva e/o HIV - proveniente da aree a rischio - condizioni socio-economiche disagiate - immunodepressi o HIV+ - malattie croniche Infetto: Bambino con test alla tubercolina positivo senza segni o sintomi di malattia Malato: Bambino con test alla tubercolina positivo e segni radiologici e/o clinici di malattia

27 DEFINIZIONE DI CASO DI TBC SECONDO L OMS CASO DEFINITO 1) Positività della coltura 2) Positività dell espettorato (se coltura non possibile) CASO NON DEFINITO 1) Segni clinici /radiologici 2) Risposta al trattamento anti TB

28 Indagini per TBC Mantoux test/quantiferon Accertamenti strumentali Colorazione e coltura per BK PCR-DNA

29 Mantoux test Introduzione per via intradermica sulla superficie volare dell avambraccio di PPD Misurazione dell infiltrato dopo ore con il calibro di Vernier

30 Interpretazione della Mantoux in età pediatrica REAZIONE > 5 mm: Bambini in contatto con casi contagiosi di TBC Bambini con sospetta malattia tubercolare Bambini Immunodepressi o con HIV REAZIONE > 10 mm: Bambini ad alto rischio di malattia disseminata (età< 4 anni ; malattia cronica) Bambini con aumentato rischio di esposizione ambientale REAZIONE > 15 mm: American Academy of Pediatrics Bambini di età > 4 anni senza fattori di rischio

31 Interpretazione della Mantoux Va considerata positiva la reazione caratterizzata da indurimento dermico di diametro > a 5 mm. Decreto del Presidente della Repubblica 7/11/2001 n. 465

32 POSITIVE TST IN A 5 YEARS OLD CHILD WHO HAS HAD A RECENT CONTACT WITH A PERSON WITH PULMONARY TUBERCULOSIS

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34 CAUSE di Mantoux test FALSO POSITIVO Infezioni con micobatteri non tubercolari Vaccinazione con BCG (Infezione eradicata)

35 CAUSE di Mantoux Test FALSI NEGATIVI Fattori dell ospite Infezione HIV Altre immunopatie o trattamenti immunosoppressivi Infezioni virali Vaccinazione antiepatite Insufficienza renale Denutrizione

36 VARIABILITÀ DI LETTURA Tra operatori 2-15% 15% senza regolo 8 % con regolo 2-5 % in personale ben addestrato Entro operatore 1-8% 1-2% in personale ben addestrato

37 Test IFN-γ Si basano sulla produzione di IFN-γ misurata in vitro da parte dei linfociti T stimolati con specifici peptidi di M Tubercolosis Quantiferon-TB Misura la concentrazione di INF-y nel supernatante (Elisa) T SPOT-TB Metodo immunoenzimatico per dimostrare le cell T che producono interferon-gamma

38 ASPETTI RADIOLOGICI DELLA TUBERCOLOSI IN ETA PEDIATRICA

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42 Indagini microbiologiche Esame batterioscopico (colorazione di Ziehl-Neelsen) esame colturale: gold standard (pos 30-4%) PCR per BK su espettorato, aspirato gastrico, urine, liquido di lavaggio broncoalvolare (BAL), liquor, materiale proveniente da ascessi, biopsie o resezioni tissutali sierologia

43 Indagini microbiologiche Nei bambini è difficile ottenere un espettorato; nei soggetti più grandi si può indurre con nebulizzazione di soluzione salina ipertonica. Meno del 20% dei bambini con TBC accertata ha campioni di espettorato ed aspirato gastrico positivo per bacilli alcol-acido resistenti, rispetto al 75 % degli adulti. Solo il 40% dei bambini ha un esame colturale da aspirato gastrico positivo per Mycobacterium tuberculosis, pertanto il 60% dei casi non può essere diagnosticato su base microbiologica.

44 SCHEMA RIASSUNTIVO DI DIAGNOSI DI TBC PEDIATRICA Aspirato gastrico o BAL (bambini < 12 aa) TBC polmonare Meningite tubercolare Osteomielite tubercolare espettorato o BAL (bambini > 12 aa) radiografia del torace in 2 proiezioni Liquor: esame chimico-fisico (iperproteinorrachia, linfocitosi, ipoglicorrachia) e microbiologico TAC/RMN encefalo TAC segmento osseo biopsia Adenite tubercolare Asportazione linfonodale

45 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica

46 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica Infezione latente* nel bambino immunocompetente Isoniazide (H) per 9 mesi 1 volta/die oppure DOT (2 volte/settimana) Rifampicina (R) (se resistenza all H) per 6 mesi 1 volta/die Infezione latente nel bambino con infezione da HIV H o R per 12 mesi *Condizione nella quale il MT si è insediato nell organismo senza sintomi clinici, anomalie radiografiche e con reperti batteriologici negativi

47 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica Polmonare e/o linfonodale Schema di 6 mesi H + R + Z ogni giorno per 2 mesi poi H + R ogni giorno per 4 mesi (oppure DOT) Schema di 9 mesi (solo per linfoadenopatie ilari) H + R ogni giorno per 9 mesi oppure H + R ogni giorno per 1 mese poi H e R 2 volte a settimana per 8 mesi

48 LINFOADENITE TUBERCOLARE

49 Chemioterapia per la TBC in età pediatrica Tubercolosi extrapolmonare (meningite, miliare o ossea) H + R + Z + S/levofloxacina per 2 (?) mesi poi H + R per 7-10 (?) mesi tutti i giorni?

50 Dosaggi dei farmaci antitubercolari raccomandati in età pediatrica BTS ATS OMS FARMACO Ogni giorno (Dose) A giorni alterni Ogni giorno (dose) A giorni alterni Ogni giorno (Dose) A giorni alterni Isoniazide (battericida) 5-10 mg/kg (dose) 15 mg/kg per 3 vv/settimana mg/kg mg/kg per 2 vv/settimana 5 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg per 3 vv/settimana Rifampicina (battericida) 10 mg/kg 15 mg/kg per 3 vv/settimana mg/kg mg/kg per 2 vv/settimana 10 mg/kg 20 mg/kg 10 mg/kg per 3 vv/settimana Pirazinamide (battericida) 35 mg/kg 50 mg/kg per 3 vv/settimana 50 mg/kg 50 mg/kg per 2 vv/settimana 25 mg/kg 30 mg/kg 35 mg/kg per 3 vv/settimana Etambutolo (batteriostatico) 15 mg/kg 30 mg/kg per 3 vv/settimana o 45 mg/kg per 2 vv/settimana 50 mg/kg 50 mg/kg per 2 vv/settimana 15 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg per 3 vv/settimana

51 EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTITUBERCOLARI ISONIAZIDE Epatite da danno cellulare, neurotossicità (disartria, convulsioni, difficoltà di concentrazione, neuropatia periferica ). RIFAMPICINA Epatite colestatica, reazioni cutanee, nausea, vomito, dermatite. PIRAZINAMIDE Iperuricemia, epatite, nausea, vomito, dermatite. ETAMBUTOLO Neurite ottica retrobulbare, reazioni cutanee. STREPTOMICINA Danno acustico. Incidenza di effetti collaterali clinicamente importanti: < 2%. Rischio di epatiti Isoniazide-correlate nei bambini: 3-10%.

52 Criteri di isolamento del paziente con TBC La maggior parte dei bambini con TBC non è contagiosa L isolamento per via aerea è indicato in caso di: Positività della colorazione Ziehl Neelsen all espettorato Coinvolgimento laringeo Infezione polmonare estesa TBC polmonare cavitaria

53 Gratuità degli interventi di controllo della TBC Sono gratuite: Le prestazioni di diagnostica strumentale e di laboratorio e le altre prestazioni specialistiche Sono esenti da pagamento delle quote di partecipazione alla spesa per l assistenza farmaceutica (solo per gli anti-tb) i soggetti con TBC attiva bacillifera Queste disposizioni sono applicabili anche nei confronti di tutti i cittadini stranieri

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