La Malattia Tromboembolica Venosa

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1 La Malattia Tromboembolica Venosa Dr. Angelo Ghirarduzzi Responsabile SSD Angiologia Dpt di Medicina Interna e Specialita Mediche ASM Reggio Emilia

2 Il Tromboembolismo Venoso NOTE PATOGENESI

3 CENNI DI ANATOMIA Sistema venoso superficiale (soprafasciale): ): - grande e piccola safena Sistema venoso profondo (sottofasciale): ): - Prossimale (vena poplitea, asse femorale) - Distale (vene tibiali anteriori, vene tibiali posteriori, vene peroniere,, vene muscolari) Sistema delle vene comunicanti e perforanti A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

4 Direzione fisiologica prossimale con orientamento centripeto

5 Ipercoagulabilità e emostasi Emostasi primaria e secondaria Emostasi primaria Emostasi secondaria Aggregazione piastrinica Coagulazione Fibrinolisi Adesione Attivazione Aggregazione Trombo bianco Via Via Estrinseca Intrinseca Fattore Xa Protrombinasi Trombina Fibrina Trombo rosso Attivatore del plasminogeno Plasmina Degradazione della fibrina Trombolisi

6 Ipercoagulabilità e emostasi Emostasi primaria e formazione del tappo piastrinico Piastrine Cellule endoteliali Tessuto sub-endoteliale Lesione vascolare Formazione del tappo piastrinico Esposizione del tessuto sub-endoteliale

7 Ipercoagulabilità e emostasi Emostasi secondaria e formazione del coagulo Protrombina Via intrinseca Fattore Xa Trombina Fibrinogeno Via estrinseca Fibrina L attivazione della cascata della coagulazione porta alla produzione di trombina e, a sua volta, di fibrina La cascata della coagulazione porta alla formazione del coagulo Crescita del coagulo Filamenti di fibrina

8 Ipercoagulabilità e emostasi Emostasi secondaria e crescita del coagulo Fattore V Va Fattore X Trombina Xa Fattore VIII VIIIa Protrombina Trombina Crescita del coagulo Coagulo (globuli rossi inglobati in filamenti di fibrina)

9 Ipercoagulabilità e emostasi La fibrinolisi Fibrinolisi PA Plasminogeno Plasmina Dissoluzione del coagulo PA = attivatore del plasminogeno L invasione dei fibroblasti L invasione dei fibroblasti forma tessuto connettivo che si estende al coagulo

10 Trombosi venosa Formazione di un coagulo nel lume venoso 1 Il flusso rallentato e turbolento nelle vene induce stasi e promuove la coagulazione 2 La polimerizzazione della fibrina stabilizza il coagulo 3 Crescita del coagulo

11 Trombosi venosa: patogenesi Il flusso ematico rallentato e turbolento alle cuspidi valvolari tende a formare aree localizzate di stasi La stasi porta allo sviluppo di un trombo composto da globuli rossi e fibrina Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:

12 Trombosi venosa: patogenesi La crescita del trombo avviene in progressione prossimale lungo la vena Trombosi venosa profonda Danneggiamento delle vene (SPT) Embolia polmonare Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:

13 Trombosi venosa Embolia polmonare L embolia può dare: Embolia massiva (>50% della circolazine polmonare) Ipossia grave Collasso cardiocircolatorio Morte Embolia sintomatica non-massiva Insufficienza respiratoria EP silente Recidive asintomatiche Ipertensione polmonare Kelley MA, et al. Clin. Chest Med, 1994; 15: Migrazione Lisato/organizzato Embolo Trombo Crescita

14 Trombosi venosa Triade di Virchow dei fattori di rischio Ipercoagulabilità Ereditaria Acquisita Stasi Acquisita Lesione vascolare Trombosi venosa Acquisita Virchow R. In Gesammelte Abhandlugen zur Wissenschaftlichen Medizin, 1856; Frankfurt: Staatsdruckerei Rosendaal FR. Lancet 1999; 353:

15 La malattia tromboembolica venosa Stasi venosa Insufficienza venosa e s. varicosa Obesità Ridotta mobilità (pazienti internistici e post chirurgici) Ingessature Traumi S. Classe economica

16 La malattia tromboembolica venosa Ipercoagulabilità Stato trombofilico Presenza di cancro Estroprogestinico ed altri farmaci Gravidanza Puerperio Sindromi da iperviscosità Malattie flogistiche

17 La malattia tromboembolica venosa Danno intimale In chirurgia ortopedica compressione e torsione v femorale da flessione e adduzione del femore (Planes, J Bone Joint Surg-Br 1990) Flessione dell articolazione del ginocchio Traumi diretti su distretto venoso (Nicolaedis, The Origin of deep thrombosis.br J Rad 1971)

18 Insufficienza venosa: Patogenesi A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

19 vis vis a fronte tono parietale venoso apparato valvolare vis vis a tergo RITORNO VENOSO tono extraparietale distensione sistolica vasi arteriosi suola plantare di di Lejars pompa muscolare A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

20 Suola plantare di Lejars A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

21 Caused by Venous Hypertension Primary valvular incompetence (60%) - Superficial reflux 45% - Deep reflux 12% - Both 43% Outflow obstruction ± secondary valvular incompetence (25%) Failure of the calf-muscle pump (15%) (obesity, leg immobility) A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

22 Insufficienza Venosa Cronica: Fisiopatologia - Ostruzione Importante in forme secondaria a SPF Rimodellamento del trombo mediato da sistema fibrinolitico e da mediatori flogosi (attività macrofagica, neovascolarizzazione). Danno ed incontinenza valvolare secondaria Ruolo precocità ed efficacia terapia fase acuta di TVP Meissner MH, et al. Coagulation, fibrinolysis, and recanalization after acute deep venous thrombosis. J Vasc Surg 2002; 35: Myers DD, et al. Resolution of venous thrombosis using a novel oral small-molecule inhibitor of P-selectin (PSI-697) without anticoagulation. Thromb Haemost 2007; 97: Singh H, et al. Comparing short-term outcomes of femoral-popliteal and ileofemoral deep venous thrombosis: early lysis and development of reflux. Ann Vasc Surg 2005; 19: A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

23 FASE FASE OSTRUTTIVA MALATTIA POST-TROMBOTICA TROMBOTICA inversione flusso in senso centrifugo sovraccarico circolo safenico VICARIANTE edema dell arto FASE FASE DELLA DELLA RICANALIZZAZIONE ipertensione circolo superficiale DISTRUZIONE VALVOLARE ipertensione circolo profondo reflusso di gamba Incompetenza vene perforanti contrazione del polpaccio effetto a a colpo d arieted ariete

24 Nella sindrome post- trombotica le vv. perforanti possono divenire incompetenti : 1) Per superare l occlusione l del circolo profondo in fase OSTRUTTIVA 2) Per l/ipertensione venosa del circolo prondo in fase di RICANALIZZAZIONE 3) per la distruzione delle valvole da interessamento trombotico e successiva ricanalizzazione A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

25 Valvole incompetenti Pompa muscolare Apparato valvolare A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

26 Reflusso Valvolare Vene profonde Vene superficiali Vene perforanti di coscia e polpaccio Vene spleniche (vene ovariche, pelviche, vulvari, pudende e glutee) A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

27 Vene varicose primarie A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

28 Patologia valvolare? Patologia di parete? A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

29 Meccanismi molecolari e danno parete venosa Alterato rapporto collagene I/III = disordine sistemico su base genetica. Attivazione leucocitaria + adesione e migrazione attraverso l endotelio = infiammazione e rimodellamento. Attivazione cellule endoteliali e muscolari lisce = TGF β1 = migrazione cellule muscolari lisce e proliferazione. Proliferazione fibroblasti con produzione metalloproteinasi di matrice (MMP) > effetto inibitori (TIMP) = degradazione elastina e collagene = distruzione segmenti venosi atrofici/ipertrofici e distruzione valvole. = Sovradistensione venosa = distacco lembi valvolari. Sansilvestri-Morel P, et all. Synthesis of collagen is dysregulated in cultured fibroblasts derived from skin of subjects with varicose veins as it is in venous smooth muscle cells. Circulation 2002; 106: Michiels C, et al. Role of endothelium and blood stasis in the appearance of varicose veins. Int Angiol 2002; 21: 1-8. Weber C. Novel mechanistic concepts for the control of leukocyte transmigration: specialization of integrins, chemokines, and junctional molecules. J Mol Med 2004; 81: Badier-Commander C, et al. Increased TIMP/MMP ratio in varicose veins; a possible explanation for extracellular matrix accumulation. J Pathol 2000; 192: A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

30 Insufficienza Venosa Cronica: Fisiopatologia Alterazioni delle vene superficiale e profonde Incontinenza valvolare Ipertensione venosa STASI TROMBOSI Aumento filtrazione di liquido Alterazione Glicocalice Esposizione molecole adesione e intrappolamento Globuli Bianchi Rilascio radicali liberi O 2 ed enzimi proteolitici FLOGOSI Lipodermatosclerosi Atrofia Cutanea Ridotta resistenza cutanea e ulcere spontanee

31 A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

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33 Cronicizzazione della flogosi e rimodellamento del vaso Matrix Metalloproteinase-2 induced Venous Dilation via Hyperpolarization and Activation of K-channels. Raffetto JD et al. J Vasc Surg 2007 Riorganizzazione Matrice Ipertrofia Cellule Muscolari Lisce Infiltrato infiammatorio A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

34 Meccanismi nella patologia venosa Reflusso ed insufficienza valvolare Ipertensione venosa per periodi prolungati Rimodellamento Venoso perdita del tono venoso, sviluppo varici Ipossia della tunica media da alterazione dei vasa vasorum Dolorabilità e Pesantezza alle gambe S. Gambe senza riposo e crampi notturni A. Ghirarduzzi Reggio Emilia

35 Alterazioni strutturali nella parete delle vene Aumento collageno tipo I (che conferisce rigidità) Disorganizzazione delle cellule muscolari lisce e fibre elastina Aumento attività MMP-2 con degradazione matrice extracellulare (anche per riduzione dei sui inibitori detti TIMP-1 e TIMP-2 Aumento VEGF = aumento permeabilità LIPODERMATOSCLEROSI ULCERE VENOSE A. Ghirarduzzi Reggio Emilia