IL RUOLO DEL MEDICO NUCLEARE NELL'IMAGING POLMONARE LOCALMENTE AVANZATA E. Giuseppe De Vincentis

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1 IL RUOLO DEL MEDICO NUCLEARE NELL'IMAGING E NEL TRATTAMENTO DELLA NEOPLASIA POLMONARE LOCALMENTE AVANZATA E METASTATICA Giuseppe De Vincentis

2 18 FDG PET: presupposti La degenerazione cancerosa si associa ad aumento della glicolisi anaerobica (Warburg Warburg, 1930) causata dalla progressiva perdita del ciclo degli acidi tricarbossilici e dalla attivazione dello shunt degli esoso monofosfati che aumenta le sintesi i di DNA ed RNA: il fluorodesossiglucosio è pertanto un indicatore indiretto della proliferazione cellulare. Ciclo di Krebs Glucosio gl-6-fosfato CO 2 + H 2 O 2-DG 2-DG-6-fosfato CO 2 +H 2 O

3 Immagine dell anno 1999

4 PET NEL NSCLC LOCALMENTE AVANZATO E METASTATICO CARATTERIZZAZIONE CELLULARE DELLE LESIONI: LE LESIONI METASTATICHE POSSONO AVERE UNA BIOLOGIA DIFFERENTE E RISPONDERE DIFFERENTEMENTE ALLE TERAPIE RISPETTO ALLE LESIONI PRIMITIVE

5 PET NEL NSCLC LOCALMENTE AVANZATO E METASTATICO PREDITTIVITA DELLA TRATTAMENTO RISPOSTA IN CORSO DI

6 PET NEL NSCLC LOCALMENTE AVANZATO E METASTATICO MECCANISMI DI RESISTENZA ALLA TERAPIA FATTORI CELLULARI UPTAKE/EFFLUSSO DEL FARMACO LEGAME ALLE PROTEINE CITOPLASMATICHE METABOLISMO RIPARAZIONE DEL DNA RISPOSTE APOPTOTICHE FATTORI AMBIENTALI PRESSIONE DEI FLUIDI INTERSTIZIALI ACIDITA IPOSSIA PERFUSIONE TISSUTALE

7 IMAGING MOLECOLARE PROLIFERAZIONE CELLULARE ACCURATEZZA NELLO STAGING TNM INTERIM FLT MOLTO PIU SENSIBILE DELL FDG UPTAKE FLT = POTENZIALE PROLIFERATIVO FDG FLT PET FDG 85% PET FLT 67%

8 IMAGING MOLECOLARE PROLIFERAZIONE CELLULARE

9 IMAGING MOLECOLARE IPOSSIA La PET FDG svolge un ruolo di grande rilevanza nella stadiazione della malignità e la valutazione della risposta alla terapia antitumorale. L'uso della ( 18 F-FDG) PET per valutare la risposta alla terapia anti-angiogenica o alla terapia radiante è stato descritto in una larga serie di tumore e siti di malattia Questa metodica è complicata dal fatto che l'ipossia, teoricamente indotta Q p p, da agenti anti-angiogenici, aumenta l'espressione del trasportatore del glucosio GLUT-1 e la captazione di FDG nelle cellule tumorali.

10 IMAGING MOLECOLARE IPOSSIA

11 IMAGING MOLECOLARE IPOSSIA Mentre FDG PET gioca un ruolo importante in oncologia moderna, lo sviluppo di nuovi traccianti per l'imaging PET promette di migliorare la comprensione dello stato fisiologico dei singoli tumori. Variabili fisiologiche quali il flusso ematico a livello del tumore, il metabolismo, ed il livello di ipossia possono essere misurati mediante la PET utilizzano specifici traccianti. Ad esempio, l'ipossia tumorale può essere studiata mediante i derivati del nitroimidazolo che sono assorbiti nei tessuti e intrappolati nel loro stato ridotto. Cher et al. ha dimostrato che 18 F-FMISO PET ha fornito una valutazione non invasiva di ipossia nel glioma che si è rivelato fattore prognostico per i risultati della terapia nella maggioranza dei pazienti, e ipotizza che possa avere un futuro ruolo nel monitoraggio del trattamento con farmaci anti-angiogenici Cher LM, et al. Correlation of hypoxic cell fraction and angiogenesis with glucose metabolic rate in gliomas using 18Ffluoromisonidazole, 18F-FDG PET, and Immunohistochemical Studies. Journal of Nuclear Medicine 2006;47(3):

12 IMAGING MOLECOLARE IPOSSIA

13 IPOSSIA 18 F-MISO

14 IPOSSIA 18 F-HX4

15 IPOSSIA 18 F-FAZAFAZA

16 Neo-angiogenesi tumorale Normal tissue Tumor tissue Jain: Science; 307: 58-62, 2005

17 IMAGING dell ANGIOGENESI

18 IMAGING dell ANGIOGENESI α v β3 integrin. Glicoproteina transmembrana eterodimerica che media la migrazione di cellule endoteliali attivate attraverso la membrana basale durante angiogenesi. Specifica per cellule endoteliali attivate t e non quiescenti. Traccianti contengono la sequenza RGD (Arg, Gly, Asp) per legare integrina. MMP(Matrix Metalloproteinases): Facilitano invasione tessuti circostanti, metastasi, angiogenesi tumorale. ED-B: anticorpi anti fibronectina che svolge ruolo importante nella migrazione, nella riparazione delle ferite, proliferazione vascolare. Ab anti VEGFrec Endostatina marcata: è un forte inibitore dell angiogenesi che causa apoptosi nelle cellule endoteliali. È stata marcata anche con sonde per NIR imaging. αvβ3 αvβ5

19 IMAGING dell ANGIOGENESI Integrine, una famiglia di molecole di adesione cellulare, sono coinvolte in una vasta gamma di interazioni cellula-matrice extracellulare (ECM) e la cellula-cellula. Le integrine sono glicoproteine transmembrana eterodimeriche, composte da diverse subunità b ità α e β-che β h giocano i un ruolo l iimportante t t nelle ll iinterazioni t i i cellula-cellula ll l ll l e cellulall l matrice. Nei mammiferi, si conoscono 18 subunità α e 8 β assemblate in almeno 24 diversi recettori Le integrine espresse sulle cellule endoteliali modulano la migrazione e la recettori. sopravvivenza cellulare durante l'angiogenesi, mentre le integrine espresse sulla cellule di carcinoma potenziano capacità metastatica, facilitando l'invasione e il movimento attraverso il sangue L'integrina αvβ3, si lega ai siti contenenti il gruppo aminoacidico arginina-glicinaaspartico (RGD) componenti della matrice interstiziale, come vitronectina, fibronectina e trombospondina. trombospondina Si trova espressa in numerose neoplasie quali il melanoma,il glioblastoma in fase avanzata, il Ca dell'ovaio, della mammella e della prostata. Il ruolo critico dell integrina αvβ3 nell invasione tumorale e nella produzione di metastasi deriva dalla sua capacità di reclutare e attivare MMP-2 e plasmina, che può degradare g i componenti p della membrana basale e della matrice interstiziale. Tra tutte le 24 integrine scoperte fino ad oggi, L integrina αvβ3 è la più intensamente studiata.

20 IMAGING dell ANGIOGENESI Targeted Therapies

21 IMAGING dell ANGIOGENESI TARGETS Espressione di integrine e studio della matrice extracellulare Copyright 2007 American Association for Cancer Research Wester, H. J. Clin Cancer Res 2007;13:

22 ANGIOGENESI Wester, H. J. Clin Cancer Res 2007;13: Copyright 2007 American Association for Cancer Research

23 IMAGING dell ANGIOGENESI

24 IMAGING dell ANGIOGENESI PET misura diretta di perfusione: H 2 O 15

25 PET NELLA DEFINIZIONE DEL GROSS TUMOR VOLUME FDG PET RIDUZIONE DELLA VARIABILITA DELLA DEFINIZIONE DEL GTV INTRA ED INTER-OSSERVATORE GRANDE EFFICACIA NELL PLANNING DELL IRRADIAZIONE DEI LINFONODI MEDIASTINICI

26 PET G T V RECIDIVE POST RADIOTERAPIA PIU PROBABILI NELLE REGIONI A PIU ALTO RECIDIVE POST RADIOTERAPIA PIU PROBABILI NELLE REGIONI A PIU ALTO UPTAKE DI FDG BASELINE

27 PET G T V

28 PET G T V RT ADATTATIVA

29 PET G T V RT ADATTATIVA

30 PET G T V RT ADATTATIVA

31 PET G T V RT ADATTATIVA

32 RISPOSTA AL TRATTAMENTO TOTAL LESION GLYCOLYSIS

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