Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale: evidenze di efficacia e sicurezza nel mondo reale

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1 rassegna Nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale: evidenze di efficacia e sicurezza nel mondo reale Letizia Riva, Giuseppe Di Pasquale U.O.C. Cardiologia, Ospedale Maggiore, Azienda USL di Bologna, Bologna New oral anticoagulants (NOACs: dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban) proved to be at least non-inferior to warfarin in reducing thromboembolic risk in patients with atrial fibrillation. In addition, NOACs have been demonstrated to be safe and associated with a significant reduction in major and intracranial bleeding events. With the exception of apixaban, an increase in gastrointestinal bleedings has been observed, but as a whole NOACs have been shown to reduce mortality with rates similar to those of warfarin. Currently, NOACs are spreading slowly into clinical practice because of fears among clinicians and regulatory limitations to their prescription. However, efficacy and safety of NOACs have been confirmed by real-world data, also in elderly and frail patients, who represent the majority of treated subjects. Edoxaban has recently been approved by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency and marketed from some months. Real-world data are expected shortly. The large body of evidence in support of NOAC efficacy and safety should lead to an increased use of these new drugs in patients affected by atrial fibrillation. Key words. Atrial fibrillation; New oral anticoagulants; Thromboembolic prophylaxis. G Ital Cardiol A distanza di oltre 6 anni dalla pubblicazione del primo trial clinico randomizzato sull impiego dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) per la prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale (FA) 1, a fronte di efficacia e sicurezza ampiamente dimostrate, i NAO nel nostro Paese stentano a decollare per timori ancora diffusi da parte dei clinici e per vincoli burocratici nella prescrizione. Eppure i NAO rappresentano uno dei più significativi avanzamenti della farmacologia degli ultimi anni, attesi da tempo per superare i noti limiti dell anticoagulazione con warfarin 2. Sia l inibitore diretto orale della trombina (dabigatran), che gli inibitori del fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) negli studi di fase III sono risultati almeno non inferiori, se non superiori, al warfarin nella riduzione dell ictus e delle embolie sistemiche nei pazienti affetti da FA 3-5. Ma la peculiarità che più li contraddistingue è nella sicurezza d impiego, con una significativa riduzione del rischio emorragico, in particolare dei sanguinamenti intracranici. Eccetto che con apixaban, è stato osservato un incremento dei sanguinamenti gastrointestinali, ma complessivamente i NAO hanno dimo Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato L.R. ha ricevuto onorari per relazioni a congressi e lavori scientifici da Boehringer Ingelheim, Bayer e Daiichi-Sankyo. G.D.P. è membro dello Steering Committee dello studio RE-LY nel quale ha avuto il ruolo di Coordinatore Nazionale per l Italia. È membro degli Advisory Board di dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban. Ha ricevuto onorari per relazioni a convegni da Boehringer Ingelheim, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Pfizer e Daiichi-Sankyo. Per la corrispondenza: Dr.ssa Letizia Riva U.O.C. Cardiologia, Ospedale Maggiore, Largo Bartolo Nigrisoli 2, Bologna letizia.riva@ausl.bologna.it strato un trend di riduzione della mortalità con tassi simili a quelli del warfarin 6. E sulla base di questi dati le più recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia, pur lasciando discrezionalità di scelta prescrittiva, favoriscono l impiego dei NAO in sostituzione del warfarin nella maggior parte dei pazienti affetti da FA con CHA 2 DS 2 -VASc score 1 7. Nonostante i dati confortanti provenienti dalla letteratura, la maneggevolezza d uso e un sostanziale risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale 8, in Italia la scena dell anticoagulazione è ancora in parte dominata dal vecchio warfarin. Come in altri paesi la prescrizione dei NAO è limitata: nei pazienti warfarin-naïve i NAO rappresentano il trattamento anticoagulante di scelta in caso di difficoltà logistiche nell effettuare il monitoraggio della terapia anticoagulante orale (TAO), non disponibilità nell effettuare i prelievi per la determinazione dell international normalized ratio (INR) e nei pazienti con pregresso ictus ischemico o pregressa emorragia intracranica; nei pazienti warfarin-experienced lo switch è invece proponibile in caso di difficoltà logistiche nell effettuare il monitoraggio della TAO, impiego giornaliero di basse dosi di warfarin (8-10 mg/settimana), labilità dell INR, qualità subottimale della TAO (tempo in range terapeutico [TTR] <60-70%), concomitante impiego di farmaci interferenti con il warfarin e non con i NAO e nei pazienti con pregressa emorragia maggiore o cerebrale o pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) in corso di warfarin 9,10. Vi sono anche ostacoli amministrativi legati alla prescrizione consentita solo a determinati specialisti e mediante la compilazione di un piano terapeutico on-line dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e disomogeneità prescrittive regionali 10. Inoltre permangono ancora aspetti da approfondire, quali il possibile impiego dei NAO nei pazienti fragili (anziani o con insufficienza renale) e il monitoraggio e il trattamento degli eventi emorragici. Lo 1

2 L Riva, G Di Pasquale CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. I nuovi anticoagulanti orali sono stati sviluppati per superare i numerosi limiti del warfarin nella prevenzione del tromboembolismo nei pazienti affetti da fibrillazione atriale. Tutti i quattro nuovi farmaci (dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) sono risultati per efficacia almeno non inferiori al warfarin e soprattutto sicuri con una significativa riduzione del rischio emorragico, in particolare dei sanguinamenti intracranici, nonché con un trend di riduzione della mortalità. Aspetti controversi. I nuovi anticoagulanti orali si stanno diffondendo lentamente nel nostro Paese, in particolare per timori, quali il possibile utilizzo di questi farmaci nei pazienti anziani e con insufficienza renale, e il monitoraggio e il trattamento degli eventi emorragici. Prospettive. Con le numerose conferme da dati di real world che attestano l efficacia e la sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali e lo sviluppo degli antidoti, si dovrebbe assistere ad un più ampio utilizzo di questi nuovi farmaci. sviluppo degli antidoti per i NAO è comunque in corso: è stato recentemente approvato da parte della Food and Drug Administration (FDA) e della European Medicines Agency (EMA) per la commercializzazione l antidoto per il dabigatran (idarucizumab), che ha dimostrato la completa reversibilità dell effetto anticoagulante in pochi minuti dall infusione 11,12. L attuale lentezza nella prescrizione dei NAO potrebbe pertanto essere spronata anche dall arrivo dei dati di impiego di questi nuovi farmaci nel mondo reale. Le informazioni provenienti dagli studi post-registrativi di fase IV, dopo l immissione in commercio del farmaco, sono necessarie perché consentono di confermarne la validità nella pratica clinica quotidiana su grandi numeri di pazienti, non selezionati come nei trial clinici randomizzati, con plurime comorbilità, con conseguente aumento del rischio tromboembolico ed emorragico. Ad oggi sono stati pubblicati numerosi dati di registro sul dabigatran, in considerazione del fatto che è stata la prima molecola studiata ed entrata in commercio, che attualmente vanta un follow-up di oltre 6 anni, ma sono disponibili in letteratura anche dati di real world di rivaroxaban ed apixaban. I dati provengono dagli Stati Uniti e dall Europa, dove la diffusione dei NAO è stata più rapida che nel nostro Paese, derivano prevalentemente da database amministrativi, che costituiscono la fonte più affidabile per una macro-fotografia dell impiego di questi nuovi farmaci nel mondo reale 13 e in sintesi ne confermano efficacia e sicurezza. DABIGATRAN Il registro Mini-Sentinel Immediatamente dopo l immissione in commercio di dabigatran negli Stati Uniti è stata la FDA stessa a richiedere uno studio di sicurezza durato circa 12 mesi, focalizzato sulla reale incidenza dei sanguinamenti gastroenterici ed intracranici in pazienti affetti da FA naïve alla terapia anticoagulante con dabigatran o warfarin (Mini-Sentinel Pilot). La valutazione è stata realizzata utilizzando dati amministrativi e provenienti dalle assicurazioni sanitarie nell ambito di un ampio sistema di sorveglianza (Sentinel Initiative) per la sicurezza dei farmaci. I dati pubblicati nel 2013 hanno inaspettatamente documentato una minore incidenza di emorragie gastroenteriche nei pazienti in trattamento con dabigatran rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin (1.6 vs 3.5%) 14. Hanno inoltre confermato una minor incidenza peraltro attesa, dato il verosimile effetto di classe dei NAO, di sanguinamenti intracranici rispetto a warfarin (0.8 vs 2.4%). I registri danesi La Danimarca vanta un ampia esperienza di impiego dei NAO nei pazienti affetti da FA, iniziata immediatamente dopo l approvazione del dabigatran e registrata in dataset nazionali, da cui sono stati estrapolati in seguito numerosi dati relativi al mondo reale Nel 2013 è stata pubblicata un esperienza clinica, relativa ai primi 2 anni di impiego di dabigatran in pazienti con FA naïve alla TAO 18. Complessivamente sono stati trattati con dabigatran 4978 pazienti di età media 70.8 anni e con CHADS 2 score medio 1.16, sovrapponibili per età ai soggetti arruolati nello studio RE-LY ma a più basso rischio tromboembolico (CHADS 2 score medio dello studio RE-LY =2.1). Dati di circa 12 mesi di follow-up confermano la non inferiorità di dabigatran vs warfarin nella riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA, associata ad una mortalità minore in corso di trattamento con il NAO. Non sono invece state osservate differenze di rischio emorragico tra dabigatran e warfarin, eccetto la marcata riduzione dei sanguinamenti intracranici con dabigatran. In proposito occorre tenere presente il cosiddetto effetto Weber, secondo cui è possibile che i sanguinamenti anche minori in corso di dabigatran siano giunti all osservazione in emergenza per una sorta di maggior cautela di fronte ad eventi verificatisi in corso di trattamento con un farmaco nuovo 19. Per contro gli eventi di pari importanza verificatisi in corso di terapia con warfarin potrebbero essere stati gestiti senza ricorso ai Dipartimenti di Emergenza. Un altro limite dei registri è rappresentato dal fatto che nelle casistiche del mondo reale il TTR del warfarin con cui dabigatran viene confrontato può non essere conosciuto o essere insoddisfacente (<65%). In letteratura è peraltro riportato un TTR danese >65% sia per il warfarin gestito a livello ospedaliero sia per il warfarin gestito dai medici di medicina generale. I registri danesi hanno infine smentito l aumento di incidenza di infarto miocardico in corso di trattamento con dabigatran riscontrato nello studio RE-LY 20,21. L effetto protettivo del warfarin nei confronti dell infarto miocardico risulta non statisticamente differente rispetto all impiego dei NAO 22. Tale dato è stato confermato anche nel mondo reale in pazienti naïve alla terapia anticoagulante. Per contro nel mondo reale i soggetti affetti da FA warfarin-experienced, che iniziano trattamento anticoagulante con dabigatran, rispetto ai soggetti che rimangono in terapia con warfarin, manifestano un lieve aumento degli eventi ischemici nei primi mesi dopo lo switch, legato alla sospensione del warfarin 23. Nel 2016 è stato pubblicato un aggiornamento della casistica danese in TAO per FA, ampliata nel corso degli anni e trattata non solo con warfarin o dabigatran, ma anche con rivaroxaban o apixaban. Da tre database (the Danish National 2

3 Efficacia e sicurezza dei NAO nel mondo reale Prescription Registry, the Danish National Patient Register e the Danish National Civil Registration System) sono stati analizzati pazienti con FA e CHA 2 DS 2 -VASc score medio =2.7 naïve all anticoagulazione, rispettivamente per il 57% in terapia con warfarin, 21% con dabigatran 150 mg bid, 12% con rivaroxaban 20 mg/die e 10% con apixaban 5 mg bid. La scelta della sola analisi dei dosaggi standard raccomandati per i NAO è stata voluta al fine di valutare una casistica omogenea di pazienti, escludendo gli ultra anziani e i soggetti con plurime comorbilità, che devono essere trattati con i NAO a dosaggio ridotto. In un follow-up medio di 1.9 anni dabigatran e apixaban sono risultati sovrapponibili a warfarin nella riduzione dell ictus ischemico e delle embolie sistemiche, mentre l uso di rivaroxaban ne ha determinato un incidenza inferiore. Per contro il rischio di sanguinamenti, di sanguinamenti maggiori e di morte è risultato minore con dabigatran e apixaban rispetto a warfarin 24,25. Il registro Medicare Recentemente sono stati pubblicati i risultati di un analisi condotta su una coorte di soggetti anziani (di età >65 anni) ad elevato rischio tromboembolico (CHADS 2 score =2 nel 40% dei casi) e con plurime comorbilità arruolati nel programma nord-americano Medicare 26. L analisi, una delle più vaste disponibili riguardante circa pazienti affetti da FA naïve all anticoagulazione, trattati con dabigatran, e altri trattati con warfarin, ha dimostrato che dabigatran 150 mg bid riduce l incidenza di ictus ischemico (-20%) e di emorragie cerebrali (-66%), nonché la mortalità per tutte le cause (-14%), confermando nel mondo reale i dati del trial RE-LY. Effettuando una stratificazione per classi di età è stato osservato che la riduzione della mortalità riguarda tutti i pazienti ultrasessantacinquenni, tranne le donne con più di 85 anni. Nel Medicare come nello studio RE-LY è stato documentato un aumento di emorragie gastrointestinali (+28%), che si sono verificate prevalentemente nei primi 90 giorni di terapia. Tale aumentato rischio emorragico è risultato limitato alle donne di età >75 anni e agli uomini di età >85 anni e in corso di trattamento con dabigatran 150 mg bid (Figura 1). Negli Stati Uniti infatti i dosaggi di dabigatran approvati sono 150 mg bid e 75 mg bid, quest ultimo assunto soltanto dal 16% dei pazienti del registro Medicare. L incidenza dei sanguinamenti gastroenterici nel mondo reale potrebbe pertanto risultare ridotta rispetto ai dati riportati nel Nord-America, con l impiego di dabigatran 110 mg bid nei paesi dove approvato, come l Italia. Risultati sovrapponibili a quelli del Medicare sono stati ricavati anche in una metanalisi dei principali registri nord-americani, danesi e canadesi di sorveglianza del dabigatran 27. Pochi mesi fa un altra analisi effettuata all interno del Medicare nel periodo novembre 2011-giugno 2014 su soggetti ultrassessantacinquenni con FA ad elevato rischio tromboembolico (CHADS 2 score 2 nel 67% dei casi), di cui in trattamento con dabigatran 150 mg bid e in trattamento con rivaroxaban 20 mg/die, ha dimostrato un minore rischio statisticamente significativo di emorragia intracranica (hazard ratio [HR] 1.58, intervallo di confidenza [IC] 95% vs HR 1.65, IC 95% , p=0.002) e di sanguinamenti maggiori extracranici (HR 1.47, IC 95% vs HR 1.48, IC 95% , p<0.001), compresi quelli gastrointestinali (HR 1.39, IC 95% vs HR 1.40, IC 95% , p<0.001), nei pazienti in terapia con dabigatran rispetto a rivaroxaban 28. Il registro GLORIA-AF È in corso il GLORIA-AF, uno dei più ampi registri al mondo sulla FA, che prevede un arruolamento finale di pazienti in 2200 centri in 35 paesi. Si tratta di uno studio osservazionale finalizzato alla caratterizzazione della popolazione mondiale di pazienti con FA di nuova diagnosi a rischio di ictus e all analisi degli esiti di differenti regimi di trattamento per la prevenzione dell ictus in termini di efficacia e sicurezza, in particolare del dabigatran 29. Lo studio prevedeva tre fasi differenti di analisi: una prima fase, conclusa nel 2013, ha raccolto informazioni sulla pratica clinica e sulla strategia Medicare 26 > pazienti in associazione HR 0.97 p=0.50 HR 1.28 p<0.001 HR 0.86 p=0.006 Incidenza (%/anno) HR 0.80 p=0.02 HR 0.34 p<0.001 HR 0.92 p=0.29 RE-LY 1 > pazienti RR 0.94 p=0.41 RR 0.88 p=0.05 Incidenza (%/anno) HR 0.76 p=0.03 RR 0.41 p<0.001 RR 1.48 p=0.001 RR 1.27 p=0.12 Ictus ischemico ICH Sanguinamento Sanguinamento GI IM Mortalità maggiore Figura 1. Profilo di rischio/beneficio di dabigatran nella fibrillazione atriale nel mondo reale nord-americano. GI, gastrointestinale; HR, hazard ratio; ICH, emorragia intracranica; IM, infarto miocardico; RR, rischio relativo. Adattata da Connolly et al. 1 e Graham et al

4 L Riva, G Di Pasquale della terapia anticoagulante utilizzata prima dell approvazione dei NAO. La fase II, iniziata dopo la commercializzazione del dabigatran, ha arruolato pazienti in terapia con questo NAO seguiti per circa 2 anni e la fase III sta valutando anche pazienti in trattamento con warfarin per studiare la sicurezza e l efficacia delle diverse opzioni terapeutiche. I primi risultati pubblicati hanno dimostrato che i pazienti affetti da FA sono ad elevato rischio tromboembolico (l 85% dei soggetti arruolati presenta un CHA 2 DS 2 -VASc score 2). L utilizzo dei NAO si sta diffondendo, ma il warfarin rimane ancora ampiamente usato (in Europa è prescritto in circa il 40% dei casi) ed è stato parzialmente colmato con i NAO il sotto-trattamento dei pazienti, che peraltro risulta ancora molto elevato in Asia (>40% dei casi). Riguardo ai soggetti in terapia con dabigatran, nei 2 anni di follow-up è stata dimostrata una bassa incidenza di ictus (0.63%) e di sanguinamenti maggiori (1.12%). Dati di penetranza, aderenza, persistenza e sicurezza di dabigatran nel mondo reale Immediatamente dopo l approvazione del dabigatran per la prevenzione del tromboembolismo nella FA da parte della FDA avvenuta in ottobre 2010, negli Stati Uniti ne è stato registrato un netto aumento delle prescrizioni (dal 4% al 17%), che esprime una rapida penetranza del farmaco in commercio, a fronte di un calo delle prescrizioni del warfarin (dal 55% al 44%). Tale fenomeno si è verificato prevalentemente in relazione ad un ampio utilizzo del dabigatran nei pazienti warfarin-naïve e di un basso tasso di switch al dabigatran nei pazienti warfarin-experienced 30. Al contempo rimane rilevante la percentuale di pazienti affetti da FA sottotrattati (circa 40%), sostanzialmente invariata nonostante l introduzione del dabigatran. Anche nella realtà danese è stata osservata una riduzione delle prescrizioni del warfarin nel biennio , attualmente riservato ai pazienti affetti da FA con insufficienza renale cronica, cardiopatia ischemica e/o scompenso cardiaco 31. Dal mondo reale provengono anche i primi dati di aderenza e persistenza in terapia con i NAO. In un analisi retrospettiva condotta su una casistica di un centinaio di pazienti, mediante interviste telefoniche e consultazione di registri farmaceutici, è emersa un aderenza molto elevata al trattamento con dabigatran, stimata dell 88%/anno, ricavata dal rapporto tra numero di compresse dispensate e numero di giorni in trattamento 32. Da sottolineare che nello studio l aderenza alla terapia è risultata elevata indipendentemente dall età e dal CHADS 2 score dei pazienti e da un eventuale precedente terapia con warfarin o partecipazione a trial clinici randomizzati. Gli autori concludono che, nonostante l assenza di un monitoraggio periodico del trattamento con i NAO, l aderenza alla terapia può essere elevata se i pazienti vengono adeguatamente informati. Recentemente sono state pubblicate conferme di un ottima aderenza alla terapia con dabigatran provenienti dal mondo reale danese 33. Durante il primo anno di trattamento più del 75% dei pazienti con nuova diagnosi di FA presenta un aderenza dell 80%. Risultano paradossalmente più aderenti i soggetti con comorbilità rilevanti, ovvero ad alto rischio tromboembolico o emorragico. Per quanto riguarda la persistenza in terapia, dati amministrativi retrospettivi americani riportano valori del 63%/anno in corso di trattamento con dabigatran e del 39%/anno in corso di trattamento con warfarin 34. Le interruzioni registrate in corso di terapia con dabigatran si sono verificate in soggetti a basso rischio tromboembolico (CHADS 2 score <2). Nel 2015 è stato pubblicato il primo studio italiano di esperienza con dabigatran, in una coorte di 114 pazienti anziani (età mediana 80 anni) con FA e ad alto rischio tromboembolico (CHA 2 DS 2 -VASc score mediano =4) 35. Durante il follow-up, durato 6 mesi, si è verificato un ictus ischemico non fatale. L incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata dell 1.7%. È stata riportata un aderenza alla terapia >80% nel 76.5% dei pazienti. Soltanto il 16% dei pazienti ha interrotto il trattamento con dabigatran definitivamente, nel 50% circa dei casi per dispepsia. Recentemente sono stati riportati i risultati di un altro registro italiano, che ha seguito in maniera prospettica, anche se per un breve periodo (3-6 mesi), circa 2000 pazienti (età media 69.4 anni), affetti da FA in trattamento con dabigatran, rispettivamente 150 mg bid nel 49% dei casi e 110 mg bid nel 51% dei casi 36. È stato osservato un ictus ischemico non fatale in un paziente in trattamento con dabigatran a basso dosaggio. L incidenza totale di sanguinamenti è risultata molto bassa, pari allo 0.1%. Il tasso di interruzione del dabigatran è stato del 5.7%, prevalentemente a seguito di dispepsia non risolta né con l assunzione del farmaco con il cibo né con l impiego di farmaci inibitori di pompa protonica o antagonisti del recettore H2. Confortanti sono anche i primi dati di mondo reale relativi agli eventi emorragici in corso di trattamento con dabigatran. In uno studio prospettico osservazionale condotto nei Dipartimenti di Emergenza, anche se il campione di soggetti è numericamente piccolo, è stato dimostrato che i sanguinamenti che si verificano in corso di dabigatran sono di entità più lieve, prevalentemente localizzati a livello dell apparato gastroenterico, e risultano associati a tempi di degenza inferiori rispetto a quelli di pazienti con eventi emorragici in corso di warfarin. Inoltre si verificano in soggetti più anziani (in media 77 vs 70 anni in corso di terapia con antagonisti della vitamina K) e nella metà dei casi in concomitanza di peggioramento della funzione renale 37. In uno studio retrospettivo durato circa 2 anni, in soggetti in trattamento con dabigatran, è stata registrata un incidenza dello 0.5%/anno di sanguinamenti maggiori, 0.08%/anno di sanguinamenti fatali e 0.19%/anno di emorragie intracraniche 38. Uno studio osservazionale danese, in cui sono stati arruolati circa pazienti, considerando tutti i sanguinamenti, non ha riportato differenze statisticamente significative tra dabigatran e warfarin sia nei soggetti warfarin-naïve sia nei soggetti warfarin-experienced 39. Recentemente sono stati inoltre pubblicati i risultati di uno studio canadese, condotto su una coorte di circa 500 pazienti affetti da FA in trattamento con dabigatran sottoposti a procedure invasive programmate 40. La sospensione e la ripresa del dabigatran sono state effettuate in base alla funzionalità renale del paziente e al rischio emorragico dell intervento in accordo con le raccomandazioni pubblicate 41. Durante la sospensione del dabigatran prima della chirurgia non è mai stato effettuato il bridge con eparina non frazionata o a basso peso molecolare, mentre dopo l intervento chirurgico è stato effettuato in una minoranza di pazienti (1.7%). Complessivamente sono stati osservati sanguinamenti maggiori nell 1.8% dei casi, percentuale decisamente inferiore rispetto a quella riportata in una metanalisi sul bridge periprocedurale 4

5 Efficacia e sicurezza dei NAO nel mondo reale con eparina nei soggetti in trattamento con warfarin (4.3% dei casi) 42. Si è verificata una sola complicanza tromboembolica (TIA, 0.2% dei casi). Pertanto anche nel mondo reale è stata confermata l estrema maneggevolezza dei NAO, con la possibilità di switch off-switch on del trattamento in caso di chirurgia. RIVAROXABAN Il registro di Dresda Nel distretto di Dresda in Germania è stato creato un ampio registro prospettico per i pazienti in trattamento con i NAO affetti da FA o da tromboembolismo venoso, finalizzato al ricavo di dati di sicurezza. È un progetto sempre in corso basato su un network di oltre 230 medici, che arruolano consecutivamente i pazienti in terapia con i NAO e che valutano i seguenti outcome: ictus, TIA o embolia sistemica (endopoint combinato di efficacia), sanguinamenti maggiori secondo la definizione dell International Society on Thrombosis and Haemostasis (endpoint di sicurezza) e aderenza/compliance al trattamento (laddove sospensione della terapia significa abbandono permanente o interruzione non programmata per più di 4 settimane senza previsione di riprendere il trattamento). Dal 2011 al 2013 sono stati seguiti circa 1200 pazienti in terapia con rivaroxaban. È stata osservata un incidenza di sanguinamenti maggiori del 3.1%/anno (inferiore al dato registrato nel ROCKET AF), prevalentemente spontanei, in soggetti anziani e con funzione renale compromessa, con necessità di intervento chirurgico o procedura interventistica nel 37.8% dei casi 43,44. Rivaroxaban pertanto è risultato più sicuro del warfarin non solo con una minor frequenza di emorragie, ma anche con un miglior outcome degli eventi emorragici 38. Contemporaneamente il tasso annuo di ictus, TIA o embolia sistemica è stato pari all 1.7%, più basso di quello rilevato nel corso dello studio registrativo (Figura 2). Lo studio XANTUS Lo XANTUS è un ampio studio prospettico osservazionale finalizzato alla valutazione della sicurezza di rivaroxaban. Nel registro erano arruolabili i soggetti maggiorenni affetti da FA e complessivamente sono stati valutati 6784 pazienti di età media 71.5 anni e con CHADS 2 score medio =2 45. In circa il 10% dei casi era presente insufficienza renale con clearance della creatinina <50 ml/min. Il dato di efficacia di rivaroxaban del trial clinico ROCKET AF è stato riconfermato nel mondo reale con tasso di ictus/embolia sistemica pari allo 0.8%/ anno. Il 96% dei pazienti che ha assunto rivaroxaban non ha sperimentato alcun outcome tra ictus, embolia sistemica o morte. L incidenza di emorragie maggiori è risultata pari al 2.1%/anno. I sanguinamenti fatali e quelli intracranicici sono risultati numericamente sovrapponibili a quelli documentati nel trial di fase III, rispettivamente 0.2%/anno e 0.7%/anno. Al contrario sono stati osservati meno sanguinamenti gastrointestinali (Figura 3). Va sottolineato peraltro che i risultati dello XANTUS non sono in realtà confrontabili con quelli del ROCKET AF per diversità di campione di popolazione analizzato. I soggetti del registro presentavano infatti un basso rischio tromboembolico rispetto a quelli del trial clinico di fase III (CHADS 2 score medio =2 vs 3.5, con il 19% di pazienti con pregresso ictus/tia/embolia sistemica vs il 55%), assomigliando maggiormente ai pazienti del RE-LY e dell ARISTOTLE. Lo studio RELIEF Si tratta di un analisi retrospettiva del periodo gennaio 2012-ottobre 2013, condotta su 2078 pazienti tedeschi naïve alla TAO, di età media 74 anni e con CHADS 2 score medio , seguiti per FA in regime ambulatoriale. È stata confrontata l efficacia di rivaroxaban rispetto a warfarin con un endpoint cardiovascolare composito di ictus ischemico, TIA, infarto miocardico, emorragia intracerebrale e altre emorragie non traumatiche inclusa l emorragia subdurale. Rivaroxaban ha dimostrato un profilo di efficacia favorevole con meno eventi cardiovascolari clinicamente rilevanti (ictus ischemico, TIA e infarto miocardico 1.97% vs 3.68%/anno con warfarin) e con una riduzione del 46% dell endpoint composito, riducendo di circa la metà il rischio di eventi cardiovascolari maggiori rispetto a warfarin 46. Tali risultati, in linea con quelli dello studio XANTUS, confermano il profilo positivo di rischio/ beneficio di rivaroxaban nel mondo reale. Lo studio REVISIT-US Dal gennaio 2012 all ottobre 2014 è stata condotta un analisi retrospettiva su dati statunitensi del database MarketScan. Sono stati inclusi oltre soggetti di età media 70 anni, affetti da FA e con CHA 2 DS 2 -VASc score 2 naïve alla TAO con warfarin, rivaroxaban o apixaban. Sono stati esclusi i soggetti con un precedente ictus, embolia sistemica o emorragia intracranica. Sanguinamenti Major bleeding maggiori ROCKET AF AF (n=7111) Ictus/TIA/ES Stroke/TIA/SE All Registro rivaroxaban di Dresda SPAF (n=1204) patients Dresden registry (n=1204) Figura 2. Efficacia e sicurezza di rivaroxaban nel registro di Dresda vs ROCKET AF. ES, embolia sistemica; TIA, attacco ischemico transitorio. Adattata da Hecker et al

6 L Riva, G Di Pasquale ( pazienti) Incidenza (%/anno) (6784 pazienti) Incidenza (%/anno) Ictus/ES Ictus Morte ischemico/ emorragico Sanguinamento maggiore Sanguinamento GI Ictus/ES Ictus Morte ischemico/ emorragico Sanguinamento maggiore Sanguinamento GI Figura 3. Profilo di rischio/beneficio di rivaroxaban nella fibrillazione atriale nel mondo reale. ES, embolia sistemica; GI, gastrointestinale; ICH, emorragia intracranica. Adattata da Patel et al. 3 e Camm et al. 45. L impiego di rivaroxaban su pazienti ha determinato una significativa riduzione dell endpoint combinato di ictus ischemico/emorragia intracranica (-39% vs warfarin). Inoltre è risultato associato ad una riduzione significativa del 47% di emorragia intracranica e ad una riduzione non significativa del 29% di ictus ischemico. Rivaroxaban e warfarin hanno registrato rispettivamente un tasso annuo di ictus ischemico pari a 0.54% e a 0.83% e un tasso annuo di emorragia intracranica di 0.49% e 0.96% per anno, in linea con i risultati del ROCKET AF e dello studio XANTUS 47 (Figura 4). Lo studio XaPASS Nello studio osservazionale prospettico post-marketing Xa- PASS, richiesto come studio di sorveglianza dagli enti di controllo giapponese, condotto in 1415 centri del Giappone, sono stati arruolati oltre pazienti con FA e CHADS 2 score medio =2.2. L incidenza annua di emorragie di qualsiasi tipo è stata 4.84%, di cui emorragie maggiori 1.02% ed intracraniche 0.43%. L incidenza annua dell endpoint composito di ictus ischemico, embolia sistemica o infarto miocardico è stata dell 1.35%, mentre l incidenza di ictus ischemico è risulta- ta dello 0.90% (Ikeda T., dati non pubblicati). Questi risultati sono sovrapponibili, oltreché a quelli del ROCKET AF, a quelli dello studio clinico randomizzato di fase III giapponese J-ROCKET AF, in cui l uso di rivaroxaban 15 mg/die in accordo con le raccomandazioni giapponesi ha comportato una percentuale inferiore non significativa di emorragie maggiori e una percentuale di emorragie non maggiori clinicamente rilevanti lievemente superiore rispetto a warfarin in 639 soggetti arruolati, che presentavano un profilo di rischio tromboembolico medio/alto (CHADS 2 score medio =3.25) 48. Dati di aderenza, persistenza e sicurezza di rivaroxaban nel mondo reale Dati amministrativi retrospettivi provenienti dagli Stati Uniti hanno registrato una persistenza in terapia con rivaroxaban a 12 mesi del 64% vs 53% con warfarin. Il tasso di sospensione con rivaroxaban è stato del 20%, mentre con warfarin del 41% 49. Sono stati identificati quali fattori predisponenti all interruzione del trattamento con rivaroxaban età avanzata, CHADS 2 score elevato, insufficienza renale cronica, disturbi psichiatrici e polifarmacoterapie concomitanti. n= Rivaroxaban Warfarin HR (IC 95%) rivaroxaban vs warfarin Incidenza (%/anno) Incidenza (%/anno) ICH ( )* HR (IC 95%) rivaroxaban vs warfarin Ictus ischemico ( ) Endpoint combinato ( )* *p< Rivaroxaban migliore Warfarin migliore Figura 4. Principali endpoint dello studio REVISIT-US. HR, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza; ICH, emorragia intracranica. Adattata da Coleman et al

7 Efficacia e sicurezza dei NAO nel mondo reale Recentemente è stata confermata una persistenza in terapia a 12 mesi di oltre il 60% per rivaroxaban e del 42% per warfarin nell ampia casistica statunitense del database MarketScan (circa soggetti) 50. Nel registro di Dresda è stato confermato un basso tasso di sospensione a 12 mesi del trattamento con rivaroxaban, pari a circa il 15% 51, mentre nello studio XANTUS la monosomministrazione giornaliera ha riportato un tasso di persistenza in terapia a 12 mesi dell 80% 45. La monosomministrazione è risultata favorire la persistenza in trattamento anche in un altro database tedesco (IMS Disease Analyzer), in cui vengono riportati dati forniti dai medici di medicina generale e internisti: in un campione di 3785 pazienti è stata riportata un persistenza in terapia del 53.1% con rivaroxaban, del 47.3% con dabigatran e del 25.5% con warfarin 52. Da un ampio studio osservazionale statunitense di farmacosorveglianza post-marketing, condotto nei Dipartimenti di Emergenza, è emersa un incidenza di sanguinamenti maggiori, prevalentemente gastrointestinali, con rivaroxaban sovrapponibile a quella documentata nel ROCKET AF, pari al 2.86%/anno, e di sanguinamenti fatali <0.1%/anno 53. Gli eventi emorragici si sono verificati prevalentemente in soggetti anziani, ipertesi, con coronaropatia, scompenso cardiaco o insufficienza renale cronica. Il tasso di sanguinamenti gastroenterici con rivaroxaban è risultato sovrapponibile a quello del warfarin (2.84 vs 2.87%/anno) 54. Dati provenienti da registri nazionali svedesi riportano su un numero molto elevato di pazienti (circa ) percentuali simili di emorragia maggiore con rivaroxaban e warfarin (3.40 vs 3.32%), ma percentuali di emorragia intracranica significativamente minori con rivaroxaban rispetto a warfarin (0.62 vs 0.88%) 55. APIXABAN Per apixaban, in commercio da meno tempo rispetto a dabigatran e rivaroxaban, sono disponibili ancora poche pubblicazioni integrali di dati di mondo reale, ma al congresso della Società Europea di Cardiologia, tenutosi a Londra nell agosto 2015, sono stati altresì presentati dati preliminari di real world confrontati sia con warfarin che con gli altri NAO. Dall analisi di ampi registri retrospettivi statunitensi, che comprendono più di soggetti, è emerso che nei pazienti affetti da FA, naïve all anticoagulazione, l inizio di trattamento con apixaban si associa ad una minore incidenza di sanguinamenti maggiori a circa 90 giorni, rispetto all inizio del warfarin e del rivaroxaban 56. Gli stessi autori riportano peraltro che tali dati di registro possono non essere rappresentativi della popolazione statunitense affetta da FA. Inoltre un limite rilevante del lavoro è l assenza di dati riguardo alla qualità dell anticoagulazione del trattamento con warfarin con cui apixaban è stato confrontato. Tali limiti impongono pertanto cautela nell interpretazione dei risultati, che dovranno essere verificati. Da un altro registro statunitense è emerso che in circa soggetti con FA warfarin-naïve o warfarin-experienced, in trattamento con NAO, l incidenza di sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti con apixaban è risultata inferiore rispetto a quella con rivaroxaban, come pure l incidenza di sanguinamenti gastrointestinali rispetto a quella con dabigatran, a conferma dell elevata sicurezza di apixaban documentata nel trial ARISTOTLE 57. Recentemente un analisi retrospettiva nord-americana del periodo ottobre 2010-giugno 2015 nell ambito del Medicare, ha valutato un elevato numero di soggetti con FA in trattamento con i NAO, rispettivamente: in apixaban vs warfarin, in dabigatran vs warfarin e in rivaroxaban vs warfarin. I pazienti in trattamento con dabigatran sono risultati più giovani e a più basso rischio tromboembolico ed emorragico rispetto ai soggetti in terapia con apixaban o rivaroxaban. Rispetto a warfarin in termini di efficacia apixaban si è associato ad un importante riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica (guidata prevalentemente dall ictus emorragico, HR 0.67, IC 95% , p=0.04), mentre dabigatran e rivaroxaban ad un rischio sovrapponibile. In termini di efficacia apixaban si è associato ad una significativa riduzione del rischio emorragico (per sanguinamenti maggiori HR 0.45, IC 95% , p<0.001; per sanguinamenti gastrointestinali HR 0.51, IC 95% , p<0.001). Anche dabigatran ha ridotto significativamente i sanguinamenti maggiori (HR 0.79, IC 95% , p<0.01), ma non quelli gastrointestinali. Rivaroxaban ha invece comportato un rischio simile a quello del warfarin di sanguinamenti maggiori ed un rischio superiore di sanguinamenti gastrointestinali. Tutti e tre i farmaci hanno per contro ridotto in maniera statisticamente significativa il tasso di emorragia intracranica (p<0.001) 58. A questi dati si aggiungono quelli di uno studio norvegese, cha ha raccolto informazioni provenienti da due grandi registri (Norwegian Patient Registry e Norwegian Prescription Database) sul rischio di sanguinamento in pazienti in terapia con dabigatran, rivaroxaban, apixaban e warfarin per FA. In una casistica di soggetti l uso di apixaban e dabigatran ha comportato meno sanguinamenti maggiori e meno sanguinamenti clinicamente rilevanti rispetto a warfarin, mentre per rivaroxaban non sono state riportate differenze statisticamente significative 59. Il rischio di sanguinamenti gastrointestinali è risultato maggiore nei pazienti in trattamento con dabigatran e rivaroxaban. Lo studio è però limitato da almeno due fattori: i pazienti trattati con dabigatran risultavano a più basso rischio emorragico e affetti da meno comorbilità e il follow-up medio dei soggetti in terapia con apixaban è stato decisamente più breve. Sono stati pubblicati anche i risultati di una casistica nord-americana di circa pazienti con FA in trattamento con NAO riospedalizzati per sanguinamenti. Nonostante un maggior rischio tromboembolico ed emorragico del sottogruppo di pazienti in terapia con apixaban, i soggetti che assumevano rivaroxaban e dabigatran hanno presentato un maggiore tasso di riospedalizzazione 60. Occorre comunque sottolineare la scarsa veridicità di confronti diretti tra i NAO, che non possono essere effettuati in primis per le differenze delle popolazioni studiate negli studi di fase III e per le differenze metodologiche e statistiche applicate negli studi osservazionali. In precedenza, sempre nella realtà nord-americana, era stata riscontrata un ottima aderenza al trattamento con apixaban con minore frequenza di interruzione della terapia rispetto a rivaroxaban e dabigatran oltreché a warfarin in pazienti naïve all anticoagulazione 61. Tali dati sono stati confermati anche in uno studio svedese con una persistenza in terapia con apixaban ad 1 anno dall inizio dell 85.9%, vs quella con rivaroxaban del 77.4% e con dabigatran del 74.4% 62. 7

8 L Riva, G Di Pasquale EDOXABAN L edoxaban, il terzo inibitore diretto orale del fattore X attivato, è stato recentemente approvato da FDA ed EMA per la prevenzione del rischio tromboembolico della FA in monosomministrazione giornaliera. In commercio da qualche mese e in attesa di dati di real world, sono stati pubblicati i risultati di un modello analitico condotto sulla popolazione danese, che anticipa un beneficio clinico netto positivo di edoxaban 60 mg/die nei pazienti affetti da FA con CHA 2 DS 2 -VASc score 2 rispetto a warfarin 63. CONCLUSIONI A distanza di circa 5 anni dall approvazione e commercializzazione dei NAO per la prevenzione del rischio tromboembolico nella FA, l utilizzo di questi nuovi farmaci inizia ora a diffon- dersi nella pratica clinica 64. Tuttavia i dati di vendita relativi ai consumi degli anticoagulanti nel nostro Paese, espressi come DDD (defined daily dose)/1000 abitanti/die, non hanno registrato un calo del warfarin. Si deduce pertanto che i NAO vengono prevalentemente prescritti ai pazienti naïve all anticoagulazione e poco utilizzati per lo switch da warfarin. Le ragioni della lenta penetrazione dei NAO in Italia essenzialmente possono essere ascritte ad una scarsa conoscenza e confidenza con i nuovi farmaci e alla difficoltà prescrittiva, in aggiunta limitata solo ad alcune categorie di medici (cardiologi, internisti, neurologi, geriatri, ematologi dei centri di Trombosi ed Emostasi). L auspicio attuale è che, date le numerose conferme di real world di efficacia e sicurezza, nonché la disponibilità di edoxaban, un numero sempre maggiore di pazienti con FA venga trattato con i NAO superando i noti limiti del vecchio warfarin (Tabella 1) 14,18,24,26,36,44-47,58. Tabella 1. Dati di real world dei nuovi anticoagulanti orali. Registro Pazienti con fibrillazione atriale Follow-up (mesi) Risultati vs warfarin Dabigatran Registro Mini-Sentinel 14 > pazienti Registro danese 18 >4000 pazienti Registro danese 24 > pazienti Registro Medicare 26 > pazienti Registro MonaldiCare 36 >2000 pazienti 12 Rischio di emorragia intracranica Rischio di sanguinamenti gastrointestinali 12 = Rischio di ictus ischemico = Rischio di sanguinamenti maggiori Rischio di emorragia intracranica, infarto miocardico e mortalità 22 = Rischio di ictus ischemico ed embolie sistemiche Rischio di sanguinamenti maggiori Rischio di mortalità 26 Rischio di ictus ischemico, embolie sistemiche, emorragia intracranica e mortalità = Rischio di sanguinamenti maggiori ed infarto miocardico Rischio di sanguinamenti gastrointestinali con dabigatran 150 mg bid 6 Bassissimo rischio di sanguinamenti maggiori con entrambi i dosaggi di dabigatran Rivaroxaban Registro Dresda 44 Studio XANTUS 45 Studio RELIEF 46 Studio REVISIT-US 47 Apixaban Registro Medicare 58 Edoxaban >2700 pazienti >6000 pazienti (50% naïve alla terapia anticoagulante orale) >1000 pazienti > pazienti > pazienti Pubblicazioni integrali non ancora disponibili 16 Rischio di ictus, attacco ischemico transitorio ed embolie sistemiche Rischio di sanguinamenti maggiori 12 Rischio di ictus, attacco ischemico transitorio, embolie sistemiche, emorragia intracranica e mortalità = Rischio di sanguinamenti maggiori Rischio di sanguinamenti fatali 12 Rischio di ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico ed emorragia intracranica 33 Rischio di ictus ischemico/emorragia intracranica (endpoint combinato) 56 Rischio di ictus ed embolie sistemiche Rischio di sanguinamenti maggiori Rischio di sanguinamenti gastrointestinali 8

9 Efficacia e sicurezza dei NAO nel mondo reale RIASSUNTO I nuovi anticoagulanti orali (NAO: dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) sono risultati almeno non inferiori al warfarin nella riduzione dell ictus e delle embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA). Sono inoltre risultati farmaci assolutamente sicuri, con una significativa riduzione del rischio emorragico, in particolare dei sanguinamenti intracranici. Eccetto che con apixaban, è stato osservato un incremento dei sanguinamenti gastrointestinali, ma complessivamente i NAO hanno dimostrato un trend di riduzione della mortalità con valori simili a quella del warfarin. Attualmente si stanno diffondendo a rilento nella pratica clinica per timori ancora diffusi da parte dei clinici e per vincoli burocratici nella prescrizione. Tuttavia, i dati di impiego di questi farmaci nel mondo reale ne confermano ampia efficacia e sicurezza, anche nei soggetti anziani e con plurime comorbidità, che costituiscono la gran parte di quelli trattati. Si attendono inoltre i dati di real world anche di edoxaban, recentemente approvato dalla Food and Drug Administration e dalla European Medicines Agency e da qualche mese in commercio. A fronte della dimostrazione di efficacia e sicurezza nel real world, si dovrebbe pertanto assistere ad una più ampia diffusione dei NAO nei pazienti con FA. Parole chiave. Fibrillazione atriale; Nuovi anticoagulanti orali; Profilassi tromboembolica. BIBLIOGRAFIA 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: Di Pasquale G, Riva L. Profilassi cardioembolica 2011: siamo vicini al tramonto del warfarin? G Ital Cardiol 2011;12: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al.; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383: Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS: The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J 2016 Aug 27 [Epub ahead of print]. 8. Mennini FS, Russo S, Marcellusi A. Budget impact analysis resulting from the use of dabigatran etexilate in preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation in Italy. Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2012;13: Colonna P, Abrignani MG, Colivicchi F, et al. Documento ANMCO su prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale e ruolo dei nuovi anticoagulanti orali. G Ital Cardiol 2013;14: Camm AJ, Pinto FJ, Hankey G, et al.; Writing Committee of the Action for Stroke Prevention Alliance. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and atrial fibrillation guidelines in practice: barriers to and strategies for optimal implementation. Europace 2015;17: Una valutazione finalizzata all ampliamento della diffusione dei nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale. 11. Gomez-Outes A, Suarez-Gea ML, Lecumberri R, Terleira-Fernandez AI, Vargas-Castrillon E. Specific antidotes in development for reversal of novel anticoagulants: a review. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 2014;9: Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373: Di Pasquale G, Riva L, Zagnoni S. Terapia anticoagulante orale della fibrillazione atriale in Italia: a che punto siamo? G Ital Cardiol 2014;15: Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med 2013;368: Pedersen CB. The Danish Civil Registration System. Scan J Public Health 2011;39: Lynge E, Sandegaard JL, Rebolj M. The Danish National Patient Register. Scan J Public Health 2011;39: Kildemoes HW, Sørensen HT, Hallas J. The Danish National Prescription Registry. Scan J Public Health 2011;39: Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real-world patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013;61: Weber JC. Epidemiology of adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Adv Inflamm Res 1984;6: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; Randomized Evaluation of Long- Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363: Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of non-inferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172: Lip GY, Lane DA. Does warfarin for stroke thromboprophylaxis protect against MI in atrial fibrillation patients? Am J Med 2010;123: Larsen TB, Rasmussen LH, Gorst-Rasmussen A, et al. Myocardial ischemic events in real world patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin. Am J Med 2014;127: e Larsen TB, Skjøth F, Nielsen PB, Kjaeldgaard JN, Lip GY. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2016;353:i Gorst-Rasmussen A, Lip GY, Bjerregaard Larsen T. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation: comparative effectiveness and safety in Danish routine care. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25: Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015;131: Ampio studio di impiego di dabigatran nel mondo reale per la prevenzione del rischio tromboembolico della fibrillazione atriale. 27. Romanelli RJ, Nolting L, Dolginsky M, Kym E, Orrico KB. Dabigatran versus warfarin for atrial fibrillation in real-world clinical practice: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2016;9: Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Stroke, bleeding, and mortality risks in elderly medicare beneficiaries treated with dabigatran or rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2016;176: