1. RECETTORI IONOTROPICI A CONTROLLO DI LIGANDO o ROC

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1 1. RECETTORI IONOTROPICI A CONTROLLO DI LIGANDO o ROC ATP Acetilcolina Glutammato NMDA AMPA/cainato SUBUNITA': ogni recettore è formato da 5 ( o 4) subunità nicotinico MUSCOLARE (acetilcolina) nicotinico NEURONALE (acetilcolina) GABAa GABAc Glicina NMDA (glutamato) P2X1 (ATP) 5-HT3 (serotonina)

2 Retinale Catecolamine ATP, adenosine Oppioidi, anandamide Peptidi Citochine Trombina Glicoproteina Ormoni (LH, TSH, FSH) 2. RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G (METABOTROPICI) Family 1 Family 2 Calcitonina VIP CRF CRF Family 3 Glutammato GABA Ferormoni

3 PROTEASE ACTIVATED RECEPTORS - PAR Siti di clivaggio PROTEASI: Trombina Tripsina Fattore Xa Fattore VIIa Peptide attivante il recettore Attivazione non enzimatica Attivazione enzimatica azione cellulare

4 Siti di interazione con: proteine G (Gi, Gs) Proteine con domini PDZ-, SH2- and SH3- receptor-activity-modifying proteins (RAMPs) arrestine (Arr) G-protein-coupled receptor kinase (GRK) Siti di dimerizzazione con altri GPCRs (D) Siti di fosforilazione per disaccoppiamento ed internalizzazione (P) 2. RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G D Gi SH2 Gs P Arr GRK

5 RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: DIMERIZZAZIONE (sito D) RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: SPEGNIMENTO DEL SEGNALE G-protein-coupled receptor kinase GRK Beta-arrestina

6 RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: SPEGNIMENTO DEL SEGNALE 1. Desensibilizzazione 2. Internalizzazione 3. Riciclo 4. Degradazione / Down-regulation PP2A: fosfatasi

7 DESENSITIZZAZIONE Riduzione o perdita della risposta di un recettore a seguito di una stimolazione prolungata o ripetuta con un agonista DOWNREGULATION Diminuzione del numero dei recettori sulla superfice della cellula bersaglio che rende la cellula meno sensibile al ligando dopo stimolazione prolungata da parte dell'agonista TOLLERANZA Diminuzione dell'effetto di un farmaco dopo somministrazioni ripetute: è necessario aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto Può essere su base farmacocinetica o farmacodinamica

8 UPREGULATION Aumento del numero di recettori sulla membrana cellulare a seguito di un'esposizione prolungata ad un antagonista (Es: aumento dei recettori beta-adrenergici durante terapia con beta-bloccanti) Determina ipersensibilità alla somministrazione di un agonista ed è comune a molti/tutti i sistemi recettoriali (adrenergico, colinergico, serotoninergico, dopominergico, oppioidi) Diversi meccanismi: Aumento della sintesi del recettore per aumento della sintesi del recettore Traslocazione della proteina recettoriale dal citosol alla membrana Ridotta degradazione del recettore

9 RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G

10 Amine biogene: Noradrenalina Dopamina Istamina Serotonina Acetilcolina SISTEMI EFFETTORI DEI RECETTORI ACCOPPIATI Aminoacidi: Glutammato GABA Glicina ALLE PROTEINE G Lipidi: Prostaglandine, Leucotrieni, Anandamide, PAF Peptidi e Proteine: Angiotensina, Bradichinina, Trombina, Endorfine, FSH, LH, TSH Altri: Nucleotidi, odori, Ferormoni, Morfina, Cannabinoidi Molecole Effettrici G- proteine indipendenti Canali ionici, PI3K, PLC, Adenilato ciclasi Risposte biologiche: Proliferazione, Differenziazione, Sviluppo, sopravvivenza cellulare, Angiogenesi, Ipertrofia alfa i alfa q alfa s alfa 12 Adenilato ciclasi,inibizione della produzione di camp, Canali ionici, fosfodiesterasi, Fosfolipasi PLC, DAG, calcio, PKC Adenilato ciclasi,stimola zione della produzione di camp RhoGEF Rho Fattori di trascrizione Regolazione dell'espressione genica

11 ADENILATO CICLASI Fosfodiesterasi (PDE)

12 Esistono diverse isoforme di Adenilato Ciclasi che si distinguono sulla base di: 1. sequenza aminoacidica 2. espressione a livello di diversi tessuti II IV. VII Cervello, polmoni Ubiquitaria Ubiquitaria V Cuore > cervello VI Cuore, cervello > altri tessuti VIII Tessuto neuronale I III Tessuto neuronale Bulbo olfattivo Identità nella sequenza aminoacidica 3. Meccanismi diversi di regolazione 4. Diversa farmacologia

13 LE FOSFOLIPASI C (PLC) Diacil Glicerolo DAG PLC PLC δ Fosfatidil Inositolo Insitolo Trifosfato IP3

14 LE FOSFOLIPASI C: ISOENZIMI

15 I SISTEMI EFFETTORI

16 GUANILATO CICLASI GC di membrana (particolata) Agonisti endogeni: peptidi natriuretici atriali (ANP) Azione: natriuresi GC solubile (citosolica) L'attivazione delle GC porta alla sintesi di GMP ciclico (cgmp) che, a sua volta, attiva le protein chinasi cgmp- dipendenti PKG Agonisti endogeni: ossido nitrico NO Azioni: vasodilatazione, LTP, altro

17 GMP ciclico 1. Canali ionici cgmp- dipendenti ANP Inoltre, il cgmp modula l'attività di canali al Ca2+ (1) e di alcune protein chinasi fosfodiesterasi GMPc- dipendente II (PDE) (PKG) Sildenafil cgmp protein chinasi GMPc- dipendente I (PKG) camp 5'-AMP PDE3 camp 5'-AMP PDE5 PDE2 Fosfodiesterasi cgmp-dipendenti 5'-GMP

18 3. RECETTORI AD ATTIVITÀ CHINASICA INTRINSECA NGF: fattore di crescita neuronale: EGF: fattore di crescita dell'epiderma; IGF: recettore dell insulina; PDRGF: fattore di crescita derivato dalle piastrine; VEGRF: fattore di crescita vascolare endoteliale

19 3. RECETTORI AD ATTIVITÀ CHINASICA INTRINSECA MAPK

20 3. RECETTORI AD ATTIVITÀ CHINASICA INTRINSECA Organizzazione della via della MAPK (Ras-Raf-MEK-ERK) MAPK: mitogen activated protein kinase Regolazione della trascrizione

21 VIA DELLA FOSFOINOSITIDE-3 CHINASI - PI3K GPCR TyR Metabolismo Crescita Proliferazione Sopravvivenza Differenziazione Migrazione

22 4. RECETTORI NUCLEARI Recettore della vitamina D; Recettori degli ormoni steroidei (estrogeni, glucocorticoidi, mineralcorticoidi); Recettore dell'acido retinoico; Recettore degli ormoni tiroidei

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