EVOLOCUMAB. Livia Pisciotta. AMBULATORIO DISLIPIDEMIE U.O. Clinica di Medicina Interna 1 IRCCS AOU SAN MARTINO-IST Di.M.I. Università di Genova

Transcript

1 EVOLOCUMAB Livia Pisciotta AMBULATORIO DISLIPIDEMIE U.O. Clinica di Medicina Interna 1 IRCCS AOU SAN MARTINO-IST Di.M.I. Università di Genova

2 9 novembre SCOS 8 novembre SCOS 8 novembre Wait a

3 PCSK9, LDL-R expression, inhibition of PCSK9 AntiPCSK9 antibody

4 TRIALS CLINICI CON EVOLOCUMAB

5 Sig. AE PRIMA ESPERIENZA LIGURE con Paziente anticorpi He-FH di monoclonali 65 anni, BMI anti-pcsk9: 29 kg/m 2 PA 135/85 mmhg Mutazione LDLR: c.1735g>t p. Asp539>Tyr In prevenzione secondaria (cardiopatia ischemica cronica recidivante, primo IMA <45 anni) associata a SINDROME METABOLICA In terapia con ROSUVASTATINA 40 mg/die +EZETIMIBE 10 mg/die + LDL-aferesi ogni 2 settimane (+warfarin sec.inr, cardioasa, verapamil 80 mg, carvedilolo 6.25mgx3, OMEGA mg, tamsulosina 0.4 mg, acido folico e vit.b12, vit.d) LDL-C pre-aferesi circa mg/dl

6 Evolocumab 145 mg sc ogni 2 settimane Sospesa LDL LDL-aferesi sig. AE per sempre... LDL INR invariato, ridotta la dose di Rosuvastatina a 20 mg per lombalgia già presente prima di Evolocumab, LDL rimasto stabile, miglioramento HbA1c da 6.8% a 6.4%

7 5 pazienti He-FH con LDL-C non a target in terapia con Evolocumab 140 mg sc ogni 2 settimane 5 pazienti di età media 67.6±2.8 anni La terapia in corso dei 5 pazienti F M ATORVA80+EZE10 ATORVA40+EZE10 ROSUVA20+EZE10 ROSUVA40+EZE10 Prevenzione

8 Linee guida 2016 per terapia di HeFH 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias

9 Profilo lipidico di 5 pazienti FH in assenza di terapia e in terapia con statina ad alta intensità+ezetimibe p< LDL-C 295±67 mg/dl Riduzione percentuale di LDL-C -47% (-140 mg/dl) LDL-C 155 ±20 mg/dl p< Basale Stat+Eze

10 Profilo lipidico di 5 pazienti FH in assenza di terapia, in terapia con statina ad alta intensità+ezetimibe, dopo l aggiunta di Evolocumab 140 mg sc ogni 2 settimane LDL-C 155 ±20 mg/dl Riduzione percentuale di LDL-C -75% (-116 mg/dl) Basale Stat+Eze +Evolocumab p< LDL-C 39±22 mg/dl p<0.0001

11 Andamento di LDL-C e modifiche terapeutiche in 5 pazienti FH in assenza di terapia, in terapia con statina ad alta intensità+ezetimibe, dopo l aggiunta di Evolocumab 140 mg sc ogni 2 settimane DIMEZZATA dose di ATORVASTATINA (da80 a 40 mg ed EZETIMIBE) SOSPESO EZETIMIBE

12

13 RUTHERFORD 2: RESULTS 331 randomized patients The Lancet, 2015; 385:

14 E nei pazienti He-FH intolleranti alle statine?

15 PRIMA ESPERIENZA LIGURE con anticorpi monoclonali anti-pcsk9: Sig.ra RG Paziente He-FH di anni 52, BMI 24 kg/m 2 PA 116/78 mmhg in prevenzione primaria Mutazione su LDLR c.1415_1418dupacat (XT, AC) TSA: IMT 1.37 mm CCdx, 0.8 mm a sn. ECG da sforzo negativo Gravemente intollerante a statine ed ezetimibe (mialgie senza rialzi di CPK), NESSUNA TERAPIA IN CORSO CT 509, HDL 60, TG 88, LDL-C 440 mg/dl

16 Arco corneale Xantomi tendinei

17 Evolocumab 145 mg sc ogni 2 settimane 5000 EA Riduzione complessiva di LDL-C -63% Riduzione percentuale di LDL-C -33% con LDL sig. ra Evolocumab RG (-147 mg/dl) LDL Riduzione percentuale di LDL-C -43% con Evol+nutraceutici (-120 mg/dl) Steroli vegetali 1.6 g+ MONACOLINA K 5-10 rinite+herpes labiale dopo 2-3 giorni dalla seconda Giorni di terapia somministrazione. Salta la terza, riprende EVOLOCUMAB senza nuovi EA. Lieve mialgia con monacolina K

18 Sig.ra BA Paziente He-FH di anni 63 Mutazione LDLR delezione ex 2-12 Prevenzione primaria (XT, AC), TSA stenosi CI 15%, ECG da sforzo negativo gravemente intollerante a statine ed ezetimibe che ha sempre assunto in modo discontinuo (mialgie+lievi rialzi di CPK correlati al farmaco), NESSUNA TERAPIA IN CORSO CT 499, HDL 47, TG 217, LDL-C 417 mg/dl

19 Evolocumab 145 mg sc ogni 2 settimane LDL sig.ra BA LDL sig. ra RG LDL Riduzione percentuale di LDL-C -38% (-159 mg/dl) 5000 Steroli vegetali 1.6 g+ Giorni di terapia MONACOLINA K 5-10

20 Statine e PCSK9 STATINE HMG CoA reduttasi ( ) SREBP-2 ( ) Anticorpi anti-pcsk9 PCSK9 LDL-R

21

22 GAUSS-3: Study Design: Two Double-Blind Phases Phase A 511 patients enrolled at 53 centers with a history of intolerance to multiple statins due to muscle-related adverse effects. 10 weeks Atorvastatin 20 mg Placebo 10 weeks Atorvastatin 20 mg Placebo Phase B Patients proceeded to Phase B only if they had intolerable muscle symptoms on atorvastatin, but not placebo, or CK 10 x ULN during prior statin treatment weeks Monthly SC evolocumab 420 mg Daily oral ezetimibe 10 mg

23 GAUSS-3: Phase A: Study Drug Discontinuation Events Intolerable Muscle Symptoms N = 491 On atorvastatin, but not placebo 209 (42.6%)* On placebo, but not atorvastatin 130 (26.5%) On both placebo and atorvastatin 48 (9.8%) No symptoms on either treatment 85 (17.3%) Did not complete Phase A 20/511 Bypassed Phase A due to CK elevation 10 x ULN 19 (3.9%)* *218 of these 228 eligible patients proceeded to Phase B

24 Percent Change in LDL-C (%) GAUSS-3: LDL-C Values Over Time During Phase B Mean reduction 16.7% (LDL-C = 181 mg/dl) Ezetimibe Mean reduction 53.0% (LDL-C = 104 mg/dl) Weeks Following Randomization in Phase B

25 GAUSS 2: SAFETY

26 Evolocumab riduce il colesterolo LDL ma le placche aterosclerotiche?

27

28

29 GLAGOV ENDPOINTS The primary endpoint was change in percent atheroma volume (PAV) from baseline to week 78 compared to placebo, as determined by intravascular ultrasound (IVUS). IVUS is a high-resolution imaging tool that allows for the quantification of coronary atheroma in the coronary arteries. Secondary endpoints included PAV regression (any reduction from baseline); change in total atheroma volume (TAV) from baseline to week 78; and regression (any reduction from baseline) in TAV.

30 COMUNICATO AMGEN DEL 20 SETTEMBRE 2016: Amgen (NASDAQ:AMGN) today announced that the Phase 3 GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) trial evaluating the effect of Repatha (evolocumab) on coronary artery disease (CAD) met its primary and secondary endpoints. The GLAGOV study is a large serial coronary intravascular imaging trial designed to test whether treatment with the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitor Repatha modifies atherosclerotic plaque build-up in the coronary arteries of patients already treated with optimized statin therapy. Detailed results from the Phase 3 GLAGOV trial will be presented during the upcoming American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2016 on Tuesday, Nov. 15, 2016, between 10:45 a.m. noon.

31 E GLI EVENTI CARDIOVASCOLARI E LA MORTALITA CARDIOVASCOLARE?

32 FOURIER: study design The primary endpoint for the FOURIER trial is major cardiovascular events defined as the composite of cardiovascular death, myocardial infarction (MI), stroke, hospitalization for unstable angina or coronary revascularization. The key secondary end point is the composite of cardiovascular death, MI or stroke.

33 OSLER trials I e II Sabatine MS et al. N Engl J Med 2015;372:

34 Cumulative Incidence % Durata OSLER I e II Open Label Randomized EVOLOCUMAB 48 settimane Popolazione (numerosità) n= 4465 Pazienti In Statina 70% LDL-C LDL-C Riduzione Eventi cardiovascolari* Con CAD; Rischio CV elevato FH eterozigoti, intolleranti a statine (12 STUDI FASE 2 e 3) 120 mg/dl (mediana) ~60% - 48 mg/dl (24 settimane) ANALISI PRESPECIFICATA MA ESPLORATIVA OSLER I e II Cumulative Incidence of CV Events HR= 0.47 (95% CI ) P= <0.003 Standard Therapy - 53% Evolocumab Days since Randomization

35 Riduzione degli eventi (%) Colesterolo LDL marker surrogato di eventi clinici CV Incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori e 1) livelli (pannello A) di LDL-C on treatment e 2) riduzione media (pannello B) di LDL-C (Meta-analisi di 14 trials, n=90.056, pubblicati dal 1994 al 2004) PANNELLO A PANNELLO B % ogni 40 mg/dl LDL-C IMPROVE-IT Riduzione del LDL-C (mg/dl) Wright RS et al J Am Coll Cardiol 2016;67: Lancet 2005; 366:

36 Diminishing risk reduction for the same relative LDL-C lowering with lower baseline LDL-C Absolute CV Risk (%) % -15% -11% -8% % -25% -25% -25% LDL-C mg/dl 160 Laufs U et al. Eur Heart J 2014 [Epub Jun 10]

37 Absolute CV Risk (%) Diminishing risk reduction for the same relative LDL-C lowering with lower baseline LDL-C 16 ODYSSEY LONG TERM OSLER I e II % % 48 LDL-C mg/dl 120 Laufs U et al. Eur Heart J 2014 [Epub Jun 10]

38 Absolute CV Risk (%) Diminishing risk reduction for the same relative LDL-C lowering with lower baseline LDL-C ODYSSEY LONG TERM OSLER I e II -25% -44% 4-60% FOURIER? % LDL-C mg/dl Laufs U et al. Eur Heart J 2014 [Epub Jun 10]

39 Grazie dell attenzione