Interleuchina-6. Isaia Barbieri

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1 Interleuchina-6 Isaia Barbieri

2 Storia -Venne identificata per la prima volta come fattore proproliferativo dei linfociti B e venne inizialmente nominata BSF2 oifnβ2. A causa dei suoi numerosi effetti é stata identificata più volte indipendentemente e ha avuto numerose denominazioni: per esempio HPGF (hybridoma plasmacytoma growth factor) e HSF (hepatocyte stimulating factor). Famiglia -Fanno parte della famiglia di IL6, con cui condividono il recettore di membrana GP 130: LIF(leukemia inhibitory factor), OM (oncostatin M), e IL11. Conservazione -IL6 é ben conservata nei mammiferi: Uomo-Topo 40% identitá e 66% omologia Uomo-Cane 54% identitá e 70% omologia

3 Struttura della citochina A B C D E William Somers et al., EMBO J., 16:989, 1997 La struttura dell IL6 é caratteristica della famiglia delle citochine a 4 eliche up-up, down-down. Tra le eliche C e D si osserva una quinta struttura ad elica(e), il sito di legame per il recettore specifico per il6 (IL6R α) si trova in questo tratto.

4 Confronto tra le strutture di IL6 e G-CSF IL6 G-CSF William Somers et al., EMBO J., 16:989, 1997

5 Legame con il recettore Il legame tra Il6 e il recettore avviene in tre differenti passaggi: Per prima cosa si forma uncomplesso tra IL6 e il recettore specifico IL6Rα (sito I) Successivamente il complesso dimerico si lega al dominio extracellulare di GP130.(sito2) Infine due complessi trimerici entrano in contatto (sito2, sito3). La stechiometria del legame sará quindi 2:2:2 Martin J. Boulanger et al., Science, 300:2101, 1997 Esiste una forma di IL6 virale che é in grado di legare direttamente GP 130 senza l intervento di IL6Rα. Stechiometria 2:2

6 Produttori e bersagli di IL6 Naka T. et al., Arthritis Res., 4 (suppl 3):S233, 2002 IL6 é una citochina estremamente pleiotropica, viene prodotta da un gran numero di tipi cellulari e ha effetto su altrettanti tipi cellulari.

7 IL6 sembra essere importante nella cronicizzazione dell infiammazione, in quanto media il passaggio dallo stadio acuto a quello cronico. Cem Gabay, Arthritis Res. Ther., 8(Suppl 2):S3, 2006

8 Cem Gabay, Arthritis Res. Ther., 8(Suppl 2):S3, 2006

9 Peter C. Heinrich et al., Biochem. J., 265:621, 1990 IL6 e la Acute Phase Response

10 La Acute Phase Response é caratterizzata dall aumento dei livelli plasmatici di tutta una serie di proteine, prodotte dal fegato, coinvolte nella risposta immunitaria Topi knock-out per IL6 non sono in grado di avviare la Acute phase response in seguito a stimoli infiammatori Cem Gabay, Arthritis Res. Ther., 8(Suppl 2):S3, 2006

11 Ramadori g. et al., Eur. J. immunol., 18: 1259, 1990 IL6 opera in sinergia con IL1 nell induzione delle acute phase proteins.

12 IL6 induce la risposta anticorpale Brouet J. C., Nouv. Rev. Fr. Hematol., 33:433, 1991 Interleuchina-6 stimola la produzione di IgG da parte delle plasmacellule e induce la proliferazione delle cellule plasmablastiche

13 IL6 induce il differenziamento e l attivitá degli osteoclasti. Topi transgenici overesprimenti IL6 sono caratterizzati da un deficit di sciluppo dello scheletro a causa della maggiore attivitá degli osteoclasti Fabrizio De Benedetti, Arthritis & Rheumatism, 11:3551, 2006

14 IL6 e la rigenerazione del fegato: Meccanismo di induzione della proliferazione degli epatociti Topi knock-out per IL6 non sono in grado di rigenerare il fegato K. L. Streetz, Gut, 47:309, 2000

15 Conclusioni -IL6 é fondamentale per l induzione della Acute Phase Response. -La risposta anticorpale é dipendente dalla produzione di IL6. -IL6 regola il differenziamento della linea mieloide ed in particolare degli osteoclasti. -Questa citochina é in grado di stimolare la rigenerazione epatica in seguito a danno. -Gli stati di infiammazione cronica sembrano essere caratterizzati da una elevata produzione di IL6 sia locale che sistemica.

16 Bibliografia William Somers et al., EMBO J., 1.9 Å crystal structure of interleukin 6: implications for a novel mode of receptor dimerization and signaling 16:989, 1997 Martin J. Boulanger et al.,hexameric structure and assembly of the interleukin-6/il-6 α receptor/gp 130 complex Science, 300:2101, 1997 Naka T. et al., The paradigm of IL-6: from basic science to medicine Arthritis Res., 4 (suppl 3):S233, 2002 Cem Gabay, Arthritis Res. Ther., Interleukin-6 and chronic inflammation, 8(Suppl 2):S3, 2006 Ramadori g. et al., Interleukin 6, the third mediator of acute-phase reaction, modulates hepatic protein synthesis in human and mouse. Comparison with interleukin 1 beta and tumor necrosis factor-alpha. Eur. J. immunol., 18: 1259, 1988 Peter C. Heinrich et al., Interleukin-6 and the acute phase response., Biochem. J., 265:621, 1990 K. L. Streetz, Interleukin 6 and liver regeneration., Gut, 47:309, 2000 Brouet J. C., IL6 and lymphoproliferative disorders., Nouv. Rev. Fr. Hematol., 33:433, 1991 Fabrizio De Benedetti, Impaired skeletal development in interleukin-6-transgenic mice: A model for the impact of chronic inflammation on the growing skeletal system. Arthritis Rheum., 11:3551, 2006 Tadamitsu Kishimoto, Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine., Arthritis Res Ther. 2006;8 Suppl 2:S2., 2006