Nutrition and fertility

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1 MINERVA GASTROENTEROL DIETOL 2007;53: Nutrition and fertility G. PINELLI, A. TAGLIABUE The first studies about fertility and nutrition date back to the 70ies and already showed a strict relation among female fertility, weight and body composition. However, the mechanisms of this connection started to be explained only after leptin s discovery. According to some authors opinion, leptin could interact with reproductive axis at multiple sites with stimulatory effects at the hypothalamus and pituitary and stimulatory or inhibitory actions at the gonads. Leptin could play a role in other physiologic processes such as menstruation and pregnancy, and could initiate the complex process of puberty. It has been showed that conditions in which nutritional status is suboptimal, such as eating disorders, exercise induced amenhorrea, functional hypothalamic amenhorrea and polycystic ovarian syndrome, are associated with abnormal leptin levels. These conditions, are characterized by severe changes in body composition and dietary habits. Since leptin is regulated by body composition and dietary factors, (such as energy intake and macronutrient composition), a strict connection between nutritional intake and fertility regulated by leptin is confirmed. This review focuses on the current knowledge about nutritional factors that influence leptin levels. Since clinical and subclinical nutritional imbalance can determine the development and the maintenance of neuroendocrine and metabolic aberrations, studies Received on February 15, Accepted for publication February 8, Address reprint requests to: G. Pinelli,via Bassi 21, Pavia, Italy. giovanna.pinelli@unipv.it Study and Research Center on Human Nutrition and Eating Disorders University of Pavia, Pavia, Italy on fertility need a deeper attention about dietary habits and nutritional status. Key words: Fertility - Nutrition - Body composition - Leptin. Nutritional status and fertility The first studies about fertility and nutrition date back to the so called Frisch hypothesis in 1970 according to which a minimum weight for height is necessary for the onset of menstrual cycles (menarche) implicitly underlying the role of an adequate nutrition. Then Frisch herself added the evaluation of body composition to the weight for height criteria. 1 More precisely, in 1985 Frisch 2 wrote that a particular minimum ratio of fat-to-lean body mass is necessary for menarche and the maintenance of normal ovulatory cycles. She observed that secondary amenorrhea occurs in dieting women when weight loss is in the range of 10-15% of normal weight for height which is equivalent to a loss of about 1/3 of body fat and the mechanism may be a hypothalamic dysfunction. The author hypothesised that adipose tissue might provide signals to the central ner- Vol. 53, N. 4 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA 375

2 PINELLI NUTRITION AND FERTILITY Leptin Pituitary gland Hypothalamus Ovary Endometrium vous system both directly via estrogen production and indirectly through changes of body temperature and basal metabolism. She reported that the minimum weight for height necessary for menarche corresponded to 17% of body fat and the minimum weight for the maintenance of normal ovulatory cycles to 22% of body fat. In the same period, other authors 3 stated that weight and body composition together with the conversion of androgens to estrogens were determinant for menarche. However, only the discovery of leptin in the 90 could clarify the link between adiposity and fertility already hypothesised in the 70. The discovery of leptin Fertility Figure 1. Suggested action of leptin on hypothalamicpituitary-gonadal axis. The discovery of leptin, whose molecule was identified in 1995, was a breakthrough in endocrinology. 4 This protein whose name derives from the Greek word leptos (thin) is exclusively secreted by adipose tissue and less by placenta. 5 Its secretion follows a 24- h cycle with higher rates during the night and lower rates in the morning 6, 7 and, in women with normal ovulatory cycle, its secretion presents a monthly cycle which coincides with the increase in progesterone level. 7 It has been demonstrated that leptin levels are higher in females than in males. 8 Leptin, as well as other growth factors and cytokines, circulates in the blood joined to proteins. 9 Many factors influence leptin levels. The most important is body weight and specifically body fat; others are dietetic and hormonal ones. Among the latter, glicocorticoids increase in vitro and in vivo secretion 13 and catecolamins reduce serum levels. 14 The effect of insulin is controversial. Short-term hyperinsulinemia has probably no effect in leptin secretion, whereas long-term hyperinsulinemia or insulin resistance cause increases in leptin levels. 15 Androgens seem to reduce secretion of leptin. There are conflicting views concerning the action of estrogens. 15, 16 The receptors of leptin were found in several tissues: hypothalamus, endocrine part of the pancreas, ovaries and testes, cumulus oophorus, uterus, heart, lungs, liver, skeletal muscle. 17 In hypothalamus, leptin exercises its action in reducing the secretion of orexigenic neuropetide Y. 14 In endometrium, leptin may have a physiological role in the implantation of the fertilized egg as its levels increase in postovulatory period. 18 Its action on other organs remains mainly undiscovered. Fertility and leptin Recent studies have shown that leptin plays a fundamental role in the physiology of the reproductive system and that a hormone excess, shortage or resistance may be associated with infertility. It has been observed that leptin interacts with the reproductive axis at various levels (Figure 1). In particular, leptin may have a stimulatory effect on hypothalamus accelerating gonadotropin releasing hormone (GnRH) pulsatility 19 and facilitating the release of pituitary gonadotropins. 20 Leptin exerts a bimodal action on ovary. At physiological level, about 10 ng/ml, leptin shows a stimulatory effect on steroidogenesis whereas at higher concentrations it may have an inhibitory effect and interfere with the development of dominant follicles and oocyte maturation. 21 Leptin increases in the secretory phase of the menstrual cycle 22 and in the early stage of gestation together with the chorionic 376 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA Dicembre 2007

3 NUTRITION AND FERTILITY PINELLI gonadotropin and estrogen. This may imply that leptin has a physiological role in the implantation of the fertilized egg and embryonic development. Leptin may contribute to the initiation of puberty. Some authors suggested that menarche presupposes the existence of a threshold leptin value at 12.2 ng/ml which corresponds to 29.7% of body fat mass. 23 The sustenance of normal ovulatory cycles requires a specific serum leptin level. Women with amenorrhea manifest lower leptin levels than nonovulating women. Nonovulating women manifest lower leptin levels than women with normal ovulatory cycles. 24 Menstruation irregularities in women with nutritional disorders and those active in sports are probably related to the reduction in leptin levels consequent to a reduction of fat mass in the body. More precisely, these disorders may take place when fat mass is lower than 15% and leptin levels lower than 3 ng/ml. Moreover, women with menstrual irregularities present a disruption of 24-h leptin secretion. 6 According to Tataranni 24 disorders of menstrual function such as anovulatory cycles may manifest at fat mass and leptin values as high as 20% body weight and 5 ng/ml, respectively. In anorexia nervosa serum leptin levels are significantly lower than in normal-weight women 25, 26 and it is known that this disease is associated with severely reduced fat stores. Leptin levels increase following dietetic treatment and correlates with luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) implying that weight restoration may activate the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. In bulimia nervosa leptin levels are higher than in anorexia nervosa, but lower than those observed in age-matched and weight-matched healthy controls and remain lower even during remission period of the disease. 27, 28 Amenorrhea in elite women athletes who exercise strenuously is associated with lower leptin levels than in nonathletes women. 29 Hypothalamic amenorrhea may also occur in normal weight women who do not exercise strenuosly and are apparently not affected by eating disorders; this is known as functional hypothalamic amenorrhea. Their leptin levels are lower than those observed in eumenorrheic controls. Leptin levels in polycystic ovary syndrome are reported both as not different from those in age and weight-matched controls 30 and higher than those in body mass index (BMI) matched subjects. 31 Diet and leptin Energy and nutrient intake may modify leptin levels in the short and long-term period. Kolaczinsky et al. observed that acute calorie excess (about kcal in 24 h distributed in 3 main meals and snacks deriving from 55% lipids, 15% proteins and 35% carbohydrates administered to 8 healthy subjects) determines a moderate leptin increase, which lasts for about one day. 32 A chronic calorie excess ( kcal liquid supplement composed of 50% carbohydrates, 35% lipids and 15% proteins in surplus of habitual energy intake) administered to 6 healthy normal-weight men for 5 weeks determines a three-fold rise in the basal leptin concentration. 32 An energy deficit induced by an increased energy expenditure, such as marathon run, acutely decreases leptin levels independently of changes in the fat mass. 33 The macronutrient composition of the meal may modify leptin levels. Raben et al. have shown that postprandial leptin concentrations were greater after a sucrose meal (13% proteins, 37% lipids, 59% carbohydrates including 23% of sucrose) compared with fat-rich and starch-rich isocaloric meals in healthy normal-weight subjects. 34 Romon et al. reported the same results in their experiment. 33 These findings may be related to a larger postprandial insulin peaks induced by a high glycemic index meal such as a sucrose-rich meal. The glycemic index (GI) can influence the leptin levels. A randomized, crossover design was used to compare the effects of a high glycemic index (high-gi) and a low glycemic index (low-gi) energy-restricted Vol. 53, N. 4 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA 377

4 PINELLI NUTRITION AND FERTILITY TABLE I. Changes of leptin levels related to energetic intake and nutrients. Condition/ nutrient Leptin values References Food excess Fasting Increased energy expenditure (marathon run) Sucrose-rich diet: PRO 13%, LIP 28%, CHO 59% including sucrose 23% in healthy subjects for 15 days Starch-rich diet: CHO 81% energy Low glycemic index energy restricted diet: CHO 43%; PRO 27%; LIP 30% in 10 moderately overweight subjects for 9 days High glycemic index energy restricted diet: CHO 67%; PRO 15%; LIP 18% in 10 moderately overweight subjects for 9 days Acute alcohol intake in healthy subjects (0.45 g/kg) Alcohol withdrawal in ethilists Chronic alcohol intake in healthy subjects: 15 o 30 g in orange juice 1 or 2 h before bedtime 4 h after the meal 50% from baseline values 38% from to baseline values within 6-8 h up to day 14 after onset of withdrawal % after 8 weeks Kolaczinsky (1996) 32 Weigle (1997) 43 Romon (1999) 33 Raben (2000) 34 Romon (1999) 33 Agus (2000) 35 Agus (2000) 35 Rojdmark (2001) 36 Jahn (2001) 41 Roth (2003) 40 diet in overweight subjects. 35 The macronutrient composition of the high-gi diet was (as percent of energy) 67% carbohydrate, 15% protein, and 18% fat and that of the low-gi diet was 43% carbohydrate, 27% protein, and 30% fat; the diets had similar total energy, energy density, and fiber contents. Serum leptin decreased to a lesser extent with the high-gi diet than with the low-gi diet. This difference may be explained by the lower insulin concentration associated with this diet because insulin is a leptin secretagogue. Alcohol may have a dual effect. Serum leptin declines over a 6-h period after ingestion of 0.45 g ethanol/kg 36 suggesting that ingestion of alcohol has an acute inhibitory effect on leptin secretion in normal subjects. 37 The underlying mechanisms may be an increased urinary excretion of leptin instead of a reduced synthesis. Human kidney plays a substantial role in leptin removal from plasma by taking up and degrading the peptide. 38, 39 Roth et al. 40 reported an increase in leptin levels in 53 healthy postmenopausal women who consumed 15 g or 30 g alcohol in orange juice 1-2 h before bedtime for 8 weeks. Leptin values decrease during alcohol withdrawal in 20 alcoholic subjects after 1 and 14 days of detoxification, but on day 14 they are still significantly higher than in healthy normal-weight controls. 41 Lipid intake doesn t seem to influence serum leptin levels. Schrauwen et al. observed that a high-fat diet (60% of energy as fat, 25% energy as carbohydrates and 15% of energy as protein) given to 12 healthy, nonobese males and females for 7 days while maintaining energy balance do not modify leptin concentration. 42 Weigle et al. 43 too did not observe leptin changes after consumption of diets with different fat content (from 37-10% of total calories) in 19 overweight subjects. Table I synthesizes nutrient effects on leptin concentration. Conclusions Thirty years after the Frisch hypothesis a strict relation between dietary intake/nutritional status and fertility is confirmed modulated by the action of leptin. The underlying mechanism is not fully understood (metabolic adaptation to nutrient deficit?). Even subclinical nutritional disorders may determine the development and maintenance of multiple neuroendocrine and metabolic alterations and, therefore, studies on fertility should carefully evaluate dietary intakes and nutritional status. 378 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA Dicembre 2007

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6 PINELLI NUTRITION AND FERTILITY JF, Dawsey S M et al. Relationship between serum leptin levels and alcohol consumption in a controlled feeding and alcohol ingestion study. J Natl Cancer Inst 2003;95: Jahn H, Kellner M, Naber D, Wiedemann K, Hamburg FK. Leptin as a possible modulator of craving for alcohol. Arch Gen Psychiatry 2001;58: Schrauwen P, van Marken Lichtenbelt WD, Westerterp KR, Saris WH. Effect of diet composition on leptin concentration in lean subjects. Metabolism 1997;46: Weigle DS, Duell B, Connor WE, Steiner RA, Soules MR, Kuijper JL. Effect of fasting, refeeding and dietary fat restriction on plasma leptin levels. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Nutrizione e fertilità Iprimi studi riguardo a fertilità e nutrizione risalgono alla cosiddetta ipotesi di Frisch del 1970 che metteva in relazione la comparsa del menarca con il raggiungimento di un peso critico per altezza, sottolineando, quindi, implicitamente, il ruolo di un adeguata nutrizione. In seguito, Frish integrò al concetto di peso come tale la valutazione della sua composizione 1. Più precisamente, in un articolo del 1985, Frisch 2 affermò che era necessario un particolare rapporto tra adiposità e massa magra per la comparsa del menarca e il mantenimento di un ciclo mestruale regolare e osservò che la perdita del 10-15% del peso rispetto al peso ideale, pari a circa 1/3 del grasso corporeo, induceva amenorrea, probabilmente per l insorgenza di una disfunzione ipotalamica. L Autore aveva ipotizzato che il tessuto adiposo potesse inviare segnali al sistema nervoso centrale sia direttamente, con la produzione di estrogeni, sia indirettamente, influenzando la temperatura corporea e il metabolismo basale. Inoltre aveva indicato un peso per altezza minimo perchè avvenisse il menarca, peso corrispondente a una percentuale di grasso del 17%, e uno minimo per il mantenimento del ciclo mestruale a sviluppo avvenuto, pari a un adiposità di circa il 22%. Negli stessi anni anche altri Autori 3 affermarono che il peso e la composizione corporea, unitamente alla conversione degli ormoni estrogeni in androgeni, erano determinanti per il menarca. Tuttavia, solo con la scoperta della leptina negli anni 90, si sarebbe potuto comprendere meglio il legame tra adiposità e fertilità già ipotizzato negli anni 70. La scoperta della leptina, avvenuta nel 1995, ha rappresentato una rivoluzione nel campo dell endocrinologia 4. Questa proteina, il cui nome deriva dal greco leptos, sottile, è prodotta dal tessuto adiposo e, in misura minore, dalla placenta 5. La sua secrezione segue un ritmo circadiano con picchi più alti la notte, più bassi la mattina 6, 7 e, nelle donne con normale ciclo mestruale, la sua concentrazione presenta un picco mensile che coincide con l incremento del progesterone 7. È stato dimostrato che la leptina presenta concentrazioni più elevate nelle donne che negli uomini 8. Come altri fattori di crescita e citochine, la leptina circola nel sangue legata a proteine 9. Diversi sono i fattori che influenzano la concentrazione di leptina. Uno dei più noti è il peso corporeo e, in particolare, il tessuto adiposo 10-12, altri sono quelli dietetici e ormonali. Tra questi ultimi, i glucocorticoidi ne aumentano la secrezione in vitro e in vivo 13, mentre le catecolamine ne riducono i livelli sierici 14. Esistono pareri discordanti sull azione dell insulina. A breve termine l iperinsulinemia non ha effetti sulla secrezione di leptina, mentre a lungo termine l iperinsulinemia o la resistenza all insulina provoca l aumento dei suoi livelli sierici 15. Gli androgeni riducono i valori, mentre esistono pareri discordanti riguardo l azione degli estrogeni 15, 16. I recettori della leptina sono stati trovati in vari tessuti: nell ipotalamo, nel pancreas endocrino, nell ovaio e nel testicolo, nel cumulo ooforo del follicolo, nell utero, nel cuore, nei polmoni, nel fegato, nel muscolo scheletrico 17. Nell ipotalamo essa ha l effetto di ridurre la secrezione di neuropeptide Y, un neurotrasmettitore che aumenta l intake di cibo 14. La sua azione sull endometrio probabilmente consiste nel facilitare l impianto dell ovulo fecondato, poiché è noto che la leptina aumenta nel periodo postovulatorio 18. Il suo ruolo sugli altri organi rimane indeterminato. Scoperta della leptina Fertilità e leptina Studi recenti hanno dimostrato che la leptina gioca un ruolo fondamentale nella fisiologia del sistema riproduttivo e che l eccesso dell ormone, la sua mancanza o la resistenza ad esso possono essere associate ad anomalie nella fertilità. È stato osservato, infatti, che la leptina interagisce con l asse riproduttivo a vari livelli (Figura 1). In particolare, la leptina avrebbe effetto stimolatorio 380 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA Dicembre 2007

7 NUTRITION AND FERTILITY PINELLI sull ipotalamo, accelerando la pulsatilità dell ormone liberante le gonadotropine (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 19 e facilitando il rilascio di gonadotropine ipofisarie 20. Sull ovaio è stato osservato un effetto bimodale in base ai livelli dell ormone. A livelli fisiologici, cioè attorno a 10 ng/ml, la leptina ha effetto stimolatorio sulla steroidogenesi, mentre ad alte dosi ha effetto soppressivo e interferisce sullo sviluppo del follicolo dominante e sulla maturazione degli oociti 21. La leptina aumenta nella fase secretiva del ciclo mestruale 22 e si innalza durante la fase iniziale della gestazione assieme alla gonadotropina corionica e agli estrogeni e questo potrebbe far ipotizzare che essa abbia un ruolo fisiologico nell impianto dell ovulo fecondato e nello sviluppo dell embrione. La leptina potrebbe influenzare lo sviluppo puberale. Alcuni Autori hanno osservato che il menarca presupporrebbe il raggiungimento di un valore soglia dell ormone, pari a 12,2 ng/ml, che corrisponde a una massa grassa del 29,7% del peso corporeo 23. Il mantenimento di un normale ciclo ovulatorio richiede specifici valori di leptina. Le donne con amenorrea manifestano valori di leptina più bassi rispetto a donne che non ovulano e queste ultime rispetto a donne che ovulano 24. Nelle donne con disturbi del comportamento alimentare, come anoressia e bulimia, e nelle donne che praticano eccessiva attività sportiva, i disordini mestruali sarebbero correlati ai diminuiti valori di leptina dovuti alla riduzione della massa grassa corporea. Perché si verifichino disordini mestruali la percentuale del tessuto adiposo dovrebbe essere inferiore al 15% del peso corporeo e i valori di leptina al di sotto di 3 ng/ml. Inoltre le donne con disordini mestruali presenterebbero un alterazione del ritmo circadiano della leptina 6. Secondo Tataranni 24 le alterazioni nella funzione riproduttiva, come la presenza di cicli anovulatori, possono avvenire anche a valori maggiori di massa grassa (attorno al 20%) e di leptina plasmatica (attorno a 5 ng/ml). I livelli sierici di leptina in donne affette da anoressia nervosa sono significativamente più bassi dei controlli normopeso 25, 26 ed è noto che, in questa condizione, la percentuale di grasso corporeo è notevolmente ridotta. I livelli di leptina aumentano in seguito al trattamento dietetico e correlano significativamente con l ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e l ormone follicolo-stimolante (follicle stimulating hormone, FSH), suggerendo che il recupero del peso possa attivare l asse ipotalamo ipofisario. Nella bulimia nervosa i livelli di leptina sono superiori rispetto ai casi di anoressia nervosa, ma inferiori rispetto ai controlli normopeso, e rimangono bassi anche nei periodi di remissione della malattia 27, 28. È stato osservato che anche nei casi di amenorrea indotta da eccessivo esercizio fisico ci sono bassi valori di leptina rispetto ai controlli 29. L amenorrea ipotalamica può verificarsi anche nel caso di donne normopeso, che non praticano strenuo esercizio fisico e che apparentemente non sono affette da disordini del comportamento alimentare; si parla, in questi casi, di amenorrea ipotalamica funzionale. In queste donne i valori di leptina sono inferiori rispetto ai controlli normopeso. Nella policistosi ovarica i livelli di leptina presentano risultati contrastanti. Secondo alcuni studi, i livelli sierici di leptina non sono significativamente diversi rispetto ai controlli normopeso 30. Secondo altri, i livelli di leptina in donne con sindrome dell ovaio policistico sarebbero più elevati rispetto ai controlli di pari indice di massa corporea 31. Influenza della dieta sui livelli di leptina L apporto energetico e di nutrienti può modificare i livelli di leptina a breve o a lungo termine. Kolaczinsky et al. hanno osservato che l eccesso calorico acuto (circa kcal nell arco di 12 h distribuite in 3 pasti principali e spuntini con il 55% dell energia proveniente da lipidi, il 15% da proteine e il 35% da glucidi in 8 soggetti sani sovrappeso), provoca un innalzamento moderato della leptinemia che persiste per un giorno 32. L eccesso calorico cronico (ottenuto somministrando in aggiunta alla dieta abituale supplementi liquidi con il 50% dell energia proveniente dai carboidrati, il 35% dai lipidi, e il 15% da proteine per un quantitativo calorico compreso tra le e le kcal in 6 uomini sani normopeso per 5 settimane) provoca un innalzamento marcato della leptina, pari a 3 volte i valori basali 32. Un deficit calorico indotto da un aumentata spesa energetica, come nella maratona, comporta una diminuzione acuta della leptina indipendentemente dai cambiamenti nella massa grassa 33. La composizione in macronutrienti del pasto può modificare i livelli di leptina. Raben et al. hanno riscontrato che, in soggetti sani normopeso, i valori di leptina sierica si innalzano maggiormente dopo un pasto a base di saccarosio (13% dell energia fornito da proteine, 37% da lipidi, 59% da carboidrati di cui 23% da saccarosio), rispetto a pasti a base di lipidi e carboidrati complessi. Più precisamente, in queste condizioni sperimentali, la leptina si eleva a 4 h dal pasto, con un picco massimo a 8 h dallo stesso 34. Anche Romon et al. confermano lo stesso riscontro 33. L insulina, che stimola la secrezione di leptina, potrebbe rivestire un ruolo determinante in questo processo, poiché è noto che un pasto ricco di saccarosio determina una maggiore risposta insulinica, essendo ad alto indice glicemico. È stato osservato, infatti, che l indice glicemico (IG) degli alimenti può intervenire sulla leptinemia. In uno studio randomizzato crossover 35 è stato comparato l effetto di 2 diete ad alto IG e a basso IG in soggetti sovrappeso e obesi. Sono state somministrate 2 diete ipocaloriche e isoenergetiche con la Vol. 53, N. 4 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA 381

8 PINELLI NUTRITION AND FERTILITY stessa densità energetica e lo stesso contenuto di fibre, una ad alto IG (67% di carboidrati, 15% di proteine, 18% di lipidi) e l altra a basso IG (43% di carboidrati, 27% di proteine e 30% di lipidi). Poiché le diete erano ipocaloriche, era attesa una diminuzione della leptinemia. Tuttavia è stato osservato che la leptina sierica diminuisce maggiormente dopo la dieta a basso IG rispetto a quella ad alto IG. Anche in questo caso la differenza può essere spiegata dalla più bassa concentrazione di insulina associata a questa dieta, in quanto l insulina è un secretagogo della leptina. L alcol può avere un duplice effetto. In soggetti sani normopeso la leptinemia diminuisce dopo 6 h dalla somministrazione di 0,45 g di etanolo per chilogrammo 36. Ciò indicherebbe che l ingestione di alcol ha un effetto inibitorio acuto sulla secrezione di leptina 37. Si ipotizza che l alcol possa abbassare i livelli di leptina sierica tramite l escrezione urinaria piuttosto che con la diminuita produzione degli adipociti. I reni umani rimuoverebbero la leptina tramite un singolo passaggio transrenale e, secondo alcuni Autori, sarebbero in grado di metabolizzarla quasi completamente 38, 39. È stato osservato, invece, 40 che, se si somministrano 15 o 30 g di alcol in aggiunta a succo d arancia a 53 donne in menopausa 1 o 2 h prima di coricarsi per 8 settimane, i valori della leptina sierica si alzano. In un altro studio è stato riscontrato che se si valuta la leptinemia in 20 alcolisti dopo 1 e 14 giorni di sospensione dall assunzione e in 16 volontari sani normopeso, i valori di leptina si abbassano durante il periodo di sospensione, ma al 14 giorno sono ancora significativamente più elevati rispetto ai controlli 41. L ingestione di lipidi, invece, pare non influenzi la concentrazione di leptina sierica. Schrauwen et al. hanno notato che la somministrazione di una dieta ad alto contenuto di lipidi (60%) e con il 25% dell energia dai carboidrati, il 15% dalle proteine, a 12 individui sani normopeso per 7 giorni con bilancio energetico mantenuto in pareggio, non modifica la concentrazione di leptina 42. Anche Weigle et al. 43 non hanno osservato variazioni della leptinemia in risposta a diete contenenti diverse percentuali lipidiche in 19 soggetti sovrappeso. Una sintesi degli effetti dei nutrienti sull andamento della leptinemia è illustrata nella Tabella I. Conclusioni Trent anni dopo l ipotesi di Frisch si conferma, dunque, uno stretto legame tra apporto dietetico/stato di nutrizione e fertilità mediato dall azione della leptina con meccanismi non completamente chiariti (adattamento metabolico compensatorio ai deficit nutritivi?). Poiché gli squilibri nutrizionali anche subclinici possono condizionare lo sviluppo e il mantenimento di alterazioni neuroendocrine e metaboliche multiple, gli studi sulla fertilità non possono prescindere da un attenta valutazione degli apporti dietetici e dello stato di nutrizione. Riassunto Il legame tra fertilità e nutrizione è oggetto di studio da diversi anni. Fin dai primi lavori era emersa una relazione tra capacità riproduttiva femminile, peso e composizione corporea, ma solo successivamente, con la scoperta della leptina, si è potuto iniziare a comprendere i meccanismi sottesi. Secondo alcuni Autori la leptina potrebbe intervenire nella regolazione del sistema riproduttivo non solo a livello ipotalamico, ma anche ipofisario e ovarico, permettendo il menarca, il mantenimento di un ciclo mestruale regolare e l impianto dell embrione. È stato osservato che, in alcuni casi di infertilità, come nei disturbi del comportamento alimentare conclamati, come anoressia e bulimia, o subclinici, come nell amenorrea ipotalamica funzionale, nel caso di policistosi ovarica e nell amenorrea indotta da eccessiva attività fisica, i valori di leptina possono variare. Dal momento che, tra i diversi fattori che regolano i livelli di leptina a breve e a lungo termine, si includono la composizione corporea e fattori dietetici come il contenuto energetico del pasto e i singoli nutrienti, viene confermato uno stretto legame tra apporto dietetico/stato di nutrizione e fertilità mediato dalla leptina con meccanismi non ancora chiariti. Poiché gli squilibri nutrizionali e anche subclinici possono condizionare lo sviluppo e il mantenimento di alterazioni neuroendocrine e metaboliche multiple, gli studi sulla fertilità non possono prescindere da un attenta valutazione degli apporti dietetici e dello stato di nutrizione. Parole chiave: Fertilità - Nutrizione - Composizione corporea - Leptina. 382 MINERVA GASTROENTEROLOGICA E DIETOLOGICA Dicembre 2007