Why NAO: Know How Perché e come scegliere i nuovi anticoagulanti orali nella pratica clinica cardiologica

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1 RASSEGNA Why NAO: Know How Perché e come scegliere i nuovi anticoagulanti orali nella pratica clinica cardiologica Roberta Rossini 1, Domenico Pecora 2, Marco Ferlini 3, Francesco Gentile 4, Luigi Moschini 5, Claudio Pedrinazzi 6, Pierfranco Ravizza 7, Michele Romano 8, Paolo Canova 1, Fabrizio Oliva 9 1 Dipartimento Cardiovascolare, A.O. Papa Giovanni XXIII, Bergamo 2 Divisione di Cardiologia, Ospedale Poliambulanza, Brescia 3 Divisione di Cardiologia, IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo, Pavia 4 U.O. Cardiologia, Ospedale Bassini, Azienda Ospedaliera ICP, Cinisello Balsamo (MI) 5 Dipartimento di Cardiologia, A.O. Istituti Ospitalieri, Cremona 6 Dipartimento Cardiovascolare, A.O. Ospedale Maggiore, Crema 7 Dipartimento Cardiovascolare, Ospedale A. Manzoni, Lecco 8 Divisione di Cardiologia, A.O. Carlo Poma, Mantova 9 Dipartimento Cardiotoracovascolare A. De Gasperis, A.O. Ospedale Niguarda Ca Granda, Milano Although it is well recognized that warfarin dramatically reduces the risk for ischemic stroke, its use for stroke prevention in patients with atrial fibrillation is often inadequate. Even among patients with other known risk factors for stroke (e.g., high blood pressure) and no contraindications to warfarin, warfarin therapy is prescribed in less than 60% of cases. In addition, safety and efficacy of warfarin therapy depend on adequate anticoagulation effect, but time in therapeutic range is 63%. Notably, major bleeding and intracranial hemorrhage represent a feared, though infrequent, complication. Aspirin monotherapy for stroke prevention in patients with atrial fibrillation should be discouraged, as it does not provide adequate protection against stroke and is associated with a significant increase in bleeding complications. New oral anticoagulants have a favorable risk-benefit profile, resulting in significant reductions in stroke, intracranial hemorrhage and mortality, with similar rates of major bleeding compared to warfarin but increased risk for gastrointestinal bleeding. The present review describes the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban with a focus on the results from major randomized clinical trials and meta-analyses. It also provides practical suggestions for their use in daily clinical practice, introducing a dedicated, novel application for smartphones and tablets. Key words. Atrial fibrillation; Efficacy; New oral anticoagulants; Safety. G Ital Cardiol 2015;16(3): PERCHÉ NE ABBIAMO BISOGNO Nonostante sia stato ampiamente dimostrato che la terapia anticoagulante orale (TAO) riduca in modo significativo l incidenza di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), risulta spesso sottoutilizzata, in particolare nei pazienti a maggior rischio di eventi. All inizio degli anni 80, il warfarin veniva usato solo nel 7% dei pazienti con FA. Con il passare degli anni e con la crescente dimostrazione della sua efficacia nella prevenzione dell ictus, si è arrivati ad un 35-40% all inizio degli anni 90 e ad un 50-55% all inizio degli anni ,2. Tale dato si associa ad importanti rilevanze cliniche, in quanto la FA rappresenta 2015 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr.ssa Roberta Rossini U.S.C. Cardiologia, Dipartimento Cardiovascolare, A.O. Papa Giovanni XXIII, Piazzale OMS 1, Bergamo roberta.rossini2@gmail.com una patologia largamente diffusa e il rischio di complicanze tromboemboliche è tutt altro che trascurabile. Peraltro, emerge che i pazienti maggiormente sotto-trattati sono quelli che più di tutti beneficerebbero di un trattamento anticoagulante, in quanto a più alto rischio tromboembolico. La FA rappresenta il più comune disordine del ritmo cardiaco. La sua incidenza nella popolazione generale varia tra lo per 1000 persone-anno, con un aumento progressivo legato all aumentare dell età 3. I pazienti con FA hanno un aumentato rischio di morte cardiovascolare e di mortalità per tutte le cause rispetto agli individui senza tale aritmia 4. Gli eventi tromboembolici rappresentano la principale complicanza legata alla FA, in particolare l ictus ischemico 5,6. Il rischio di ictus non è omogeneo nei pazienti con FA, ma è aumentato dalla concomitante presenza di fattori di rischio come il pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA), l ipertensione arteriosa, la dis - funzione ventricolare sinistra, il diabete e l aumentare dell età 7, e può variare dallo 0% nei pazienti a basso rischio fino ad arrivare all 8%/anno in quelli identificati come ad alto rischio 8. La prevenzione dell ictus è perciò uno degli obiettivi principali del 161

2 R ROSSINI ET AL CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. I nuovi anticoagulanti orali (NAO) rappresentano una valida alternativa al trattamento con warfarin nella prevenzione del rischio tromboemobolico nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare, con un rapporto rischio-beneficio estremamente favorevole. Rispetto alla terapia con warfarin, essi determinano una significativa riduzione di ictus, emorragia intracranica e mortalità, con un incidenza simile di sanguinamenti maggiori, seppur con un aumentato rischio di sanguinamenti gastrointestinali. Tale revisione illustra le caratteristiche dei NAO ed i risultati emersi dai principali trial clinici e metanalisi. Fornisce, inoltre, informazioni pratiche utili al loro impiego nella pratica clinica. Viene presentata anche un applicazione gratuita per smartphone e tablet, che consente l identificazione del NAO più adatto. Aspetti controversi. La scelta del nuovo farmaco anticoagulante orale non può prescindere da criteri di prescrivibilità e rimborsabilità ed interazioni farmacologiche. Prospettive. I NAO potrebbero trovare ampio impiego in tutti i pazienti, senza controindicazioni assolute a terapia anticoagulante, in cui non viene praticata la terapia con warfarin. Quest ultima, infatti, è spesso sottoutilizzata, essendo impiegata in meno del 60% dei pazienti con fibrillazione atriale che ne avrebbero indicazione, nonostante sia stato ampiamente dimostrato che riduce in modo significativo l incidenza di ictus. Peraltro, l efficacia del warfarin dipende dal livello di anticoagulazione raggiunto ed i pazienti trattati con warfarin risultano in corretto range terapeutico solo per il 63% del tempo di trattamento. Inoltre, i sanguinamenti maggiori, in particolare le emorragie intracraniche, anche se complessivamente presentano una bassa incidenza, sono la complicanza più frequente e più temuta. I NAO potrebbero trovare ampio impiego anche nei pazienti con significativo rischio trombotico che assumono terapia con aspirina. La terapia con aspirina come monoterapia nella prevenzione dell ictus nei pazienti con fibrillazione atriale andrebbe scoraggiata, in quanto non risulta essere efficace nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche. trattamento dei pazienti con FA e la TAO è attualmente considerata l opzione terapeutica più efficace per la prevenzione degli eventi cerebrovascolari. Studi clinici randomizzati hanno dimostrato che una anticoagulazione con warfarin con international normalized ratio (INR) tra 2 e 3, riduce il rischio di ictus del 68% in pazienti con FA non selezionati 9,10. L efficacia del warfarin è strettamente legata al livello di anticoagulazione raggiunto: un ottimale riduzione del rischio tromboembolico associata ad un adeguata sicurezza si ottiene con un range di INR tra 2 e Purtroppo i pazienti trattati con warfarin risultano in corretto range terapeutico solo per il 63% del tempo di trattamento (TTR), indipendentemente dall età, dal sesso e dal profilo di rischio ischemico: quelli con TTR ameno pari al 70% presentano una riduzione relativa di rischio di ictus del 79% e una significativa riduzione della mortalità 12. In un registro retrospettivo nordamericano, che ha incluso pazienti ospedalizzati per FA, la prescrizione del warfarin era tuttavia di poco superiore al 50% e risultava poco influenzata dal profilo di rischio di ictus se non per l anamnesi di eventi tromboembolici e poco influenzata dal reale rischio emorragico; l età avanzata e il rischio di sanguinamento percepito, al contrario, erano i principali determinanti la mancata prescrizione della TAO 13. In un più recente registro retrospettivo che ha incluso oltre pazienti con FA/flutter atriale, la terapia con warfarin era stata prescritta in meno della metà dei casi, sia nei pazienti a basso che in quelli a rischio intermedio e alto di ictus; inoltre solo in un terzo dei casi la terapia era stata proseguita senza interruzioni a 6 mesi dal suo inizio 14. Paradossalmente, i pazienti a maggior rischio risultano quelli meno trattati, il più delle volte non per le reali controindicazioni al farmaco, ma per il supposto timore della complicanza emorragica. Spesso la terapia con aspirina viene ritenuta il trattamento di scelta in pazienti anziani e fragili, con elevato profilo di rischio ischemico, in cui il rischio emorragico viene considerato troppo elevato per la TAO. È importante sottolineare, tuttavia, come in pazienti con FA la terapia con la sola aspirina non solo non risulta essere protettiva, ma è associata, paradossalmente, a un più alto rischio di ictus ischemico ed eventi tromboembolici, rispetto al non assumere alcuna terapia antitrombotica 15. Tali dati supportano le indicazioni fornite dalle linee guida europee che scoraggiano la terapia con aspirina come monoterapia nella prevenzione dell ictus nei pazienti con FA 16. PERCHÉ SONO EFFICACI Negli ultimi anni la ricerca farmacologica e clinica ha portato avanti lo studio e la sperimentazione clinica di nuove molecole attive sulla coagulazione nei pazienti con FA somministrabili per via orale, che fossero alternative agli antagonisti della vitamina K (AVK) senza necessità di monitorarne l effetto. Gli studi RE-LY 17, ARISTOTLE 18, ROCKET AF 19 ed ENGAGE AF- TIMI sono quattro trial clinici multicentrici, randomizzati, controllati che hanno valutato come obiettivo primario la non inferiorità in termini di efficacia e sicurezza di quattro molecole ad azione anticoagulante orale rispettivamente dabigatran, apixaban, rivaroxaban ed edoxaban nella profilassi antitrombotica dei pazienti con FA parossistica o persistente/permanente nei confronti del warfarin, il più diffuso farmaco AVK. Gli studi ROC- KET AF 19 e ARISTOTLE 18 hanno anche valutato l ipotesi della superiorità, rispettivamente, di rivaroxaban per il profilo di sicurezza durante la fase di trattamento (intention to treat) e apixaban, per il profilo sia di efficacia sia di sicurezza, nei confronti del warfarin. Gli obiettivi primari di efficacia e sicurezza appaiono analoghi nei quattro trial. L obiettivo primario di efficacia era rappresentato dalla somma degli ictus ischemici ed emorragici e degli eventi tromboembolici sistemici. La Tabella 1 mostra le caratteristiche basali delle popolazioni dei quattro trial, mentre la Tabella 2 mostra il raggiungimento dell endpoint primario. 162

3 WHY NAO: KNOW HOW Tabella 1. Caratteristiche basali delle popolazioni. RE-LY 17 ARISTOTLE 18 ROCKET AF 19 ENGAGE AF-TIMI In combinazione 21 Dabigatran Dabigatran Warfarin Apixaban Warfarin Rivaroxaban Warfarin Edoxaban Edoxaban Warfarin NAO Warfarin 150 mg 110 mg (n=6022) (n=9120) (n=9081) (n=7131) (n=7133) 60 mg 30 mg (n=7036) (n=42 411) (n=29 272) (n=6076) (n=6015) (n=7035) (n=7034) Età (anni) 71.5 (8.8) 71.4 (8.6) 71.6 (8.6) 70 (63-76) 70 (63-76) 73 (65-78) 73 (65-78) 72 (64-68) 72 (64-68) 72 (64-78) anni 40% 38% 39% 31% 31% 43% 43% 41% 40% 40% 38% 38% CHADS (1.2) 2.1 (1.1) 2.1 (1.1) 2.1 (1.1) 2.1 (1.1) 3.5 (0.94) 3.5 (0.95) 2.8 (0.97) 2.8 (0.97) 2.8 (0.98) 2.6 (1.0) 2.6 (1.0) % 33% 31% 34% 34% 0 0 <1% <1% <1% 17% 17% 2 35% 35% 37% 36% 36% 13% 13% 46% 47% 47% 35% 33% % 33% 32% 30% 30% 87% 87% 54% 53% 53% 48% 50% Follow-up medio (anni) Singolo TTR medio ND ND 67 (54-78) ND 66 (52-77) ND 58 (43-71) ND ND 68 (57-77) ND 65 (51-76) I dati sono espressi come (DS), media (IQR) o percentuale. NAO, nuovi anticoagulanti orali; ND, non disponibile; TTR, tempo in range terapeutico. Tabella 2. Endpoint di efficacia. RE-LY 17 ARISTOTLE 18 ROCKET AF 19 ENGAGE AF-TIMI Dabigatran Dabigatran Warfarin Apixaban Warfarin Rivaroxaban Warfarin Edoxaban Edoxaban Warfarin 150 mg 110 mg (n=6022) (n=9120) (n=9081) (n=7131) (n=7133) 60 mg 30 mg (n=7036) (n=6076) (n=6015) (n=7035) (n=7034) Ictus/ embolizzazione sistemica %/anno RR o HR IC 95% a a p di sup <0.001 non inf <0.001 non inf <0.001 non inf < di sup 0.01 di sup 0.12 (ITT) (ITT) (ITT) Ictus ischemico %/anno RR o HR IC 95% p <0.001 Ictus emorragico %/anno RR o HR IC 95% p <0.001 <0.001 < <0.001 <0.001 HR, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza; ITT, intention-to-treat; RR, rischio relativo. a si è utilizzato un IC del 97.5%. 163

4 R ROSSINI ET AL Nello studio RE-LY 17, i pazienti trattati con dabigatran al dosaggio di 110 mg presentavano un rischio di ictus ed embolia sistemica simile a quello dei pazienti in warfarin, mentre il dosaggio di 150 mg si associava ad un rischio inferiore. Il trial ROCKET AF 19 ha dimostrato che rivaroxaban, somministrato al dosaggio di 20 mg/die, non è inferiore a warfarin in termini prevenzione di ictus ed embolia sistemica. Nel trial ARISTOTLE 18 apixaban, somministrato al dosaggio di 5 mg x 2/die, è risultato superiore a warfarin nella prevenzione di ictus ed embolie sistemiche con una significativa riduzione della mortalità. Il trial ENGAGE AF-TIMI ha dimostrato la non inferiorità di edoxaban ad entrambi i dosaggi rispetto al warfarin nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica, con una riduzione significativa dei sanguinamenti e della mortalità cardiovascolare. Una recente metanalisi ha analizzato i dati derivati da oltre pazienti arruolati in questi trial, di cui hanno ricevuto i nuovi anticoagulanti orali (NAO) e hanno ricevuto warfarin 21 (Tabella 1). Il TTR mediano nei pazienti del gruppo warfarin variava da 58% a 68%. Il trattamento con i NAO ha ridotto del 19% il rischio di ictus ed eventi embolici sistemici rispetto al warfarin (rischio relativo [RR] 0.81, intervallo di confidenza [IC] 95% ; p<0.0001). Tale beneficio era determinato soprattutto da una significativa riduzione del rischio di ictus emorragico, che si riduceva di circa il 50% (RR 0.49, IC 95% ; p<0.0001). Per la prevenzione del rischio di ictus ischemico, i NAO presentavano un efficacia sovrapponibile a quella del warfarin (RR 0.92, IC 95% ; p=0.10), che a sua volta, si era già dimostrato altamente efficace nel ridurre di due terzi rispetto al placebo il rischio di ictus ischemico. I NAO sono risultati anche efficaci nel ridurre la mortalità per tutte le cause 21. Quest ultima, infatti, risultava ridotta del 10% nei pazienti randomizzati a trattamento con NAO, rispetto a quelli trattati con warfarin (RR 0.90, IC 95% ; p=0.0003). Il vantaggio dei NAO rispetto al warfarin nel ridurre il rischio di ictus e di eventi embolici sistemici è emerso, peraltro, in tutti i sottogruppi analizzati. Un analisi separata dei due dosaggi per dabigatran ed edoxaban ha dimostrato che i bassi dosaggi presentavano un efficacia simile al warfarin nel prevenire tutti gli ictus e gli eventi ischemici sistemici (RR 1.03, IC 95% ; p=0.74); analizzando il tipo di ictus, tuttavia, i bassi dosaggi erano associati ad un aumento del rischio di ictus ischemico rispetto al warfarin (RR 1.28, IC 95% ; p=0.045). Tale rischio era, comunque, controbilanciato da un importante riduzione del rischio di ictus emorragico 21. Come per gli alti dosaggi, le basse dosi si associavano ad una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause. Pertanto, i bassi dosaggi potrebbero rivestire una valida opzione per i pazienti che presentano un alto rischio emorragico con un impiego degli anticoagulanti a dosaggio pieno. Il vantaggio dei NAO, inoltre, era evidente a prescindere da un precedente trattamento con AVK. Dalla metanalisi è emerso anche che la riduzione di ictus ed embolia sistemica non era in relazione alla corretta gestione del warfarin, anche se la riduzione dei sanguinamenti legata ai NAO era più evidente nei pazienti che avevano difficoltà a mantenere i valori di INR in range terapeutico. PERCHÉ SONO SICURI La perplessità che spesso viene espressa nei confronti dei NAO è la mancata definizione, in termini numerici, dei livelli di anticoagulazione del paziente e l assenza di un antidoto. La tera- pia anticoagulante espone necessariamente il paziente ad un aumentato rischio emorragico che va sempre controbilanciato da una significativa riduzione del rischio ischemico. Rispetto al warfarin, i NAO hanno dimostrato un profilo di sicurezza addirittura superiore. La terapia con NAO ha dimostrato una riduzione significativa del rischio di ictus emorragico in tutti i principali trial almeno del 50% Nel RE-LY 17, dabigatran 110 mg ha mostrato una riduzione del 20% dei sanguinamenti maggiori e dabigatran 150 mg ha determinato una riduzione, anche se non statisticamente significativa, dei sanguinamenti maggiori, a discapito però di una maggior incidenza di emorragie gastrointestinali (Tabella 3). Questa unica nota negativa non sembra però così significativa nella pratica clinica e anche i dati di alcuni registri smentirebbero questo eccesso di sanguinamenti gastrointestinali osservato nel RE-LY, seppur con tutti i limiti di confronto tra i risultati di un trial e quelli di uno studio osservazionale 22. Nel ROCKET AF 19 si è verificata una riduzione significativa dei sanguinamenti intracranici, senza però una differenza rispetto a warfarin per quanto riguarda l incidenza di sanguinamenti complessivi ma con una maggiore frequenza dei sanguinamenti del tratto gastroenterico nel gruppo rivaroxaban (Tabella 3). Va però sottolineato che l età media dei pazienti arruolati nel ROCKET AF era maggiore rispetto agli altri due trial e pertanto questo risultato potrebbe riflettere una maggior fragilità della popolazione. Nel trial ARISTOTLE 18, apixaban si associava ad una riduzione del 31% del rischio di sanguinamenti maggiori, e il rischio di sanguinamento intracranico era pari a 0.24% per anno nel gruppo di pazienti trattati con apixaban ed a 0.47% in quelli trattati con warfarin (p<0.001) (Tabella 3). Infine, nel trial ENGAGE AF-TIMI nei pazienti trattati con edoxaban si è dimostrata una significativa riduzione degli ictus emorragici, una minore incidenza dei sanguinamenti maggiori (-20% con 60 mg, -53% con 30 mg), a scapito però di una maggior incidenza di sanguinamenti gastrointestinali rispetto a warfarin 20 (Tabella 3). La metanalisi citata in precedenza ha dimostrato un profilo di sicurezza dei NAO superiore rispetto al warfarin 21. Il trattamento con l alto dosaggio di NAO si associava ad una riduzione, seppur non significativa, del 14% nei sanguinamenti maggiori (RR 0.86, IC 95% ; p=0.06), mentre i bassi dosaggi si presentavano significativamente più sicuri (RR 0.65, IC 95% ; p=0.05). Coerentemente con la riduzione del rischio di ictus emorragico, si assisteva ad una riduzione sostanziale di emorragia intracranica, che comprendeva l ictus emorragico ed i sanguinamenti sottodurali, epidurali e sub - aracnoidei. I NAO, tuttavia, si associavano ad un aumentato rischio di sanguinamenti gastrointestinali (RR 1.25, IC 95% ; p=0.04), che risultavano invece sovrapponibili ai bassi dosaggi. La loro sicurezza si osservava in tutti i sottogruppi, ad eccezione di una significativa interazione con il tempo di INR nel range terapeutico. Si è notata, infatti, una riduzione ancora più marcata nei sanguinamenti nei centri che presentavano valori di TTR <66% rispetto a quelli con valori 66% (RR 0.69, IC 95% vs 0.93, ; p di interazione =0.022). La riduzione del rischio di ictus emorragico è emersa in modo significativo in tutti i trial Peraltro, la riduzione significativa dell endpoint primario, rappresentato da ictus ed eventi embolici sistemici, era guidata sostanzialmente dalla riduzione del rischio di ictus emorragico, che risultava ridotto del 50%. L emorragia intracranica, infatti, rappresenta la più temuta 164

5 WHY NAO: KNOW HOW Tabella 3. Endpoint di sicurezza. RE-LY 17 ARISTOTLE 18 ROCKET AF 19 ENGAGE AF-TIMI Dabigatran Dabigatran Warfarin Apixaban Warfarin Rivaroxaban Warfarin Edoxaban Edoxaban Warfarin 150 mg 110 mg (n=6022) (n=9120) (n=9081) (n=7131) (n=7133) 60 mg 30 mg (n=7036) (n=6076) (n=6015) (n=7035) (n=7034) Sanguinamenti maggiori %/anno RR o HR IC 95% p 0.31 P= < <0.001 <0.001 Sanguinamenti tratto gastroenterico %/anno RR o HR < IC 95% p < <0.001 HR, hazard ratio; IC, intervallo di confidenza; RR, rischio relativo. complicanza del trattamento anticoagulante ed è spesso fatale. Il trattamento anticoagulante rappresenta una delle prime 6 cause di emorragia intracranica che portano all ospedalizzazione 23. PERCHÉ SONO MANEGGEVOLI I NAO presentano molteplici similitudini rispetto ai farmaci antiaggreganti orali, che vengono annoverati, al giorno d oggi, tra i farmaci maggiormente prescritti in ambito cardiologico. Entrambi vengono somministrati per via orale, in mono o duplice dose quotidiana, senza che sia possibile verificare, nella pratica clinica, la regolare assunzione da parte del paziente. Il profilo di sicurezza appare simile e non c è evidenza clinica che un monitoraggio farmacodinamico e/o farmacocinetico sia necessario 24. Al momento, non esiste un antidoto per i NAO né per i farmaci antiaggreganti 25,26. L aderenza alla terapia antiaggregante riveste un ruolo estremamente rilevante nel paziente affetto da cardiopatia ischemica, specie dopo angioplastica coronarica, poiché la sospensione prematura di tale terapia si associa ad un aumento significativo di eventi cardiaci avversi, tra cui la trombosi di stent 27,28. Peraltro, è stato dimostrato che le cause principali di sospensione prematura di tale terapia sono riconducibili ad indicazioni mediche a seguito di eventi emorragici, più o meno rilevanti, e alla necessità di sottoporre il paziente a procedure chirurgiche o invasive 29. L effetto prevedibile dei NAO, unitamente alla loro breve emivita, rende non necessario il loro monitoraggio 25. L aumento del rischio emorragico legato ai farmaci antiaggreganti orali non è inferiore a quello legato ai NAO. Uno studio randomizzato in doppio cieco ha confrontato sicurezza ed efficacia di warfarin e aspirina in oltre 2000 pazienti con pregresso ictus non cardioembolico 30. Ad un follow-up di 2 anni, non è emersa alcuna differenza tra le due terapie né in termini di eventi ischemici né di quelli emorragici. L incidenza di emorragie maggiori è risultata infatti sovrapponibile (2.2% nei pazienti in warfarin vs 1.5% in quelli in asprina; p=0.10). Il confronto diretto tra apixaban ed aspirina nel trial AVERROES 31 ha dimostrato che l incidenza di complicanze emorragiche è simile nei due gruppi (1.2 vs 1.4% per anno; hazard ratio [HR] 1.13, IC 95% ; p=0.57), mentre apixaban forniva una protezione significativamente superiore rispetto al warfarin nella prevenzione di complicanze ischemiche (1.6 vs 3.7% per anno; HR 0.45, IC 95% ; p<0.001). Una sottoanalisi dello studio RE-LY ha dimostrato che il rischio di eventi ischemici e quello di eventi emorragici è correlato alle concentrazioni plasmatiche di dabigatran 32. Tuttavia, il monitoraggio routinario dei loro valori non è raccomandato ed i test standard di coagulazione non possiedono una sensibilità sufficiente per la valutazione della sua attività 25. Anche per clopidogrel è stata documentata un ampia variabilità di risposta legata sia a fattori clinici che a fattori genetici 33 ed una ridotta risposta al clopidogrel è associata ad una prognosi sfavorevole Tuttavia, l evidenza scientifica è risultata insufficiente a raccomandare test routinari genetici o di funzionalità piastrinica. Infatti, non è emersa alcuna evidenza che test routinari migliorino la prognosi in ampi sottogruppi di pazienti Pertanto, attualmente viene raccomandato ai cardiologi clinici di considerare che esiste una variabilità genetica nel metabolismo del clopidogrel, che può interferire con l inibizione piastri- 165

6 R ROSSINI ET AL nica, senza, tuttavia, raccomandare un uso routinario di test genetici o farmacodinamici 24,40,41. Non solo i NAO, ma anche i farmaci antiaggreganti non hanno un antidoto clinicamente validato 42. Per i pazienti che assumono terapia antiaggregante per via orale, in caso di eccessivo sanguinamento viene consigliata la trasfusione piastrinica 43. Nel caso dei NAO, alcuni autori hanno suggerito l impiego di plasma fresco congelato 44, di complesso protrombinico concentrato o di fattore VIIa 45, per antagonizzarne l azione, sulla base di studi sperimentali o dati di laboratorio: ciononostante, è ancora da stabilire se tali risultati siano da attribuire ad un effettiva azione di antagonismo dell effetto anticoagulante 45. Antidoti più specifici sono in via di realizzazione 46,47, anche se la loro efficacia clinica non è ancora stata dimostrata. La sicurezza dei NAO in caso di sanguinamento può essere addirittura superiore ai farmaci antiaggreganti orali se si tiene conto dell emivita più breve. Tale dato è testimoniato dal minor tempo di sospensione necessario prima di una procedura interventistica nel caso dei NAO rispetto alla terapia antiaggregante 25,43. Livelli residui farmacologici dei NAO che possono essere considerati sicuri prima di procedure invasive sono al momento sconosciuti e non abbiamo a disposizione alcun test biologico che sia stato correlato con il rischio emorragico 48. Pertanto, sulla base di queste considerazioni, al momento non è nota alcuna soglia alla quale il rischio emorragico dei pazienti in terapia con NAO e sottoposti ad interventi chirurgici sia paragonabile a quella di pazienti non in terapia anticoagulante 48. I test di funzione piastrinica potrebbero definire il timing ottimale di interventi chirurgici in pazienti che assumono terapia antiaggregante, al fine di ridurre al minimo il rischio emorragico: tuttavia, è necessario verificare l accuratezza con cui i test di funzione piastrinica possano predire il rischio emorragico e ischemico in fase perioperatoria e sono necessari ampi studi prospettici per meglio definire la loro utilità clinica 40,49. Un analisi post-hoc dello studio RE-LY, che ha incluso 4591 pazienti che complessivamente hanno eseguito 7637 procedure chirurgiche, ha confrontato il rischio emorragico perioperatorio in quelli trattati con warfarin rispetto a quelli ai trattati con dabigatran 32 ; nonostante il trial non fosse stato disegnato appositamente per valutare i sanguinamenti periprocedurali e non sia stato calcolato a priori alcun potere statistico per valutare tale endpoint, i dati ottenuti hanno, tuttavia, fornito un contributo notevole 50 in quanto rappresentano non solo una delle più ampie casistiche di sospensione perioperatoria di warfarin ma forniscono anche dati di confronto con dabigatran. È importante sottolineare che tale casistica ha incluso un numero cospicuo di pazienti che rende affidabile il confronto tra i due farmaci. Tale analisi ha dimostrato che procedure chirurgiche o invasive non sono infrequenti e vengono eseguite in un paziente su 4 nei primi 2 anni. È inoltre emerso che il rischio di sanguinamenti maggiori perioperatori era simile tra pazienti in warfarin (4.6%), dabigatran 110 mg bid (3.8%) e dabigatran 150 mg bid (p=0.28). Anche l incidenza di eventi ischemici tromboembolici periprocedurali è stata estremamente bassa, con una incidenza di ictus ed embolia sistemica a 30 giorni dello 0.5%. Inoltre, a parità di rischio emorragico postoperatorio per warfarin e dabigatran (4 vs 5%), nei pazienti in terapia con dabigatran, la sospensione preoperatoria era significativamente più breve (49 vs 114h; p<0.001) mentre l impiego di eparina come terapia bridge era meno frequente (~16% nei pazienti in terapia con dabigatran vs 28% nei pazienti in warfarin). La vitamina K è stata somministrata prima dell intervento nel 2.2% dei pazienti, per lo più in warfarin, mentre plasma fresco nell 1.5% dei casi 32. Tali dati dimostrano che, nei pazienti con FA, una breve sospensione perioperatoria è sicura sia nei pazienti trattati con warfarin che in quelli trattati con dabigatran. La maggior maneggevolezza di dabigatran rispetto a warfarin è testimoniata dalla più breve sospensione preoperatoria, legata alla minor emivita, e ciò a parità di eventi emorragici. I dati di sicurezza dei NAO in pazienti candidati a chirurgia emergono anche da registri che hanno arruolato pazienti del mondo reale. Il registro di Dresda rappresenta un ampio registro prospettico che ha valutato la gestione e la sicurezza dei NAO in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici o procedure invasive 51. Dei 2179 pazienti arruolati, 595 (27.3%) sono stati sottoposti a 863 interventi chirurgici o procedure invasive. Lo studio ha dimostrato che la prosecuzione della terapia con NAO o una breve sospensione sono sicure nella maggior parte degli interventi. In particolare, la terapia con NAO è stata mantenuta nel 21.7% delle procedure. In caso di sospensione, la mediana di interruzione è stata di 2 giorni prima della procedura fino a 1 giorno successivo, con interruzione totale pari a 3 giorni. L incidenza di eventi cardiovascolari maggiori a 30 giorni è stata pari a 1% (IC 95% ), mentre i sanguinamenti maggiori si sono verificati nell 1.2% dei pazienti. In quasi la metà dei pazienti, la terapia con NAO veniva sospesa in fase peri - operatoria senza praticare una terapia bridge con eparina. È importante sottolineare che nel registro di Dresda la maggior parte degli interventi sono stati classificati come minori (74.3%), il 15.6% erano minimi, mentre solo il 10.1% erano maggiori. Pertanto, la bassa incidenza di eventi emorragici anche in caso di proseguimento perioperatorio della terapia con NAO potrebbe essere legata al basso rischio emorragico delle procedure. Peraltro, la sicurezza della sospensione della terapia anticoagulante anche senza terapia bridge dovrebbe essere giudicata con cautela, anche in considerazione del fatto che non è riportato il profilo di rischio tromboembolico della popolazione in oggetto. NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI: ASPETTI FARMACO-ECONOMICI La FA ha un impatto economico rilevante sui costi dei sistemi sanitari, che sono destinati ad aumentare con l aumento della sua prevalenza che in Italia nel 2012 ha interessato circa pazienti 52. Negli Stati Uniti il numero delle ospedalizzazioni legate alle complicanze della FA nel 2000 sono triplicate rispetto ai 20 anni precedenti 3. Secondo lo studio Euro Heart Survey 53 l impatto economico della FA per l Italia è stato di 3225 (costo medio annuo per paziente) per un costo complessivo annuo di 3286 milioni di euro (considerando una prevalenza della malattia del 5.5% nella popolazione di età >55 anni). Attualmente esiste la tendenza a confrontare direttamente il costo della vecchia terapia con il costo diretto della nuova terapia. In realtà si dovrebbe guardare ai costi complessivi degli ictus legati alla FA che spesso sono fatali e comportano un carico economico molto elevato. Questo è uno degli aspetti che vengono sollevati dalle linee guida NICE (National Institute for Health and Care and Excellence) con particolare riguardo alla costo-efficacia delle terapie con i NAO 54. Gli ictus ischemici da FA sono associati ad una significativa morbilità, mortalità e ridotta qualità di vita e sono tra i prin- 166

7 WHY NAO: KNOW HOW cipali determinanti dei costi sanitari, prevalentemente legati alla degenza ospedaliera e alla necessità di riabilitazione. Un recente studio di Lucioni et al. 55, condotto nelle strutture ospedaliere italiane, imputa al ricovero per ictus (DRG 14) un costo complessivo di 3391, che disaggregato per gravità corrisponderebbe a 2850 se lieve, 3500 se moderato o 4000 se grave. Considerando il recupero e il trattamento del paziente alla dimissione, alla fine di un trimestre i costi salirebbero rispettivamente a 6500, e Il 60% dei pazienti rimane poi gravemente disabile e dovrà essere sottoposto a riabilitazione per un periodo di 3-6 settimane; di questi, il 40% rimarrà disabile in modo permanente con necessità di un supporto domiciliare stimabile in circa all anno. Fino alla recente introduzione dei NAO nella pratica clinica, il warfarin è stato sostanzialmente l unico farmaco orale disponibile per la prevenzione dell ictus nei pazienti con FA non valvolare. Il costo del trattamento con warfarin è dovuto principalmente al controllo di un adeguata anticoagulazione (INR) e non al costo del farmaco stesso. In Danimarca i costi legati al trattamento con warfarin si aggirano a 600 l anno, di cui 550 dovuti al controllo dell INR 56. Come è stato già detto, l efficacia del warfarin è strettamente legata al TTR che le linee guida raccomandano superiore al 70% 15. Risultati di studi clinici randomizzati e registri tuttavia indicano un TTR adeguato in non più della metà dei pazienti 14,57. Un modello economico riferito alla realtà degli Stati Uniti ha evidenziato come, ottimizzando la terapia anticoagulante, sia possibile prevenire circa 9000 ictus e più di episodi di sanguinamento con un risparmio stimato superiore a 1.3 miliardi di dollari 58. Dall analisi dei molteplici studi effettuati sull argomento, si può derivare che i NAO presentano un favorevole rapporto costo-efficacia rispetto alla terapia tradizionale con warfarin. Per la valutazione della superiorità in termini di costo-efficacia di un NAO rispetto ad un altro, i risultati ottenuti nei differenti studi sono molto influenzati dalle caratteristiche dei pazienti arruolati, dai costi del farmaco e dell assistenza sanitaria nelle differenti aree geografiche analizzate 59. Un aumento del 10% di TTR si associa a una significativa riduzione degli eventi embolici sistemici dello 0.32%/pazientianno e a una riduzione non significativa dello 0.035%/pazienti-anno di eventi emorragici maggiori. In un modello di stima dei costi legati all uso dei NAO vs warfarin nei principali trial clinici che hanno portato al loro utilizzo (ARISTOTLE, ROCKET AF, RE-LY), senza un aggiustamento degli eventi correlati a warfarin sulla base del TTR, si ottiene una riduzione annuale dei costi per paziente di 485$ per apixaban, di 89$ per rivaroxaban e di 179$ per dabigatran 60. NAO: KNOW HOW - CONSIGLI PRATICI PER L USO Nuovi anticoagulanti orali e chirurgia La gestione della TAO con NAO nei pazienti che devono sottoporsi ad un intervento chirurgico o a una procedura invasiva dipende da diversi fattori, tra cui il rischio emorragico correlato alla procedura che deve essere eseguita (Tabella 4), le caratteristiche cliniche del paziente (in particolare la funzione renale stimata attraverso il calcolo della clearance della creatinina) e le caratteristiche farmacocinetiche della specifica molecola assunta dal paziente (Tabella 5) 25. Tabella 4. Rischio emorragico nelle procedure chirurgiche elettive. Interventi che non richiedono necessariamente la sospensione dei NAO Interventi odontoiatrici (estrazione di 1-3 denti, chirurgia parodontale, incisione di ascessi, posizionamento di impianti) Oftalmologia Chirurgia della cataratta e del glaucoma Procedure endoscopiche non interventistiche Chirurgia superficiale (incisione di ascessi, piccola chirurgia dermatologica) Interventi a basso rischio emorragico Endoscopia con biopsia Biopsie vescicali e prostatiche Studio elettrofisiologico e ablazione transcatetere Angiografia Impianto di PM o ICD (se non in presenza di quadro anatomico complesso) Interventi ad elevato rischio emorragico Ablazioni complesse nelle cavità cardiache sinistre (isolamento delle vene polmonari, ablazione di TV) Anestesia spinale o epidurale, puntura lombare Chirurgia toracica, addominale, ortopedica maggiore Biopsia epatica o renale Resezione transuretrale della prostata NAO, nuovi anticoagulanti orali; ICD, defibrillatore impiantabile; PM, pacemaker; TV, tachicardia ventricolare. Modificata da Heidbuchel et al. 25. Tabella 5. Timing di sospensione dei nuovi anticoagulanti orali per chirurgia elettiva. CrCl (ml/min) Rischio chirurgico Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Basso Alto Basso Alto Basso Alto >80 24h 48h 24h 48h 24h 48h h 72h 24h 48h 24h 48h h 96h 24h b 48h c 24h b 48h c Non indicato a 36h 48h 36h 48h <15 Non indicazione ufficiale all uso CrCl, clearance della creatinina; NAO, nuovi anticoagulanti orali. a pur essendo il dabigatran controindicato con questo filtrato glomerulare basale, se il paziente in terapia si trova in questo range di valori, si consiglia di dilazionare di 2-4/2-5 giorni l intervento a basso rischio e oltre i 5 giorni l intervento ad alto rischio 2,3 ; b in caso di basso rischio di sanguinamento, per questa fascia di filtrato glomerulare, alcuni consigliano di attendere 48h 4 ; c in caso di alto rischio di sanguinamento, per questa fascia di filtrato glomerulare, alcuni consigliano di attendere 72h 5. Nei pazienti che devono essere sottoposti a procedure per cui la sospensione dell anticoagulante non è necessariamente richiesta, come ad esempio le procedure odontoiatriche, le procedure endoscopiche non interventistiche, la chirurgia della cataratta o del glaucoma e la chirurgia superficiale, le linee guida raccomandano di eseguire l intervento 18-24h dopo l ultima assunzione dell anticoagulante, che può essere ripreso 6h dopo la procedura. La terapia anticoagulante può essere ripresa 6-8h dopo la procedura per gli interventi in cui venga ottenuta un emostasi immediata e completa. Vi sono però alcuni tipi di intervento in cui la ripresa della TAO nelle prime 48-72h dopo l esecuzione della procedura potrebbe esporre il paziente ad un significativo rischio emorragico. In tali situazioni, ed in particolare nelle 167

8 R ROSSINI ET AL procedure in cui è richiesta l immobilizzazione del paziente, è ragionevole riprendere una profilassi per il tromboembolismo venoso con eparina a basso peso molecolare dopo 6-8h dalla procedura in caso di emostasi soddisfacente, procrastinando di 48-72h la ripresa della terapia con NAO. In caso di interventi eseguiti in urgenza, se possibile questi andrebbero differiti sino a 12-24h dall ultima somministrazione di NAO. Qualora ciò non fosse possibile, le linee guida raccomandano un attento bilancio tra l aumentato rischio emorragico e il beneficio dell intervento chirurgico da eseguire. L utilizzo di test di coagulazione generici o specifici per la valutazione del grado di anticoagulazione in questo ambito non viene raccomandato a causa della mancanza di dati scientifici in proposito. Nuovi anticoagulanti orali e interazioni farmacologiche I NAO presentano sicuramente molte meno interazioni con farmaci e alimenti rispetto agli AVK. Tuttavia, a causa di alcune loro caratteristiche farmacocinetiche, esistono farmaci il cui utilizzo nei pazienti in terapia con NAO è controindicato e altri che devono portare ad una riduzione del dosaggio dell anticoagulante. A questo proposito, il documento di consenso della European Heart Rhythm Association (EHRA) sull utilizzo dei NAO fornisce indicazioni precise circa le associazioni farmacologiche controindicate o da attuarsi con particolare attenzione 25. Per comprendere il meccanismo alla base delle interazioni farmacologiche dei NAO bisogna tenere in considerazione i meccanismi di assorbimento, metabolismo ed eliminazione delle diverse molecole 25. È importante innanzitutto considerare che i NAO, ad eccezione di rivaroxaban, dopo l assorbimento presentano un fenomeno di re-secrezione a livello del lume intestinale mediato dalla glicoproteina-p. La glicoproteina-p è inoltre implicata nella clearance renale dei NAO, in questo caso anche di rivaroxaban. Pertanto, farmaci che agiscono come inibitori competitivi della glicoproteina-p (quali ad esempio amiodarone, verapamil, chinidina e dronedarone) possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici degli anticoagulanti. Rivaroxaban e apixaban presentano inoltre un metabolismo epatico mediato dall isoforma CYP3A4 del citocromo P450. Tale meccanismo è tuttavia meno rilevante per apixaban, la cui escrezione epatica avviene per lo più sotto forma di molecola immodificata e solo in misura minore dopo metabolismo attraverso CYP3A4. L utilizzo di farmaci induttori o inibitori del CYP3A4 può portare ad una variazione anche rilevante dei livelli plasmatici di apixaban e rivaroxaban. Oltre a fattori di natura farmacocinetica vi sono poi altre situazioni in grado di determinare un aumento del rischio emorragico come l età avanzata, il basso peso corporeo, l insufficienza renale, l utilizzo concomitante di antiaggreganti o farmaci antinfiammatori non steroidei, l anamnesi positiva per eventi emorragici, un intervento chirurgico recente su organi critici (occhio, sistema nervoso centrale), la trombocitopenia, l elevato rischio emorragico (HAS-BLED >3). Un altro fattore da considerare nell assunzione dei NAO è l interazione con il cibo. Mentre l assorbimento di apixaban e dabigatran non è influenzato particolarmente dall assunzione di cibo, per quanto riguarda rivaroxaban l assunzione concomitante di cibo porta ad un incremento del 39% dell assorbimento. Pertanto, rivaroxaban va assunto in concomitanza con il pasto. L assorbimento di dabigatran è invece influenzato dall acidità dell ambiente gastrico. Pertanto, l assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica o H2-antagonisti porta ad una lieve diminuzione dell assorbimento, che tuttavia non ha rilevanza clinica. Applicazione NAO: Know How I nuovi farmaci anticoagulanti sono divenuti rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale, dietro compilazione di piano terapeutico, solo nel giugno 2013 con l introduzione del dabigratan 61. Nel settembre 2013 è divenuto rimborsabile anche rivaroxaban 62, inizialmente limitatamente alla FA permanente e con la successiva modifica anche per le altre forme dell aritmia 63, e nel gennaio 2014 infine si è aggiunto apixaban 64. La compilazione, inizialmente cartacea e successivamente via web, dei piani terapeutici ha creato delle difficoltà legate all interpretazione delle indicazioni da scheda tecnica 65-67, oltre che dei differenti requisiti, derivanti dai punteggi CHA 2 DS 2 - VASc e HAS-BLED e dal valore TTR dei pazienti già in trattamento con AVK, necessari per i singoli farmaci ai fini della rimborsabilità. Tali differenze nei requisiti derivano dai differenti criteri di eleggibilità negli studi randomizzati, che hanno portato all approvazione dei NAO. Partendo da questi presupposti, il Direttivo ANMCO Lombardia attualmente in carica ha concepito uno strumento informatico che facilitasse il processo di prescrivibilità dei NAO, utilizzando i dati clinici immessi anche per adattare il dosaggio del farmaco scelto al singolo paziente. Considerando l enorme diffusione degli smartphone e dei tablet si è scelto lo strumento della app per i sistemi operativi IOS e Android. L App NAO è costituita da tre parti: Prescrizioni: incrocia i dati di prescrivibilità da scheda tecnica con la rimborsabilità da piano terapeutico AIFA (Figure 1 e 2). Sulla base dei dati clinici inseriti fornisce anche l aggiustamento della dose; NAO e chirurgia: indica il tempo di sospensione del farmaco sulla base del tipo di intervento e della funzione renale; NAO e farmaci: incrocia dati clinici, NAO e terapia concomitante e fornisce indicazioni sulla possibilità di prescrizione e sull eventuale aggiustamento della dose. Le indicazioni sono state tratte dalle schede tecniche EMA 65-67, dal sito AIFA e dalla guida pratica per l uso dei NAO dell EHRA 25. L App NAO è disponibile gratuitamente su Apple Store [ =8] e Google play [ id=it.araneum.nao&hl=it]. FOLLOW-UP DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI Uno dei più importanti vantaggi dei NAO sta proprio nella semplice gestione del follow-up che non richiede il monitoraggio e controllo laboratoristico come nel caso degli AVK 25. Tuttavia un follow-up definito è essenziale affinché i nuovi farmaci anticoagulanti orali si mantengano efficaci e sicuri come nei diversi trial clinici condotti 68, anche in considerazione della loro potenziale pericolosità; basti pensare che gli eventi avversi della TAO rappresentano la prima causa di accesso in pronto soccorso negli Stato Uniti 69 ; per tale motivo la definizione e programmazione di uno scrupoloso e strutturato follow-up dei NAO risulta ancora più importante 25. I vantaggi e le caratteristiche dei NAO sono una minima variabilità di risposta inter e intra-soggetto, nessun effetto su aggregazione piastrinica ed emostasi primaria, una prevedibile biodisponibilità, un basso potenziale di interazione con farmaci e alimenti, per cui nel complesso il loro effetto è stabile e pre- 168

9 WHY NAO: KNOW HOW Figura 1. Schema logico per la guida della scelta dei nuovi anticoagulanti orali secondo criteri di prescrivibilità e rimborsabilità. NAO, nuovi anticoagulanti orali; TAO, terapia anticoagulante orale; TTR, tempo in range terapeutico. vedibile; per tali motivi non sono richiesti controlli dell assetto coagulativo, se non in casi specifici 70, durante la terapia per verificarne l effetto o definirne la dose ottimale; tuttavia, come precedentemente riportato, il loro impiego necessita di un follow-up clinico strutturato di lungo periodo e soprattutto della collaborazione e integrazione tra i diversi soggetti del sistema assistenziale coinvolti nella gestione del paziente (medico specialista prescrittore, medico di medicina generale, medici specialisti coinvolti, laboratorio analisi, centri emostasi e trombosi, farmacista) 25,71. La Figura 3 mostra l organizzazione del follow-up, che inizia al momento della prima valutazione del paziente, quando si definisce la scelta del tipo di anticoagulazione, se eventualmente associare la terapia gastroprotettiva, dopo la valutazione degli esami ematici basali (emocromo, funzionalità renale ed epatica). A quel punto occorre procedere con quanto segue: la corretta educazione del paziente riguardo ai benefici e ai rischi dell anticoagulazione; l educazione del paziente e dei familiari ad una corretta aderenza alla terapia anticoagulante; preparare e compilare una carta del NAO più dettagliata possibile contenente i dati anagrafici del paziente, i numeri del centro di riferimento a cui rivolgersi, le informazioni riguardanti la corretta assunzione del farmaco, le visite di follow-up da programmare, i controlli obbligatori da eseguire ad ogni visita, gli esami ematici condotti, gli eventuali farmaci interferenti; programmare il follow-up; identificare un responsabile per coordinare il follow-up. Chi deve eseguire il follow-up? La decisione di chi deve eseguire il follow-up del paziente dipende da molti fattori, che comprendono la realtà assistenziale specifica, le singole figure coinvolte e la loro disponibilità organizzativa. Ogni singola realtà dovrebbe definire un percorso di follow-up differente in relazione alle diverse disponibilità assistenziali (le figure coinvolte nella definizione e programmazione sono: medico specialista prescrittore, medico di medicina generale, centro emostasi e trombosi). Quando eseguire il follow-up? Il follow-up deve essere eseguito dopo il primo mese dall inizio della terapia e in seguito a distanza di 3-6 mesi a discrezione del medico esaminatore. Come eseguire il follow-up? Durante il follow-up è necessario (Figura 4): valutare la compliance del paziente e l aderenza alla terapia; il paziente dovrebbe portare il blister di farmaco restante per valutare e confermare l aderenza alla terapia; rieduca- 169

10 R ROSSINI ET AL Figura 2. Schema logico per l aggiustamento della dose dei nuovi anticoagulanti orali. re ad ogni controllo il paziente e i suoi familiari sull importanza della corretta assunzione del farmaco; informare e adottare strumenti tecnologici per supportare l aderenza (es. dispenser elettronici, applicazioni ricordapillole per smartphone); segnalare eventuali complicanze tromboemboliche; segnalare eventuali complicanze emorragiche; definire sempre il tipo e grado di emorragia e, in relazione a questo, adottare eventuali misure preventive terapeutiche o diagnostiche; in caso di sanguinamento minore motivare il paziente a continuare correttamente la terapia anticoagulante ed avvertire del potenziale rischio derivante dalla sospensione anche temporanea; in caso di sanguinamento importante è sempre necessaria una rivalutazione del paziente e dell indicazione alla terapia anticoagulante o della dose del farmaco; valutare eventuali effetti indesiderati: accertare attentamente la relazione eventuale con i NAO; in caso di sospet- 170

11 WHY NAO: KNOW HOW - DEFINIRE INDICAZIONE A TERAPIA ANTICOAGULANTE - SCEGLIERE IL TIPO DI ANTICOAGULANTE ORALE - SCEGLIERE SE INIZIARE GASTROPROTEZIONE - ES. LABORATORIO AL BASALE (EMOCROMO, FUNZIONALITÀ RENALE ED EPATICA) - EDUCAZIONE DEL PAZIENTE - FORNIRE CARTA ANTICOAGULAZIONE NAO - ORGANIZZARE IL FOLLOW-UP (QUANDO? COSA? DOVE? CHI? (MEDICO SPECIALISTA PRESCRITTORE, MMG, CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI) MESI? PRIMO FOLLOW-UP CONTROLLI: - COMPLIANCE DEL PAZIENTE - EVENTI TROMBOEMBOLICI - EVENTI EMORRAGICI - EFFETTI INDESIDERATI - FARMACI INTERFERENTI - EVENTUALE RICHIESTA ESAMI EMATICI (EMOCROMO, FUNZIONALITÀ RENALE ED EPATICA, SOF) 1 MESE IN CASO DI PROBLEMI CONTATTARE CHI HA INIZIATO LA TERAPIA COMPILARE LA CARTA DEL NUOVO ANTICOAGULANTE ORALE E DEFINIRE SUCCESSIVO FOLLOW-UP Figura 3. Inizio della terapia anticoagulante. MMG, medico di medicina generale; NAO, nuovi anticoagulanti orali; SOF, sangue occulto fecale. Modificata da Heidbuchel et al. 25. fecale e assetto marziale; il controllo della funzionalità renale è l elemento più importante, andrebbe condotto ogni 6 mesi se la clearance della creatinina è >60 ml/min, ogni 3 mesi se ml/min, oppure nel paziente ad elevato rischio emorragico o nel paziente in terapia con dabigatran di età >75 anni o considerato fragile; il controllo degli esami ematici va eseguito tutte le volte che interviene una condizione clinica (infezione, disidratazione, ipovolemia) che possa avere impatto sulla funzionalità renale o epatica; annotare gli esami ematici sulla carta NAO, definire la data del controllo successivo. CONCLUSIONI I NAO si sono rivelati farmaci sicuri ed efficaci nella prevenzione del rischio tromboembolico della FA non valvolare. La maggior parte degli studi indicano che i pazienti trattati con NAO hanno un aspettativa e una qualità di vita maggiori rispetto ai pazienti trattati con AVK. Inoltre i NAO hanno dimostrato un risparmio sulla spesa sanitaria per gli eventi avversi e per il monitoraggio dell INR, ma un aumento della spesa dovuto ai costi farmacologici supplementari legati alla più lunga sopravvivenza dei pazienti. Nonostante una maggiore aspettativa di vita nei pazienti che assumono i NAO, il ridotto numero di eventi e la minore gravità degli episodi ictali consentono minori costi clinici e di follow-up, in gran parte determinati da una riduzione degli eventi emorragici cerebrali. ORGANIZZARE IL FOLLOW-UP (MEDICO SPECIALISTA PRESCRITTORE, MMG, CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI) FOLLOW-UP mesi CONTROLLI: - COMPLIANCE DEL PAZIENTE - EVENTI TROMBOEMBOLICI - EVENTI EMORRAGICI - EFFETTI INDESIDERATI - FARMACI INTERFERENTI - EVENTUALE RICHIESTA ESAMI EMATICI (EMOCROMO, FUNZIONALITÀ RENALE ED EPATICA, SOF) Figura 4. Gestione del follow-up. MMG, medico di medicina generale; SOF, sangue occulto fecale. Modificata da Heidbuchel et al. 25. ta relazione considerare se proseguire la terapia e definire un controllo a 1 mese, se interrompere la terapia oppure il passaggio ad altro farmaco anticoagulante; valutare l eventuale introduzione di farmaci interferenti: annotare sempre l introduzione, la posologia e la durata dell assunzione, gli eventuali effetti indesiderati riferiti e considerare che anche un uso temporaneo può significativamente aumentare il rischio emorragico o tromboembolico; valutare gli esami ematici: emocromo, funzionalità renale ed epatica, in casi specifici esami per sangue occulto RIASSUNTO Nella prevenzione del rischio tromboembolico nei pazienti affetti da fibrillazione atriale, la terapia anticoagulante orale con warfarin è spesso sottoutilizzata, nonostante sia stato ampiamente dimostrato che riduce in modo significativo l incidenza di ictus. È stato stimato che viene impiegata in meno del 60% dei pazienti con fibrillazione atriale che ne avrebbero indicazione. Peraltro, l efficacia del warfarin dipende dal livello di anticoagulazione raggiunto ed i pazienti trattati con warfarin risultano in corretto range terapeutico solo per il 63% del tempo di trattamento. Inoltre, i sanguinamenti maggiori, in particolare le emorragie intracraniche, anche se complessivamente presentano una bassa incidenza, sono la complicanza più frequente e più temuta. La terapia con aspirina come monoterapia nella prevenzione dell ictus nei pazienti con fibrillazione atriale andrebbe scoraggiata, in quanto non risulta essere protettiva. I nuovi anticoagulanti orali rappresentano una valida alternativa al trattamento con warfarin, presentando un rapporto rischio-beneficio estremamente favorevole. Rispetto alla terapia con warfarin, determinano una significativa riduzione di ictus, emorragia intracranica e mortalità, con un incidenza simile di sanguinamenti maggiori, seppur con un aumentato rischio di sanguinamenti gastrointestinali. Tale revisione illustra le caratteristiche dei nuovi anticoagulanti orali ed i risultati emersi dai principali trial clinici e metanalisi. Fornisce, inoltre, informazioni pratiche utili al loro impiego nella pratica clinica. Viene presentata anche un applicazione gratuita per smart - phone e tablet, che consente l identificazione del nuovo anticoagulante orale più adatto secondo i criteri di prescrivibilità e rimborsabilità ed interazioni farmacologiche, guidando anche la loro gestione perioperatoria nel paziente sottoposto a interventi chirurgici. Parole chiave. Efficacia; Fibrillazione atriale; Nuovi anticoagulanti orali; Sicurezza. 171