I marcatori di tossicità d organo e di co-morbosità non AIDS nella gestione clinica CUORE

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Leonardo Guerra
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1 I marcatori di tossicità d organo e di co-morbosità non AIDS nella gestione clinica CUORE Stefania Cicalini UOC Immunodeficienze virali INMI L. Spallanzani

Definizione di marcatore un fattore oggettivamente misurabile e valutabile come un indicatore di un normale processo biologico, di un processo patogenetico o di una risposta farmacologica ad un

2 Definizione di marcatore un fattore oggettivamente misurabile e valutabile come un indicatore di un normale processo biologico, di un processo patogenetico o di una risposta farmacologica ad un intervento terapeutico Endpoint surrogato di evento CV marcatore inteso come sostituto di un endpoint clinico. Riflette cambiamenti funzionali o morfologici precoci, prima che si evidenzi una malattia, che sono rilevabili ad un minor costo (morbilità/mortalità) rispetto ad un endpoint clinico (IMA, stroke, ecc). In termini di prevenzione, è uno strumento aggiuntivo per la stratificazione del rischio cardiovascolare In termini di risposta ad intervento terapeutico, può essere uno strumento per monitorare gli effetti dell intervento Vlachopoulos, Atherosclerosis 2015

3 IMT carotideo/placche carotidee ABI (ankle to brachial) index Arterial stiffness (pulse wave velocity) FMD TC coronarica (CAC) FDG/PET Riserva di flusso coronarico (PET) Outcome Predittivo di evento CV (IMA o stroke) Predittivo di malattia CV e di malattia coronarica Rischio di morte per malattia CV per ABI <0.9 [HR 2.9 (95%CI ) nell uomo; 3.0 (95%CI ) nelle donne] Predittivo di eventi CV e di morte per malattie CV Predittivo di eventi CV Predittivo di malattia coronarica e di morte per malattia CV. Vulnerabilità della placca associata a marcatori di immunoattivazione CD16 Predittivo di progressione della placca aterosclerotica. Associato a aumentato rischio di IMA o stroke Predittivo di eventi CV e di morte per malattia CV in pazienti con coronaropatia nota o sospetta AHR 5.6 (95%CI ;P<0.0001) per CFR <1.5 vs CFR >2.0 HIV Correla a CD4, a marcatori di infiammazione e di immuno attivazione, anche nei pazienti in ART (Kelesidis, JID 2012; Longenecker, HIV Med 2013) Associata a marcatori di immuno attivazione scd163, scd14 e scd16 (Zanni, AIDS 2013; Longenecker, AIDS 2014; Baker, AIDS 2014) Correla con marcatori di immuno attivazione scd163 Correla a persistenza virale Nessuna differenza nei pazienti con viremia non rilevabile, in terapia ART, rispetto ai pazienti HIV- (Knudsen, Medicine 2015)

4 Risk of non fatal myocardial infarction or coronary heart disease death adjusted for conventional risk factors Kaptoge, Eur Heart J 2014

5 Baker, Curr Opin HIV AIDS 2010

6 The INSIGHT SMART Study Group Duprez, PLoS Med 2012

Il livello di monociti CD16 ++ è un fattore di rischio indipendente per eventi CV in diversi studi di popolazione, è associato a vulnerabilità della placca coronarica (CT) e ad aumentato IMT.

7 Il livello di monociti CD16 ++ è un fattore di rischio indipendente per eventi CV in diversi studi di popolazione, è associato a vulnerabilità della placca coronarica (CT) e ad aumentato IMT. Passacquale, Cardiovasc Res 2016 Longenecker, Curr Opin HIV AIDS 2016 Il livello di CD16 ++ nei pazienti HIV+ è simile a quello osservato in pazienti HIV- sottoposti a cateterismo cardiaco per sindrome coronarica acuta. Il livello di CD1++ 6 nei pazienti HIV+ è correlato alla viremia, all attivazione delle cellule T-CD8 e ai livelli di IL-6. Alti livelli di CD16++ persistono anche dopo soppressione virologica. Funderburg, Blood 2012

8 Criteria for vascular biomarkers to qualify as clinical surrogate endpoints Vlachopoulos, Atherosclerosis 2015

9 Marcatore come strumento di riclassificazione del rischio cardiovascolare Net reclassification index (NRI) Raccomandazione Livello di evidenza IMT carotideo/placche carotidee 3.6% per IMT nei pazienti a rischio intermedio 5.6%-8.1% per placche 9.9%-21.% per IMT + placche II a A ABI (ankle to brachial ) index % II a/b A Arterial stiffness (pulse wave velocity) 8.34% 24.7% nei pazienti a rischio intermedio II a III (ACC/AHA) A C FMD 2.4% III B TC coronarica 21.7% nei pazienti a rischio intermedio II a B Riserva di flusso miocardico (PET) 35% nei pazienti a rischio intermedio - - hscrp % nei pazienti a rischio intermedio II b B Vlachopoulos, Atherosclerosis 2015 (modificato)

10 Marcatore come strumento di valutazione della risposta ad un intervento terapeutico IMT carotideo/placche carotidee ABI (ankle to brachial ) index Arterial stiffness (pulse wave velocity) Guida per terapia farmacologica Sensibilità al cambiamento Tempo di cambiamento Valore prognostico del cambiamento ++ Bassa Lento No ++ Bassa No dati Moderato +++ Alta Moderato Moderato FMD +++ Molto alta Veloce Moderato TC coronarica +++ Moderato hscrp +++ Moderata Veloce No dati Vlachopoulos, Atherosclerosis 2015, modificato

therapy reduced progression of coronary plaques over a year 110 90 70 50 30 10-10 -30-50 Placebo p =.

11 Percent Change in Noncalcified Plaque Statin Effects on Coronary Artery Plaque in HIV Randomized 12-mo trial in 40 HIV+ pts on stable ART with LDL-c < 130 and 1 coronary plaque by CTA Atorvastatin 20 mg ( to 40 mg at 3 mos) (n = 19) vs Placebo (n = 21) Statin therapy reduced progression of coronary plaques over a year Placebo p =.009 Atorvastatin Decreasing non-calcified plaque in proximal left anterior descending (LAD) coronary artery in patient on atorvastatin for 12 months. Lo, Lancet HIV 2015

12 Conclusioni I marcatori vascolari forniscono informazioni complementari e non è definito se uno specifico marcatore sia superiore ad un altro I marcatori vascolari hanno una diversa «forza» e la scelta di un marcatore può essere dettata dal contesto clinico e dalla presenza di comorbosità Il marcatore vascolare ideale può essere diverso da paziente a paziente In merito ai biomarcatori circolanti, i risultati attuali non consentono di stabilire un nesso di causalità ma possono avere implicazioni per la comprensione della patogenesi della malattia e successivi studi Resta da chiarire il contributo dei biomarcatori circolanti nella stratificazione del rischio e se la loro riduzione porti ad una riduzione del rischio di malattie CV La risposta di un marcatore ad un intervento terapeutico deve essere validata in studi clinici randomizzati

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