Autistic spectrum disorders. Isabelle Rapin Department of Neurology Albert Einstein College of Medicine Bronx, New York

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1 Autistic spectrum disorders Isabelle Rapin Department of Neurology Albert Einstein College of Medicine Bronx, New York The autistic spectrum disorders (ASD) are behaviorally-defined developmental disorders of the immature brain which affect 3 domains of behavior: sociability and empathy; communication, language and imagination; and mental flexibility and range of interests. There is no exclusionary criterion for an ASD diagnosis which affects individuals with a wide range of cognitive abilities who may have a variety of other physical disorders and personality characteristics. Once thought to be a purely psychological disorder, it is now clear that it has many organic etiologies, some non-genetic, many more genetic, with single gene defects like fragile- X, Rett syndrome, and tuberous sclerosis accounting for a small minority of cases. Although hard evidence is lacking, it may be that in some individuals what is inherited is enhanced vulnerability to random environmental insults, be they stressful life events or commonplace medical occurrences. The ICD 10 and DSM IV manuals define 3 disorders of graded severity based on quantitative behavioral criteria under the ASD (PDD) umbrella: autistic disorder, which is classic autism, Asperger syndrome, which is autism unassociated with delayed language or mental retardation, and PDD-NOS (pervasive developmental disorder not otherwise specified) for individuals on the autistic spectrum who do not fulfill behavioral criteria for these other two diagnoses. About a third of the parents of children with one of these disorders report unexplained regression of language and sociability in a toddler who was previously normal or had less severe autistic features. The fourth disorder, disintegrative disorder, describes very severe autism appearing after fully normal early development, including normal early language. Autistic/language regression in these 4 disorders is almost never the harbinger of a degenerative disease of the brain as the children improve to a greater or lesser extent after a plateau of variable duration; its clinical course parallels that of nonautistic acquired epileptic aphasia (Landau- Kleffner syndrome), another disorder the neurological basis of which is not understood. The fifth disorder, Rett syndrome, is a clinically identifiable genetic etiology of autism characterized by irreversible behavioral regression in infancy associated with postnatal slowing of brain growth and a variety of neurological signs. Because they are quantitatively defined, the ASDs may overlap with such behavioral conditions as mental retardation, attention deficit, developmental language and obsessive-compulsive disorders, childhood bipolar disease, and others. Progress toward identifying the genetic and neurological bases of autism is accelerating but much more needs to be made. There is no medication to cure autism, although seizures, if present, and some difficult behaviors may be ameliorated by targeted pharmacologic intervention. The most effective intervention is early, intensive, individualized, comprehensive education of the child, and also of the parents. Less severely affected adults fortunate enough to find an appropriate professional niche may function independently and disappear into the normal population; most are marginally adapted socially, even those who work and may make important contributions. Many others will require more or less intensive support services. Only the most severely afflicted will spend their idle lives in the institutions previously, the poor outcome earlier thought to be the inevitable fate of adults with autism.

2 Molecular genetics of autism Paolo Curatolo, M. Cristina Porfirio, Simona Pennacchia Divisione di Neurologia Pediatrica Università di Roma, Tor Vergata Autism is a complex, strongly genetic behavioural disorder characterised by a trio of impairment in social interaction, impairment in communication, and repetitive stereotyped behaviours. Neuropathologic studies on the brains of autistic patients have revealed abnormalities in widespread areas. The character of the structural and cytoarchitectonic lesions observed in autism suggests the neurodevelopmental changes began in the first trimester of pregnancy. The frequency of autism is much higher in the siblings of children with autism (2-6%) than in the general population and a 4:1 male to female ratio has been observed. Segregation analysis fail to provide evidence for a major locus. Twin studies show that the ratio of concordance of DZ versus MZ twins averages less than 0.15, suggesting a strongly genetic with a modest environmental component. These findings are consistent with a failure to find a clear association between autism and perinatal or postnatal environmental factors. Attempts to identify the causative genes in autism using linkage techniques, such as sib-pair analysis, have been largely unsuccessful. A number of genome wide scan studies have been published. As is typical of the use of the linkage analysis for traits that are poligenic with many genes involved, some of the results were in agreement while most were not. Most of the agreement concerned a region on chromosome 7q31. Several cases of autism have been described in association with abnormalities on the long arm of chromosome 7, and interestingly, genetic abnormalities in the 7q31 region have been described in association with language disorders. Similarly, the region is related to the serotonin receptor gene, and the reelin gene, both of which have been implicated in autism. There was also some agreement about sites on 2q, 16p13, 19p. The linkage findings are consistent with a great deal of genetic heterogeneity with most of the genes accounting for only a fraction of the total variance. Linkage studies lack the power to detect these small effects. Association studies provide a complementary strategy for mapping complex disease traits, and are usually essential in the identification of a disease susceptibility gene once linkage and/or different approaches have determined its chromosomal position. Many different chromosome abnormalities have been reported in individuals with autism. Other than the Fragile-X the chromosome disorder most frequently observed in autism is maternal duplication of 15q11-q13, a region including three of the GABA-A receptor subunit genes. Biochemical and association studies using case control based techniques have suggest the involvement of a number of neurotransmitter genes. Defects in serotonin, dopamine, norephinefrine, glutamate-nmda, GABA and opioids have all been described, as well as neurotransmitter genes

3 including HOXA1, reelin, autoimmunity genes, sex hormone genes. Besides a number of polymorphisms associated with autism (ADA, etc) additional evidence for a strong genetic combination originates from the study of single gene disorders, such as Tuberous Sclerosis. It has been estimated that two single genes disorders, Fragile-X syndrome and Tuberous Sclerosis, account for 8% of autism cases. Case-control associations studies are likely to be the single most powerful method of identifying the genes involved in autism. In future testing of individual autistic subjects for all of the eventually identified relevant genes can allow the tailoring of specific treatments to specific individuals, based on their genetic profile. Coinvolgimento dell editing dell RNA dei recettori del glutammato nella modulazione della trasmissione neuronale Sergio Barlati Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie Sezione di Biologia e Genetica Università degli Studi di Brescia L-glutammato è il maggiore neurotrasmettitore del Sistema Nervoso Centrale (CNS) dei mammiferi e agisce sia attraverso canali ionici (recettori ionotropi - iglur) sia attraverso recettori accoppiati a proteina-g (recettori metabotropi - mglur). L attivazione di questi recettori è responsabile della trasmissione eccitatoria basale e della plasticità sinaptica che si ritiene coinvolta anche nei processi cognitivi. I recettori ionotropi del glutammato sono canali ionici, formati dall assemblaggio di 4 subunità eteromeriche, che mediano la maggior parte della neurotrasmissione eccitatoria nel cervello. In particolare, intervengono nella trasmissione sinaptica veloce, nello sviluppo del cervello e nella plasticità sinaptica e partecipano ai processi superiori quali l apprendimento e la memoria. Si deve aggiungere che ogni recettore può essere presente in numerose isoforme, generate da splicing alternativo, e che alcuni recettori possono andare incontro alla modificazione post-tracrizionale nota come: RNAediting. L editing dell RNA altera la sequenza, in uno o più punti specifici, che differirà pertanto, nei siti di editing, dalla sequenza presente nel DNA. L editing dell RNA può avere conseguenze diverse: - alterare, eliminare o creare il significato di un codone;- creare siti di spicing; - alterare la struttura dell RNA. In generale si può dire che l editing contribuisce ad aumentare la diversificazione dell informazione codificata dal genoma e fornisce all organismo (sistema nervoso) la potenzialità di una maggiore complessità. L importanza del glutammato come neurotrasmettitore eccitatorio, che si ritiene coinvolto in più del 40% delle sinapsi, la generalizzata presenza dell editing in tutti i distretti del cervello, ci hanno indotto a tentare approcci sperimentali per valutare il possibile coinvolgimento dell editing dei recettori del glutammato in relazione ai processi cognitivi.

4 Per raggiungere questo scopo è necessario prendere in considerazione patologie in cui si manifestino disturbi della cognitività come è il caso della schizofrenia. La schizofrenia (SZ) è una grave e complessa patologia che altera il comportamento e le funzioni cognitive con conseguenze negative che coinvolgono la memoria, l attenzione e le funzioni esecutive. E noto poi, da studi di imaging funzionale, che, durante lo svolgimento di test cognitivi, la corteccia prefrontale e l ippocampo sono le aree del cervello che non sono attivate (o sono attivate in maniera ridotta) nei pazienti SZ. Pertanto, lo studio del possibile coinvolgimento del processo di editing dei GluR con le funzioni cognitive, dovrebbe comportare l analisi di queste regioni del cervello nei pazienti SZ e nei controlli. Dal momento che non è evidentemente possibile, si deve ricorre ad altri sistemi che possano essere studiati sperimentalmente. E noto che la fenilciclidina (PCP), un antagonista non competitivo dei recettori NMDA, è in grado di indurre in soggetti di controllo un fenotipo transitorio assimilabile a quello presentato dai soggetti SZ, inoltre, quando PCP viene somministrato a pazienti SZ, porta ad un peggioramento della sintomatologia. Questi risultati hanno portato ad ipotizzare che la SZ sia associata ad una situazione di ipofunzionalità della trasmissione glutamatergica, in linea quindi con i risultati ottenuti sui bassi livelli di glutammato nel cervello di pazienti SZ. Inoltre, vi sono molte sperimentazioni che indicano che PCP è in grado di indurre in animali da laboratorio (topo, ratto) sintomi comportamentali assimilabili a quelli di pazienti SZ. Grazie ad una collaborazione con l Istituto di Farmacologia dell Università di Milano, abbiamo potuto disporre della corteccia prefontale e dell ippocampo di ratti - trattati e non con PCP (trattamento cronico di 5mg/Kg) sui quali eseguire l analisi dei livelli di editing dei mrna per i 6 siti di editing presenti nei recettori del Glutammato: GluR2, GluR5 e GluR6. L analisi dei dati ha portato poi ad evidenziare che nella corteccia prefrontale di ratti trattati con PCP, solamente 2 siti di editing risultano significativamente diversi rispetto ai controlli. In particolare è stata evidenziata una riduzione media dell 11% del livello di editing del sito R/G di una delle isoforme del recettore GluR2 (forma flop) ed un aumento medio del 17% del livello di editing del sito Q/R del recettore GluR6. I livelli di editing dei recettori analizzati nell ippocampo, ha evidenziato una differenza statisticamente significativa solo per il GluR5 in cui il sito Q/R dei ratti trattati e diminuito del 10% rispetto ai controlli. Recenti dati di letteratura mostrano inoltre che il gene GRIK2, che codifica per GluR6, è in associazione con forme familiari di autismo e di schizofrenia, anche se non sono ancora state identificate mutazioni specifiche nei soggetti affetti. Tutti questi risultati suggeriscono pertanto il possibile coinvolgimento e l importanza dei geni codificanti per alcuni recettori del glutammato in patologie che coinvolgono alterazioni dei processi cognitivi. In particolare, la regolazione dell editing di alcuni recettori del glutammato potrebbe contribuire al fenotipo SZ e, più in generale, alterazioni dei livelli editing, potrebbero essere coinvolti nella modulazione dei processi cognitivi ed influenzare pertanto la memoria e l apprendimento.

5 Functional imaging studies with PET in autistic children Diane C. Chugani Department of Pediatrics Children s Hospital of Michigan Detroit Autism is a developmental disorder defined by the presence of a triad of communication, social and stereotypical behavioral characteristics with onset before 3 years of age. Underlying the spectrum of autistic behaviors are undoubtedly multiple etiologies, only a small fraction of which have been thus far identified. Although there is evidence for the potential involvement of several neurotransmitters in autism, the most consistent abnormal neurotransmitter findings involve serotonin. Schain and Freedman first reported increased blood serotonin in approximately onethird of autistic patients. Pharmacological treatments which decrease serotonergic neurotransmission, such as tryptophan depletion, have been reported to result in an exacerbation of symptoms in autistic subjects. Conversely, administration of serotonin reuptake inhibitors appear to result in improvement of compulsive symptoms, repetitive movements and social difficulties in autistic adults. We have applied lpha[c- 11]methyl-tryptophan ([C-11]AMT) as a PET tracer to estimate serotonin synthesis in autistic subjects. Asymmetries of [C-11]AMT standard uptake value (SUV) in frontal cortex, thalamus and cerebellum were visualized in a large number of children with autism. We also measured whole brain serotonin synthesis capacity in autistic and non-autistic children at different ages using [C-11]AMT and PET. Global brain values for serotonin synthesis capacity were obtained for 30 healthy, seizure free autistic children, 8 of their healthy non-autistic siblings, and 16 epileptic children without autism. For non-autistic children, serotonin synthesis capacity was > 200% of adult values until the age of 5 years and then declined toward adult values. In autistic children, serotonin synthesis capacity increased gradually between the ages of 2 years and 15 years to values 1-1/2 times adult normal values. These data suggest that humans undergo a period of high brain serotonin synthesis capacity during childhood, and that this developmental process is disrupted in autistic children. Altered serotonergic neuromodulation of dentato-thalamocortical synaptic activity could be one pathophysiological mechanism underlying dysfunction in autism. There are large changes in serotonin receptor density and serotonergic innervation and serotonin synthesis with age, suggesting that serotonin plays an important role in brain development. Indeed, there is a body of evidence that serotonin regulates several aspects of brain development, including regulation of cell division, differentiation, neurite outgrowth and synaptogenesis. Serotonin influences brain development by regulation of trophic factors and by direct regulation of activity-dependent plasticity. There is evidence that one mechanism by which serotonin has trophic effects during brain development through the regulation of trophic factors such as 5HT1A mediated release of S100 and brain derived neurotrophic factor. Serotonin and changes in serotonin during development have effects on long term potentiation. The effect of serotonin on long term potentiation has been documented in several brain regions, including somatosensory cortex, visual cortex, and hippocampus. Evidence for serotonergic modulation of synaptic development has been demonstrated for the lateral superior olive in developing gerbils and for segregation of retinal projections in MAO-A knock-out mice. Our finding of altered regulation of serotonin synthesis with age in autistic children together with the

6 important role of serotonin in postnatal brain development suggest an approach for the pharmacological treatment of autism. These studies provide a rationale for trials of serotonergic drugs in very young autistic children in an attempt to alter synaptic plasticity during postnatal development. There is also evidence for a role of the neurotransmitter GABA in autism. We have investigated the brain distribution of GABA A receptor complex in autistic subjects with PET using the tracer [C-11] flumazenil (FMZ), a ligand which binds the GABA A receptor. In non-autistic subjects with epilepsy, global brain values for FMZ volume of distribution were highest in the youngest children (aged 2 years, 50% higher than adults) and declined exponentially with age. Analysis of FMZ PET scans in nine subjects with autism (2 females and 7 males, aged 4-20 years) showed volume of distribution values were lower in 4 of the autistic subjects, whereas the remaining autistic subjects showed values which did not differ from the non-autistic age-matched children. These data highlight two important points. The first is the importance of the consideration of large changes in density of the GABA A receptor with age. The data also suggest that the FMZ PET scan may be useful in dividing children into two different etiological groups, one group having reduced global values for GABA A receptor volume of distribution. Statistical parametric mapping (SPM) was applied to define the pattern of FMZ binding in the patients compared to 8 age-matched children with temporal lobe epilepsy (3 girls and 5 boys, mean age 12.4 years) and 7 normal adult subjects (3 women and 4 men, mean age 37.5 years). The SPM analysis showed decreased FMZ binding in the autistic group bilaterally in occipital, parietal and temporal cortices and in cerebellar cortex compared to epileptic children and adult controls. The circuitry showing relatively lower flumazenil binding could explain many of the sensory abnormalities found in autism. GABA in primary visual cortex functions to modulate excitatory lateral geniculate and cortical-cortical input. Output from primary visual cortex then procedes through structures in the extrastriate cortex where there it undergoes multisensory processing, followed by output to limbic regions and higher cortical frontal regions. Changes in GABAergic processing at the level of striate and extrastriate cortex could lead to faulty transmission to limbic and higher cortical centers. The neurobiology of autistic disorder Flavio Keller Laboratorio di Neuroscienze dello Sviluppo Università Campus Bio-Medico Roma Autistic disorder (AD) is a complex neuropsychiatric disorder of neurodevelopmental origin, where multiple genetic and environmental factors may interact, resulting in a clinical continuum. The genetic component is best described by a multilocus model that takes into account epistatic interactions between several susceptibility genes. In the past ten years enormous progress has been made in identifying chromosomal regions in linkage with AD, but moving from chromosomal

7 regions to candidate genes has proven to be tremendously difficult. Neuroanatomical findings point to early dysgenetic events taking place in the cerebral cortex, cerebellum, and brainstem. At the cellular level, disease mechanisms may include increased cell proliferation, decreased cell death, altered cell migration, or altered synapse elimination. In contrast to other diseases of the nervous system (e.g. Parkinson s and Alzheimer s disease) neurochemical findings in AD point to involvement of multiple neurotransmitter systems. The serotoninergic system has been intensively investigated in this respect, but other neurotrasmitter systems known to be involved in cognitive functions (e.g. the cholinergic system) are coming under closer scrutiny. The role of environmental factors is also coming under closer investigation. It is not clear yet whether environmental factors act merely as precipitating agents, always requiring an underlying genetic liability, or whether they represent an essential component of a pathogenetic process where genetic liability alone does not lead to the full-blown autism phenotype. A third potential player in the pathogenesis of autism, in addition to genetic background and environmental factors, is developmental variability due to random fluctuations ( noise ) in gene regulatory networks. This phenomenon, which is well-known in simple genetic networks (e.g. in bacteria), and contributes to generate variability and therefore to increase adaptive capacity to the changing environment, could turn out to be relevant also for complex regulatory gene networks such as those operating during brain development. According to this view, AD could represent the extreme outcome of the variability observed during normal brain development. Strumenti per lo screening e la diagnosi Francesca Nichelli, Sara Bulgheroni Unità Operativa di Neurologia dello Sviluppo Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano Nonostante la diagnosi di autismo sia fra le più affidabili della psicopatologia infantile, rimangono alcuni problemi ancora aperti relativi all individuazione precoce di soggetti a rischio, alla valutazione di quanto siano compromesse le funzioni cognitive, alla diagnosi differenziale con gli altri disturbi pervasivi dello sviluppo (PDD) e quindi ad una corretta delimitazione nosografia. Negli ultimi anni la ricerca si sta focalizzando sulla diagnosi precoce, innanzitutto perché una corretta individuazione della patologia consente di avviare tempestivamente piani di intervento adeguati e in secondo luogo perché consente di formulare ipotesi sui meccanismi che sottendono il disturbo. La letteratura evidenzia l affidabilità e la stabilità della diagnosi precoce di autismo, mentre risulta meno affidabile e stabile quella di PDD, anche in altre fasce di età. Le difficoltà connesse all assessment riguardano la necessità di una valutazione legata al livello di sviluppo psicomotorio che tenga conto sia delle informazioni raccolte da diverse fonti di informazione che del contesto in cui il bambino viene osservato. Ne deriva la necessità di valutare il soggetto in diversi contesti: con i genitori, eventualmente con l educatore, e da solo, nel gioco spontaneo e in attività più strutturate.

8 E inoltre di fondamentale importanza una corretta valutazione funzionale, in particolare mirata alla definizione del livello intellettivo e del funzionamento adattivo, e un approccio multiprofessionale al paziente pediatrico, sia a fini diagnostici in senso stretto, sia in una prospettiva di trattamento e riabilitazione. L uso di strumenti diagnostici standardizzati può essere utile non solo nella pratica clinica, ma soprattutto per la ricerca e la comunicazione fra esperti. Gli strumenti disponibili si differenziano sostanzialmente per gli scopi che sono in grado di assolvere: alcuni hanno un valore più prettamente diagnostico, altri sono utili per valutare la gravità della sintomatologia e monitorare l efficacia dei trattamenti, altri infine vengono utilizzati come strumenti di screening. In questo intervento presenteremo gli strumenti più utilizzati per la diagnosi e lo screening precoce dell autismo, cercando di analizzare di ciascuno i pregi e i difetti, e riportando i risultati ottenuti attraverso il loro utilizzo nei più recenti studi. ADI-R e ADOS-G: per una diagnosi comunicabile di autismo. Raffaella Tancredi, Barbara Parrini Divisione Universitaria di Neuropsichiatria Infantile IRCCS Fondazione Stella Maris Università degli Studi di Pisa Nella formulazione della diagnosi dei Disturbi Pervasivi dello Sviluppo (PDD), il clinico utilizza spesso criteri interni che generalmente si rivelano affidabili nel cogliere la corrispondente realtà clinica del paziente. Tuttavia il ricorso a tali criteri, scarsamente codificabili, pone in primo piano il problema della comunicazione e dell accordo tra esperti nel delicato e fondamentale momento della diagnosi. Appare dunque evidente l utilità di strumenti diagnostici standardizzati che affianchino il clinico nel procedimento diagnostico. All interno dei PDD, particolare importanza assumono strumenti internazionalmente validati quali, l Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) e l Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic (ADOS-G). L ADI-R è una intervista semistrutturata utilizzata nella diagnosi dei PDD. Essa è la forma rivista della ADI, che costituisce uno strumento per l assessment di bambini di età prescolare con età mentale superiore ai 18 mesi. L intervista comprende 111 items che esplorano le tre aree diagnostiche del DSM IV e dell'icd10 per formulare la diagnosi di Autismo (disturbo dell interazione sociale, disturbo della comunicazione, attività ripetitive). L intervista viene somministrata al caregiver principale del bambino e prevede un giudizio dell intervistatore che stabilisce il punteggio sulla base delle descrizioni ottenute. E prevista la registrazione dettagliata dei comportamenti in base ai quali l intervistatore ha assegnato il suo punteggio in modo da rendere possibili successivi confronti. L intervista genera un algoritmo per la diagnosi secondo i criteri ICD 10 e DSM IV. La ADOS è una valutazione semistrutturata e standardizzata del gioco, dell interazione e della comunicazione per bambini con sospetto diagnostico di autismo. La compilazione della scala genera un algoritmo per la diagnosi che è coerente con i criteri del DSMIV e dell ICD10.

9 Diagnosi differenziale dei disturbi della comunicazione nei bambini piccoli Bruna Molteni, Gloria Airaghi, Santina Magazù, Daniela Sarti, Giovanna Zardini Unità Operativa di Neurologia dello Sviluppo Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano Secondo gli attuali orientamenti il linguaggio è il risultato dell interazione di funzioni percettive- motorie e cognitive, in buona parte innate, con fattori interazionali e sociali. I bambini con disturbi del linguaggio presentano in diversa misura problemi di comunicazione. D altra parte un disturbo della comunicazione può essere sintomatico di un ampia gamma di disturbi dello sviluppo infantile. Per poter effettuare una diagnosi differenziale tra disturbi della comunicazione di varia natura è necessario disporre di categorie diagnostiche di riferimento. I sistemi diagnostici ancora oggi più utilizzati per la classificazione della patologia psichica, DSM-IV e ICD-10, vengono attualmente considerati da molti autori inadeguati per la patologia infantile perché non tengono conto del ruolo dello sviluppo nella manifestazione dei problemi psichici né considerano la stretta interazione di fattori biologici, psicologici e sociali. Verranno esaminate le più recenti proposte di classificazione dei disturbi psicopatologici infantili che tentano di fornire non solo criteri sintomaticocomportamentali ma di considerare la struttura evolutiva del bambino e le caratteristiche dell ambiente, in un approccio globale ed integrato. Il grave disturbo della comunicazione è uno dei parametri fondamentali per la diagnosi di disturbi dello spettro autistico, all interno dei quali rientrano bambini che possono avere evoluzioni molto diverse. I limiti dello spettro autistico sono tuttora troppo ampi ed è ormai largamente condivisa la necessità di individuare indici che consentano una differenziazione più precisa e precoce tra i vari quadri. Attraverso la revisione della letteratura inerente gli studi sulla teoria della mente e sullo sviluppo socio-comunicativo nei bambini autistici verranno analizzate le attuali conoscenze e i tentativi di un integrazione tra approcci teorici molto diversi quali la psicologia dello sviluppo, la neurobiologia e la neuropsicologia. Se è oggi ampiamente riconosciuto che l autismo è legato ad un disfunzionamento neurobiologico e non ad una primaria incapacità delle figure genitoriali di stabilire una relazione adeguata col bambino, tuttavia è necessario tener conto che nella patogenesi del disturbo i fattori geneticamente determinati interagiscono con fattori esperienziali disturbati. Verrà presentata una metodologia di osservazione, applicabile a bambini di età inferiore ai 4 anni, focalizzata sulla rivelazione e l analisi dei comportamenti comunicativi.

10 The clinical picture of Asperger syndrome: pathogenesis and differential diagnosis Charles Njiokiktjien Free University Amsterdam Asperger's syndrome (AS) is a subtype of autism in high functioning people. The clinical symptoms of AS include abnormal social relatedness and a restricted range of behaviours and interests, and exclude marked formal spoken language disorders (developmental dysphasia). Deficits are present in the following neuropsychological domains: 1. Body language (facial identity recognition; expressive and receptive emotion processing, face as well as whole body language), 2. Spoken language (semantic-pragmatic deficits, receptive and expressive pragmatic and affective prosody included), 3. Executive function (difficult mental set shifting), 4. Complex motor function (constructive dyspraxia), 5. Sensory function (hypo- and hypersensitivities), and 6. Learning (more non-verbal than verbal problems). Each of these domains may also be dysfunctional beyond AS, but in that case the disorder is not accompanied by a severe lack of understanding of other people s intentions and feelings. We will discuss the clinical picture and its pathogenesis, and will focus on the differential diagnosis of the spoken language disorders. Rett syndrome Sakkubai Naidu The Kennedy Krieger Institute and Johns Hopkins University Baltimore Rett syndrome (RS) is a disorder seen predominantly in females and results commonly from mutations in the MeCP2 gene located at Xq28 region. It is predominantly seen among females but more recently long surviving males with mutations in MeCP2 gene have been identified, dispelling the concept of male lethality in RS. The MeCP2 gene acts as a transcription repressor of many as yet unknown genes in conjunction with histone deacetylase, and a corepressor Sin3A. MeCP2 is said to tether the methylated CpG islands to the lysine 9 of histone 3 thus facilitating the repressor complex. Neurological symptoms consist of deceleration of head growth, cognitive impairment, seizures, respiratory irregularities, scoliosis, and growth failure. Clinical severity appears to correlate with X-inactivation status and often worse in missense mutations located in the proximal portion of the gene. Also GI symptoms and evidence of mitochondrial stress were more prominent in mutations in the proximal portion of the gene. The developmental expression of MeCP2 extends from caudal to rostral portions of the brain, and from deeper layers to more superficial layers in accordance with the neuronal maturation. Pathological studies demonstrate small neurons with reduced dendritic arborization and numbers of synapses. Neurotransmitter alterations include

11 increased glutamate levels and reduced choline-acetyltransferase. Dopamine and serotonin levels are not significantly altered. Glutamate NMDA receptor density is increased in frontal areas of patients below 15 years of age with reduction in cerebral blood flow to the same regions. Subsequently severe reductions in receptor density and near normalization of blood flow occur. These same regions also have increased spike activity in the younger age groups suggestive of an epileptic encephalopathy secondary to increase in glutamate production and receptors in younger ages, as a result of the gene defect. Deoxy-glucose PET scans demonstrate significant increase in glucose uptake over the frontal temporal regions suggestive of increased glutamate turnover as a basis for this observation. Preliminary studies of vesamicol binding measuring vesicular transporters of acetylcholine containing vesicles showed correlation between motor capabilities and levels of IBVM (Iodobenzovesamicol) uptake. The recent development of two different mouse models one with a large deletion and another with a point mutation have been helpful in beginning to understand the biological basis of RS, and should guide future therapies. Immunization and the autistic spectrum disorders: an overview Isabelle Rapin Department of Neurology Albert Einstein College of Medicine Bronx, New York Several factors have converged to create heightened concern about environmental causes of on autism. The first is dramatically increased numbers of children identified as having an autistic spectrum disorder (ASD). This has been interpreted as an epidemic suggesting a new environmental cause, rather than its being due to changing diagnostic criteria, better educated professionals, and heightened parental awareness. A second powerful factor is the acceptance of reports by hundreds (perhaps some third) of parents that their previously normally or more normally developing toddler underwent a regression in language and sociability. If, despite strong evidence for a genetic influence, autism makes its appearance postnatally in some children, might it be that what was inherited is a genetic vulnerability to some generally innocuous environmental influence? This idea has been bolstered by a spate of small, generally unreplicated studies reporting a variety of altered humoral and cellular immunity in autism. A third factor, a thunderclap for the autism community, was Wakefield=s 1998 report that he had found ileocolonic lymphonodular hyperplasia, a new form of inflammatory bowel disease, significantly more often in children with ASD than controls. Regression is most likely between 18 and 24 months, by which age the average American child has been immunized against 11 infectious diseases. It took but one step from identification of the measles virus in the bowel mucosa of the children with autism to blaming immunization with attenuated live measles vaccine for Aregressive autism. The fourth factor is that parents and their advocates discovered that many vaccines, including hepatitis B and polio administered in infancy and the infamous

12 measles/mumps/rubella (MMR) vaccine given between 12 and 18 months, contained the preservative thimerosal, with cumulative exposure to this organic mercury compound that might reach over 100 µg. They drew parallels between early reports of methyl mercury poisoning responsible for Minimata and pink disease and their children=s symptoms. The upshot is that vaccines no longer contain thimerosal and that many parents refuse immunizations, resulting already a resurgence of measles. The evidence to date is that several rigorous epidemiologic studies in at least 4 countries have failed to yoke presumed increase in the incidence of autism with the introduction of the MMR vaccine. Other studies have shown at best equivocal or no evidence that higher mercury exposure from eating fish raises the risk of cognitive or autistic symptomatology. In conclusion, the very increase in prevalence of autism is in doubt and not one of the studies implicating immunologic deficiency, MMR vaccine, or mercury poisoning sits on solid scientific evidence; yet it is understandable that, as long as so little is known about the pathophysiology of autism and of autistic regression, parents will continue to look for potentially preventable causes of autism and demand that research into what they consider risk factors be carried out. PDD-associated behavioural disorders: neurobiology and therapeutic strategies. Alessandro Zuddas Clinica di Neuropsichiatria Infantile Dipartimento di Neuroscienze Università di Cagliari Autism and the other Pervasive Developmental Disorders (PDDs) are chronic developmental disorders characterized by impairments in social, cognitive and communicative competence, caused by still unspecified disturbances in central nervous system development. Restricted patterns of interest, unusual responses to the environment, striking linguistic deviance (when language is present) and unusual motor behaviour (stereotyped, purposeless, repetitive activities) are common. The impairment in social interaction and communicative skills is often worsened by hyperactivity, irritability, temper tantrums and aggressiveness against others or self: in many autistic/pdd children and adolescents, the impact of this behaviour may be so severe as to jeopardize psycho educational intervention and to lead to institutionalization. Several lines of evidence indicate that specific cortical regions (i.e. amigdala, and parahippocampal regions, dorsolateral and medial prefrontal cortices) are involved in both core and associated behavioral symptoms of the disorders. A crucial role for the cerebellum has also been suggested. Activity all of these cortical regions is actively modulated by monoamine (i.e. dopamine, norepinephrine and serotonin). There are no medications that are specifically designed or marketed for the treatment of autism and no pharmacological treatments have been proven to significantly decrease the core symptoms of social, communication impairment common to PDDs. Several controlled studies, however, have demonstrated the efficacy of various medications in the treatment of the associated symptoms of autism. In PDD children with

13 severe behaviour and/or emotional disorders, or with other comorbid psychiatric disorders, pharmacotherapy can enhance response to other non-pharmacological interventions. Drugs targeted to both dopaminergic and serotonergic systems are considered the most effective treatments for the autism associated behavioural symptoms: further suggesting that these systems are of particular relevance to the pathophysiology and drug treatment of the disorder. This presentation will focus on the neurobiology of autism associated behavioural symptoms and on the clinical implications of their pharmacological manipulation. Seizure disorder in autism: diagnosis and treatment Mohammad Ghaziuddin Division of Child Psychiatry University of Michigan Medical Center Ann Arbor Autism is a neurodevelopmental disorder characterized by a distinct pattern of reciprocal social deficits, communication impairment, and rigid ritualistic interests. It is classified as a pervasive developmental disorder along with other conditions such as Asperger syndrome and Rett s disorder. One of the main lines of evidence that establishes its biologic origins is its close association with seizure disorder. Over the decades, several studies have found that seizures are common in children with autism, occurring in at least 30%. They are of all types, particularly of the complex partial type, and show a bimodal pattern of age of onset. While the majority of seizures occur around puberty, a substantial number have their onset in the pre-school years. The prevalence is higher in those with severe mental retardation, and tends to be lower in those with highfunctioning autism. The diagnosis of seizure disorder is of critical importance to the outcome of autism. This presentation will focus on recent studies of seizure disorder in autism. Impact of seizures on the outcome of autism will be discussed. Distinction of autism from Landau- Kleffner syndrome, and the overlap between some forms of autism and Temporal Lobe Epilepsy, will also be discussed. Treatment aspects, including the use of medications, will be outlined. Autismo e sindromi dismorfico-genetiche: aspetti clinici Chiara Pantaleoni, Stefano D Arrigo*, Michela Marzaioli Maria Teresa Bonati** Divisione Neurologia dello Sviluppo Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano *Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell Età Evolutiva Università di Pavia ** Istituto Auxologico, Milano

14 Disordini dello spettro autistico è il termine di più comune utilizzo per denominare il vasto gruppo di sindromi sintomatologicamente associate all autismo. Non è infatti trascurabile la percentuale di soggetti autistici in cui è presente una condizione medica concomitante, seppur non vi sia una concordanza fra i diversi studi più recenti, in cui viene stimata dal 7 al 37% dei casi. In particolare si parla di sindromi doppie quando il paziente con autismo presenta una seconda sindrome, ovvero una patologia originariamente descritta in soggetti non autistici e che non prevede nella maggior parte dei casi descritti un comportamento di tipo autistico. Oltre al grosso capitolo della patologia psichiatrica dell adulto, che può esordire tardivamente in un soggetto autistico (schizofrenia, disturbo bipolare, depressione) e al gruppo delle sindromi neurocutanee, fra cui Sclerosi Tuberosa, Neurofibromatosi, Ipomelanosi di Ito, le sindromi dismorfico-genetiche rappresentano il più comune esempio di sindrome doppia. Bambini affetti da sindrome di Angelman, malattia dovuta al silenziamento di un gene materno localizzato sul braccio lungo del cromosoma 15, manifestano spesso importante iperattività associata abitualmente a deficit attentivo, ma sono stati descritti bambini che rispondono ai criteri diagnostici dei disturbi dello spettro autistico. Il DSM-IV riconosce nel gruppo dei Disturbi Generalizzati dello Sviluppo la sindrome di Rett, malattia in cui sono state identificate mutazioni del gene MECP2 sul cromosoma X e che colpisce tipicamente bambine che possono presentare un comportamento di tipo autistico. La sindrome dell X fragile non è una causa comune di autismo classico. Il fenotipo comportamentale della sindrome comprende infatti evitamento pronunciato dello sguardo, stereotipie, condotte autolesive, ansia sociale, ma spesso il rapporto con le figure di accudimento è caratterizzato da forte attaccamento. Tuttavia un numero non trascurabile di soggetti affetti da sindrome dell X fragile presenta i criteri diagnostici dell autismo e d altro canto la prevalenza di X fragile nella popolazione autistica è maggiore rispetto alla popolazione generale. Fra le altre sindromi dismorfiche in cui sono stati segnalati casi di associazione con autismo ricordiamo la sindrome di Smith-Magenis, dovuta a delezioni cromosomiche interstiziali sul braccio corto del cromosoma 17, la sindrome di Sotos, la sindrome di Cohen, l associazione Charge, la sindrome da inversione-duplicazione del cromosoma 15. In ambito strettamente neurologico è necessario sottolineare che spesso bambini affetti da malformazioni specifiche del sistema nervoso centrale (fossa posteriore, strutture temporo mesiali) possono presentare un disturbo autistico, così come bambini che presentano esiti di sofferenza pre-perinatale. Inoltre, seppur raramente, un comportamento autistico può essere riscontrato in pazienti affetti da condizioni metabolicodegenerative. In questi casi possono essere presenti altri sintomi e segni neurologici che permetteranno di indirizzare gli accertamenti a fine diagnostico. Di fronte a un bambino che si presenta all osservazione per problemi di tipo autistico è pertanto essenziale effettuare un attenta valutazione del fenotipo comportamentale, utilizzando i criteri del DSM-IV. Secondo la nostra esperienza clinica riteniamo infatti più probabile la presenza di una sindrome associata in forme di Disturbo Generalizzato Non Altrimenti Specificato, quando cioè non risultano soddisfatti tutti i criteri diagnostici per il disturbo autistico tipico. Compito del neuropsichiatra infantile è quindi l individuazione attraverso un attento studio clinico e strumentale, che consideri anche la descrizione

15 del fenotipo comportamentale, di quei bambini autistici in cui si pone l indicazione alla valutazione in ambito dismorfologico e genetico. D altro canto il genetista clinico non deve sottovalutare l associazione del disturbo autistico in alcuni pazienti affetti da sindrome dismorfica, per richiedere in tal caso una valutazione neuropsichiatrica, mirata anche alla definizione di un intervento terapeutico-riabilitativo. Fenotipo cognitivo/comportamentale e sistema fronto-libicocerebellare Daria Riva Unità Operativa di Neurologia dello Sviluppo Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milano Il fenotipo neuropsicologico/cognitivo dell Autismo Infantile è caratterizzato da abilità/disabilità in diversi domini della mente e da un fenotipo comportamentale e cognitivo assolutamente unico e complesso. Questo pattern trova una buona correlazione con la dimostrazione del malfuzionamento di un network cerebrale complesso, che connette fra di loro regioni-prefrontali, sistema limbico e cervelletto, di cui una sola di queste strutture o i sistemi che le connettono (sostanza bianca) potrebbero essere malfunzionanti. E naturalmente ipotizzabile che altre regioni cerebrali partecipino al network. Quindi la responsabilità del disordine nella sua straordinaria complessità non è attribuibile ad una unica area compromessa, ma alla compromissione di una rete che interconnette regioni cerebrali differenti, fortemente correlate fra di loro, anche nei tempi maturativi. Infatti esiste una stretta evoluzione maturativa in paralello fra le aree pre/frontali e le strutture cerebellari e la lesione di una struttura condiziona fortemente anche l evoluzione dell altra. I soggetti con Autismo presentano infatti anomalie comportamentali simili ai soggetti con lesione frontale o con lesione delle aree connesse ai lobi frontali come i Nuclei della Base, le aree Temporo/Mesiali ed il Talamo. Accanto ai lobi frontali le regioni coinvolte nella rete sono oltre i lobi frontali, il sistema limbico ed il cervelletto. Le anomalie del Sistema limbico, in particolare di amigdala ed ippocampo, consistentemente trovate in numerose ricerche, hanno fornito la spiegazione delle correlazioni con alcune caratteristiche cliniche del disordine. Alterazioni cerebellari ed in particolare del verme inferiore (lobuli VI e VII) sono stati descritti in molti studi, ma non confermate da altri. Anche una capacità così complessa, come quella di rapprestarsi gli stati mentali degli altri (Teoria della Mente), che costituisce un deficit fondamentale del disordine, è sostenuta da una rete neuronale ampiamente distribuita, a cui partecipano le aree processatrici del linguaggio, i lobi frontali, la corteccia parietale destra e il sistema dell amigdala. In conclusione mentre è possibile correlare in modo puntuale molti deficit con il processamento anomalo di specifiche aree/circuiti cerebrali, non è possibile attribuire la complessità straordinaria del funzionamento anomalo del disordine autistico alla lesione di un unica area cerebrale, ma

16 piuttosto la lesione di un area provoca, per un meccanismo di diaschisi, il malfunzionamento di un network complesso, che non agendo più coerentemente nella sua globalità sarebbe in grado di produrre alterazioni complesse come quelle tipiche dell autismo. Cerebellar anatomy and control of attention Natacha A. Akshoomoff Department of Psychology Georgia State University Atlanta While it is clear that a variety of brain areas are affected in autism, abnormalities in the cerebellum have been the most consistent finding in MRI and postmortem studies. Evidence from brain imaging studies will be presented to demonstrate how development of the cerebellum appears to be affected in autism across the lifespan. Data from behavioral and eventrelated brain potential experiments will also be presented to provide support for a neuropsychological model of attention in autism. This model is based on evidence that the cerebellum plays an important role in anticipatory functions. Anticipatory functions are important when humans perform a variety of cognitive tasks, particularly those involving the regulation of attention. It is suggested that early maldevelopment of the cerebellum in autism leads to a cascade of neurodevelopmental events which in turn affect early social, language, and cognitive development. MRI data from toddlers and preschoolers with an autism spectrum diagnosis will also be presented to demonstrate how early brain overgrowth is related to later functional outcome. Pharmacological treatment in children with pervasive developmental disorders Gabriele Masi, Maria Mucci, Angela Cosenza Istituto di Neuropsichiatria dell Infanzia e dell Adolescenza IRCCS Fondazione Stella Maris Università di Pisa Pervasive developmental disorders (PDDs) are characterized by deviant behavior, stereotyped activieties, and impairments in several areas of development, including social interaction, language, communication and play. Treatment modalities involve special education, speech and language therapy, communication therapy, social skills training, group and individual psychotherapy, and family support. Pharmacotherapy may play an essential role in augmenting response to other treatments, mainly in children with more severe behavior and/or emotional disorders, or with other comorbid psychiatric disorders. This paper will review current opinions

17 on the use of appropriate medications, including serotonergic agents (tricyclics and SSRIs), neuroleptics, atypical antipsychotics, and several second-line medications (mood stabilizers, clonidine, naloxone, buspirone). Atypical antipsychotics (risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine and ziprasidone) will be considered in more detail, being these medications the first-line treatment in the most severe behavioral disorders of PDDs children. Clinical experience with risperidone, the most frequently used atipical antipsychotic in autistic children will be particularly considered. Even if an early diagnosis and a timely effective treatment are crucial elements for a good prognosis, only sparse data are available on pharmacological treatments in preschool children. Our experience (safety and efficacy) of risperidone treatment in very young children will be described, suggesting that low-dose risperidone may positively affect the clinical picture in young PDDs children not only in the short, but also in the long-term period. General strategy of farmacotherapy of target symptoms in PDDs children will be finally reviewed. Drugs and interactions in treating different subgroups of autistic subjects Michele Zappella Divisione di Neuropsichiatria Infantile Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Ospedale Le Scotte Siena Autism and autistic behaviour are currently dealt with as one thing: but they are not. Autism is better viewed as an irreversible disorder amenable to limited improvements through various treatments on a behavioural and /or pharmacological basis. In contrast, autistic behaviour in children can be reversible in some definite subgroups. In visiting young children with autistic behaviour the attention of the clinician should be focused on these last subgroups which include: 1. occasional cases as in Landau&Kleffner syndrome (LK), in tuberous sclerosis and in the preserved speech variant of the Rett syndrome (PSV-RTT), 2. early onset bipolar disorders with reversible autism 3. early onset Tourette syndrome with reversible autism 4. Autism following early and severely depriving institutionalisation, 5. DLD following an initial autistic behaviour. In the first two conditions an appropriate medical treatment is central with the exception of PSV-RTT where improvement can occur spontaneously; in subgroups 3. and 4. restoring attachment plus educational measures(portage method for early education) and speech therapy are the basis of therapy. Children belonging to subgroup 4 can be treated subsequently with drugs appropriate for ADHD and Tourette syndrome. In group 5. an appropriate speech therapy is essential, accompanied by educational measures. For most subjects with irreversible Autism the principles of the Teacch method (visual

18 structure, supporting strong areas, etc.) can be applied with success: those who do not speak need also Alternative and Augmentative Communication and improve the use of gestures. Mood disorders are a frequent comorbidity in a number of subjects with Autism and need an appropriate pharmacological treatment. The same can be applied in cases with comorbid Tourette syndrome and self and etero-aggression. Current issues in the behavioral treatment of children with autism Laura Schreibman University of California San Diego La Jolla, California The severity of autism, its resistance to treatment, and the failure of other treatment approaches have all contributed to the acceptance of the behavioral approach to the treatment of autism. In fact, treatment based upon behavioral principles remains the only form of treatment that has been empirically demonstrated to be effective with this population. While basic elements of behavioral treatment have been in existence for many years, newer behavioral technologies based upon ongoing research have emerged in recent years. The first demonstrations of the utility of the behavioral model were provided in the 1960 s when highly structured operant learning programs (commonly referred to as discrete trial training ) were employed to improve the behavior of these children. Such programs were successful in increasing language, social, and academic skills as well as reducing many of the severe behavioral problems often associated with the disorder. As effective as these early demonstrations proved to be, enthusiasm was tempered when generalization and follow-up results indicated limitations to this effectiveness. To address these limitations the field has evolved and broadened to include not only refinements to the discrete trial strategy but also to include behavioral strategies that are more naturalistic, more loosely structured, conducted in a wider range of environments, and conducted by a wider range of treatment providers. These newer strategies, along with the continued popularity of intensive discrete trial training form the main body of treatment approaches now used with this population. Specifics of such programs and their effectiveness will be discussed. Although behavioral treatment is considered to be the most effective form of treatment now available, clinical researchers in this area have long reported a great deal of variability in treatment outcome. Thus some children improve substantially (including achievement of normal functioning for a small number) while other children improve to a lesser degree or not at all. This variability in outcome suggests the operation of a number of important variables that must be considered when designing a treatment program. In contrast to a one size fits all model, it is now apparent that treatments must be designed on an individualized basis taking into account important child, family, treatment, and behavioral variables. Current approaches to individualizing treatments and results of these efforts will be presented.

19 Psychotherapy: epicrisis of the past, and future perpectives Filippo Muratori, R. Tancredi, S. Maestro, C. Floriani IRCCS Fondazione Stella Maris Università di Pisa In recent years, the role of psychotherapy in the treatment of children with pervasive developmental disorders has been questioned. Advances in neuropsychiatry, neuropsychology and genetics, as well as the refinement of behavioral and educational techniques, have relegated discussions about psychotherapy mostly to reviews about the history of treatment for autism. Even when psychotherapeutic work is suggested, it is typically only very structured supportive counseling for older and high functioning children and adolescents that is considered. On the basis of recent changes in the definition and role of psychotherapy in child psychopathology, we argue that there is still a role for psychotherapy for children with PDD and that psychotherapeutic interventions should begin at a younger rather than older age. Different types of psychotherapy for different type and needs of children and their families will be considered, focusing on the role of psychotherapeutic interventions in an integrated project of treatment. Variations in developmental trajectories: lessons learned from clinical cases S. Wendy Roberts Child Developmental Centre Hospital for Sick Children University of Toronto This case based presentation will focus on the challenges facing parents of children on the Autism Spectrum of Disorders as they attempt to address their child's behavioral, social communicative and medical problems. Discussion will focus on approaches to intervention as well as data related to dietary/gastrointestinal, neurological, and sleep difficulties experienced by so many families. Dodici anni di esperienza di trattamento in day-hospital di bambini in età prescolare con Disordine Pervasivo dello Sviluppo presso l Istituto Dosso Verde di Milano Luisa Salvini, Paolo Manfredi

20 Istituto Dosso Verde Centro di Psicoterapia dell'età Evolutiva, Milano Nel lavoro viene esposta prevalentemente la storia della struttura, i motivi ed il senso che ci hanno portati all attuale metodologia di lavoro. Si descrive in seguito la strutturazione dell équipe sia dal punto di vista delle competenze individuali che dell organizzazione del lavoro. Queste si basano sull elaborazione di un pensiero sul gruppo terapeuticoriabilitativo, sul tipo di relazione ambientale necessaria per la cura del bambino affetto da DPS e per la sua famiglia e formano la parte più stabile, la cornice che ha resistito a 25 anni del lavoro iniziato a Pavia. La solidità di questa cornice ha permesso alla struttura di essere flessibile e disponibile nell accogliere, sperimentare e far proprie, adattandole alle specifiche esperienze, le metodologie riabilitative che negli ultimi anni sono state proposte da varie fonti, modificando anche in modo importante l approccio al bambino affetto da DPS, senza perdere l identità e la coerenza. Si focalizza poi l attenzione sul Day Hospital (DH) Dosso Verde di Milano, sorto dodici anni fa con il progetto di ricoverare bambini in età prescolare affetti da DPS. Il gruppo di lavoro è composto da un direttore medico, un neuropsichiatra infantile con competenze che comprendono l area della riabilitazione cognitiva, una psicomotricista, uno psicoterapeuta formato per praticare la terapia madre-bambino, l équipe educativa (un coordinatore, due educatori professionali e due psicopedagogisti), il gruppo delle insegnanti (tre insegnanti della scuola materna, tre della scuola elementare Dosso Verde, oltre agli insegnanti delle scuole esterne in cui sono inseriti alcuni bambini). Il DH attualmente ricovera 12 bambini. Prevede l accesso alla scuola materna ed elementare e, nelle ore pomeridiane, la riabilitazione sia individuale sia in piccoli gruppi. Il lavoro degli operatori è organizzato in riunioni d équipe specifiche e delle diverse équipes fra loro, sia sui singoli casi che in incontri sull organizzazione. I genitori sono seguiti dalla presa in carico alle dimissioni dallo stesso operatore, oltre che con incontri con l educatore di riferimento del bambino, il suo insegnante e il riabilitatore. Il neuropsichiatra dell ASL inviante è costantemente coinvolto ed aggiornato sull evoluzione del paziente e sulla situazione familiare. Vengono infine descritti brevemente due casi esemplificativi: un ragazzo di 15 anni dimesso da tre ed un bambino di 4 anni in fase di presa in carico. Si conclude sottolineando l importanza della dialettica tra modello stabile, verificato e coerente del metodo e aspetti tecnici flessibili, in continua evoluzione. Il trattamento semiresidenziale nell autismo infantile: scelte del passato e prospettive per il futuro Carla Marzani, Rita Montoli UONPIA, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca Granda, Milano Nella UONPIA dell Az. Ospedaliera Niguarda si e trasferita l esperienza di un gruppo di lavoro, (ex SIMEE 9 del Comune, poi USSL 37 Milano),