Riproduzione umana femminile

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1 Riproduzione umana femminile Strutture anatomiche Funzioni fisiologiche Che sono coinvolte nella produzione di ovociti maturi che possono essere fertilizzati 1

2 Riproduzione umana femminile Il sistema riproduttivo femminile è un sistema dinamico caratterizzato da fluttuazioni cicliche nella secrezione di ormoni da parte dell ipotalamo, ipofisi e ovaie Questi ormoni servono a promuovere lo sviluppo dei follicoli ovarici, la crescita dell ovocita, la differenziazione e maturazione in ovocita fertilizzabile, il rilascio dell ovocita attraverso l ovulazione e la preparazione del tratto riproduttivo per l annidamento dell embrione. 2

3 Gametogenesi Ovogenesi Gameti femminili dal 60 giorno della vita embrionale quando cellule germinali di provenienza extraembrionale migrano negli abbozzi della gonade primitiva. La moltiplicazione per mitosi costituisce una riserva di ovogoni che raggiunge la massima consistenza numerica verso il quinto mese di vita intrauterina, quando queste cellule sono circa 6-7 milioni. Come le cellule somatiche gli ovogoni contengono 23 paia di cromosomi 3

4 Gametogenesi Ovogenesi Una volta raggiunto il picco al 5 mese di gestazione inizia una progressiva atresia degli ovogoni, subito seguita dall atresia follicolare. Alla nascita rimangono nell ovaio solo 1-2 milioni di ovociti e, durante la pubertà, solo degli ovociti originari sono disponibili per l ovulazione. Di questi, solo raggiungeranno l ovulazione e, al momento della menopausa, l ovaio sarà composto principalmente da tessuto stromale denso. 4

5 Numero degli ovociti nell 0vaio prima e dopo la nascita sino alla menopausa Fig. 5 di Palermo 5

6 Gametogenesi Ovogenesi La maggior parte degli ovogoni è destinata a degenerare; in alcuni, invece, avviene la trasformazione in ovociti primari, in cui appaiono le prime modificazioni nucleari tipiche della profase della prima divisione meiotica. Gli ovociti primari si circondano di cellule della granulosa dando origine al follicolo primordiale. Il nucleo della cellula uovo prende il nome di vescicola germinale ( GV) 6

7 Ovocita primario 7

8 Ovocita primario Il processo della meiosi è definibile come il succedersi di due divisioni nucleari precedute da una sola replicazione dei cromosomi presenti nel nucleo. da 46 (numero diploide ; 2n) a 23 (numero aploide ; n) in modo che.. 8

9 Ovocita primario al momento della fecondazione la fusione di due gameti aploidi ricostituisca nello zigote il numero di cromosomi diploidi, caratteristico della specie. La meiosi, inoltre, mediante lo scambio di geni tra cromosomi omologhi garantisce il riassortimento nei figli del patrimonio genetico dei genitori. 9

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11 Meiosi La meiosi si svolge in maniera del tutto identica nei due sessi per quanto riguarda il processo di riduzione numerica dei cromosomi.vi sono invece delle differenze nel numero di gameti prodotti a partire da una unica cellula primordiale. Nella femmina, infatti, da ogni ovocita si formano un ovulo maturo e tre corpuscoli polari destinati a degenerare, mentre nel maschio da ogni spermatocita primario si formano 4 spermatozoi maturi 11

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13 Ovogenesi I gameti femminili rimangono nella fase della prima divisione meiotica fino al momento in cui durante l età fertile la meiosi viene riattivata Ciò avviene in modo completo solo ad un ovocita per ogni ciclo mestruale. Questo processo porta alla formazione di un ovocita secondario ed un globulo polare, entrambi contenenti un corredo cromosomico aploide. 13

14 Ovogenesi Il fatto che gli ovociti siano incapaci di moltiplicarsi dopo la nascita costituisce la base fisiopatologica della correlazione diretta che esiste tra l età materna e e l incidenza di anomalie cromosomiche nel prodotto del concepimento. Infatti, nelle donne in età più avanzata, gli ovociti vengono esposti più a lungo agli agenti mutageni, in grado di determinare alterazioni nel proseguimento della meiosi (non disgiunzione dei cromosomi omologhi) e successive trisomie 14

15 Ovogenesi Nella donna in età riproduttiva la generazione di cellule germinali mature, ovvero abili ad essere fecondate, è affidata al complesso follicolare, costituito dall insieme dei follicoli che rappresentano le unità funzionali della gonade femminile. Il complesso follicolare rappresenta la componente dominante dello strato corticale delle ovaie e le modificazioni morfofunzionali che in esso avvengono dettano i ritmi della ciclicità riproduttiva della donna. 15

16 Ovogenesi Già durante la vita fetale e poi durante tutto il periodo prepuberale come anche ad ogni ciclo mestruale avviene il reclutamento di un certo numero di follicoli primordiali che iniziano il processo di crescita e maturazione in risposta a stimoli in parte ignoti ed in parte riferibili all azione delle gonadotropine e di fattori intraovarici. La stragrande maggioranza di essi compie solo le prime tappe di questo processo. Durante l età fertile lo stimolo dell FSH consente anche la prosecuzione della crescita e della maturazione follicolare. 16

17 Il ciclo ovarico Fase di crescita preantrale non regolata da gonadotropine: Da follicolo primordiale (30 um) a follicolo maturo secondario (120 um) Processo continuo dal 5 mese di gestazione sino alla menopausa Follicolo maturo secondario: zona pellucida (alone translucente costituito da mucopolisaccaridi intorno all ovocita) e plurimi strati di cellule della granulosa e della teca I follicoli maturi secondari costituiscono il pool di follicoli preantrali da cui inizia il reclutamento tonico (FSH dipendente) 17

18 Fig 6.6 del libro complicato 18

19 Il ciclo ovarico Fase di crescita Tonica Da classe 1 (preantrale) a classe IV (antrale) con un diametro di 2 mm L aumento del follicolo è dovuto alla proliferazione delle cellule della granulosa ed all aumento dell antro E detta tonica perché sostenuta da bassi livelli di gonadotropine Dura (circa 65 giorni) 19

20 Fig.6.14 libro 20

21 Il ciclo ovarico Fase di crescita Esponenziale (Gonadotropine dipendente) I follicoli di classe V rappresentano la coorte tra cui verranno reclutati i follicoli destinati ad ovulare. La crescita residua avverrà durante la fase follicolare del ciclo La crescita è gonadotropine-dipendente e porterà ad un aumento del diametro da 5 a 20 mm 21

22 Fig. 5 di Palermo 22

23 la maturazione follicolare Fase di reclutamento: i follicoli di 2-5 mm di diametro della classe V mostrano un incremento dell attività mitotica delle loro cellule della granulosa. L acquisizione di questa capacità di sviluppo è un segno diretto della potenzialità maturativa per ognuno dei follicoli di questa classe Fase di selezione: fase in cui si determina il follicolo destinato ad ovulare: ha un diametro compreso tra 5,5 e 8,2 mm 23

24 Fig. 5 di Palermo 24

25 la maturazione follicolare Dominanza: Durante la fase finale del suo sviluppo il follicolo destinato ad ovulare mostra le modificazioni morfologiche e funzionali più profonde. Le dimensioni si incrementano progressivamente per l attività mitotica delle cellule della granulosa e l accumulo di fluido follicolare nella cavità antrale: dai mm del 6-10 giorno del ciclo, il follicolo preovulatorio può raggiungere un diametro massimo di 25 mm. 25

26 la maturazione follicolare La maturazione del follicolo destinato ad ovulare si associa ad arresto della crescita degli altri follicoli antrali presenti anche nell ovaio controlaterale (dominanza) 26

27 Fig. 5 di Palermo 27

28 Fig libro 28

29 Estrogeni Prodotti principalmente dal follicolo a partire dagli androgeni, in minor parte del corpo luteo Androgeni Aromatasi Estrogeni 29

30 Produzione estrogenica follicolare Fig

31 Follicolo dominante preovulatorio Di Graaf (Follicolare media) Gli estrogeni prodotti dal follicolo esercitano: Attività endocrina: feed back negativo su FSH Attività paracrina: stimolano la sintesi di recettori per FSH sulla granulosa (maggiore è un follicolo= più estrogeni produce= più recettori per FSH esprime) La diminuzione di FSH porta a riduzione dell attività aromatasica, con accumulo di androgeni, che sono lesivi per la cellula (atresia) 31

32 Follicolo dominante preovulatorio (follicolare tardiva) Meccanismo del leader Teoria della dominanza Il follicolo che lavora di più produce più estrogeni=produce più recettori per FSH= cattura più FSH, smaltendo i suoi androgeni e sottraendolo ai follicoli che lavorano meno, che vanno in atresia= Sviluppo di un solo follicolo (dominante) per ogni ciclo 32

33 L ovocita Da un punto di vista morfologico l ovocita subisce poche ma significative modificazioni durante l arco della maturazione follicolare. La cosiddetta zona pellucida rappresenta lo strato più esterno dell ovocita. Essa compare allo stadio di follicolo primario. Nel follicolo maturo preovulatorio l ovocita si trova nel contesto di un agglomerato di cellule della granulosa che prende il nome di cumulo ooforo 33

34 L ovocita L ovocita del follicolo preovulatorio o di De Graaf misura mcm ed al suo interno riprende rapidamente la prima divisione meiotica, completandosi sino all espulsione del primo globulo polare. Inizia anche la seconda divisione meiotica che si arresta però allo stadio di metafase. 34

35 Riproduzione umana maschile Nel maschio adulto normale, la produzione di spermatozoi è un processo continuo Inizia al momento della pubertà e continua sino alla senescenza, anche se il processo è meno efficiente negli ultimi anni di vita Il testicolo fornisce una pronta riserva di spermatozoi che vengono trasportati e conservati nelle strutture accessorie del sistema riproduttivo maschile fino all eiaculazione 35

36 Sviluppo dello spermatozoo Nella fase precoce della differenziazione testicolare le cellule germinali primordiali (spermatogoni) migrano nei tubuli seminiferi Qui rimangono quiescenti sino all inizio dell adolescenza, quando gli spermatogoni cominciano a proliferare ed a dividersi per mitosi per divenire spermatociti primari La meiosi non incomincia sino alla pubertà 36

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38 Spermiogenesi Processo di maturazione e differenziazione finale dallo spermatida a spermatozoo Formazione dell acrosoma Condensazione del nucleo Formazione della coda o flagello 38

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40 Lo spermatozoo 40

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43 Il rilascio dello spermatozoo Le cellule di Sertoli svolgono un ruolo fondamentale nel rilascio dello spermatozoo nel lume tubulare Gli spermatozoi sono adagiati sull epitelio delle cellule di Sertoli Poi si muovono verso la superficie della cellula e finalmente vengono rilasciati, lasciando dietro a sé alcuni globuli citoplasmatici Questo movimento verso il lume del tubulo seminifero è sostenuto dalla contrazione del citoplasma all apice della cellula di Sertoli 43

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46 Le cellule di Leydig Le cellule di Leydig sono contenute nel tessuto connettivo che supporta i tubuli seminiferi (cellule interstiziali di Leydig) Sono la principale sorgente dell ormone androgeno maschile, il testosterone Agiscono sotto l influenza dell ormone luteinizzante (LH), che nel maschio viene chiamato ormone stimolante le cellule interstiziali (ICSH) 46

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48 Trasporto extratesticolare dello sperma Se i tubuli seminiferi venissero allungati coprirebbero una distanza di 10 m Essi convergono nella rete testis che è collegata all epididimo mediante i vasi afferenti, che sono 8-12 tubuli che corrono dalla rete testis alla fine prossimale del dotto epididimo 48

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50 L epididimo L epididimo è un dotto singolo attorcigliato su se stesso E arbitrariamente diviso in tre regioni: la testa Il corpo la coda La coda dell epididimo porta ai vasi deferenti che, a loro volta si si congiungono al dotto delle vescicole seminali per formare il dotto eiauclatore comune alla periferia della prostata 50

51 L epididimo Una volta considerato un semplice dotto tra il testicolo ed i vasi deferenti, ora si conosce che svolge un ruolo importante nella maturazione degli spermatozoi Le diverse parti dell epididimo possiedono attività localizzate speciali per la maturazione dello spermatozoo Il processo di maturazione nell epididimo comprende modificazioni della membrana acrosomiale, consentendo allo spermatozoo importanti funzioni di movimento e di capacità di legare l ovocita e fertilizzarlo 51

52 Maturazione dello spermatozoo nell epididimo Gli spermatozoi a livello della testa dell epididmo sono immobili o mostrano movimenti anormali, progredendo in maniera circolare Col passaggio attraverso l epididimo essi sviluppano la capacità di muoversi unidirezionalmente 52

53 Trasporto extratesticolare dello sperma Il trasporto dello spermatozoo ai vasi efferenti è facilitato dalla azione delle cilia e dalla contrazione della parete dei vasi Il trasporto lungo la testa ed il corpo dell epididimo è invece ottenuto con un movimento spontaneo La velocità del passaggio nell epididimo varia in uomini differenti, ma è di circa 8-14 giorni 53

54 Gli organi accessori Durante l eiaculazione gli spermatozoi ricevono liquido dalle vescicole seminali, dalla prostata e dalle ghiandole bulbouretrali di Cowper Le vescicole seminali sono strutture pari localizzate dorsalmente alla vescica: Esse riversano un liquido ricco di fruttosio nell uretra attraverso i dotti eiaculatori 54

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56 Gli organi accessori La prostata circonda la base dell uretra e trasmette la sua secrezione nell uretra durante l eiaculazione attraverso piccoli dotti La prostata secerne un fluido chiaro con un PH acido ed è ricco di fosfatasi acida, acido citrico zinco ed un numero di enzimi proteolitici 56

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58 Gli organi accessori Le ghiandole di Cowper producono un fluido lubrificante che mantiene umidificata l uretra Al momento della massima eccitazione ed erezione il loro contenuto può essere rilasciato prima della eiaculazione, a volte portando con sé alcuni spermatozoi 58

59 Trasporto dello spermatozoo in vagina Lo sperma è eiaculato nel fornice posteriore della vagina, vicino all orificio uterino esterno e gli spermatozoi devono trovare la loro strada dalla vagina all apparato genitale interno 59

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61 Trasporto dello spermatozoo in vagina Le regioni anatomiche dell apparato genitale femminile in cui gli spermatozoi sopravvivono e si possono muovere per raggiungere il sito della fertilizzazione sono la vagina, la cervice, l utero e le tube di Falloppio Queste regioni funzionano come serbatoio degli spermatozoi, ma anche possono costituire una barriera 61

62 Trasporto dello spermatozoo in vagina Un eiaculato contiene milioni di spermatozoi che vengono depositati nel fornice posteriore della vagina Lo sperma coagula immediatamente ad opera di proteine prodotte dalle vescicole seminali Entro 5-20 minuti, sotto l influenza degli enzimi fibrinolitici della prostata avviene la liquefazione e gli spermatozoi vengono rilasciati 62

63 Trasporto dello spermatozoo in vagina La prima parte dell eiaculato, che consiste prevalentemente di liquido prostatico, contiene la più alta concentrazione di spermatozoi mobili Gli spermatozoi sono meno concentrati nella parte finale, costituita dal liquido delle vescicole seminali, che probabilmente svolge solo una funzione di trasporto 63

64 Trasporto dello spermatozoo in vagina La vagina non costituisce un ambiente favorevole per lo spermatozoo, che si deteriora rapidamente nel suo ph acido. Gli spermatozoi che rimangono nella vagina molto presto mostrano una alterata capacità di movimento e diventano immobili dopo 2-6 ore Quindi gli spermatozoi hanno poco tempo per raggiungere l utero e stabilire un rapporto con il muco cervicale 64

65 Interazione sperma-muco cervicale La cervice ed il suo muco hanno molte funzioni nel trasporto dello sperma : Recettività di penetrazione durante la fase ovulatoria del ciclo con ridotta efficienza negli altri periodi Protezione dello sperma dall ambiente ostile della vagina Approvvigionamento di nutrienti per dare energia allo spermatozoo Eliminazione degli spermatozoi anormali 65

66 Interazione sperma-muco cervicale La cervice ed il suo muco hanno molte funzioni nel trasporto dello sperma : Servire da serbatoio per gli spermatozoi Esercitare influenza sulla capacitazione dello spermatozoo 66

67 Interazione sperma-muco cervicale Nella fase proliferativa terminale del ciclo mestruale, sotto l influenza degli estrogeni, l orificio cervicale diventa più largo, raggiungendo un diametro massimo di 3 mm al momento dell ovulazione. La quantità di muco cervicale prodotta nelle cripte endocervicali aumenta progressivamente. La viscosità e la cellularità diminuiscono ed aumenta la fluidità. 67

68 Interazione sperma-muco cervicale Il muco cervicale è composto di micelle (bande di mucina) che nella fase ovulatoria sono disposte in parallelo. Questa disposizione facilita l entrata dello spermatozoo in utero e nelle cripte cervicali dove vengono preservati La penetrazione avviene più efficientemente in questo muco poiché gli spermatozoi sono orientati unidirezionalmente 68

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70 Interazione sperma-muco cervicale Gli spermatozoi eiaculati nel fornice vaginale posteriore si trovano in un ambiente poco favorevole alla loro sopravvivenza Solo una parte di essi riesce a raggiungere il muco cervicale e ad indovarsi nelle cripte del canale cervicale Da qui diversi gruppi di spermatozoi partono in tempi successivi verso le parti alte delle vie genitali femminili. 70

71 Interazione sperma-muco cervicale Il fenomeno dell immagazinamento spermatico nelle cripte cervicali e la presenza di queste microeiaculazioni ripetute per alcuni giorni ha il significato funzionale di dilatare il tempo nel quale gli spermatozoi hanno la possibilità di incontrare l ovocita maturo e quindi dar luogo alla fertilizzazione 71

72 Spermatozoi nell utero Il trasporto di spermatozoi nell utero è influenzato da numerosi fattori, incluso la intrinseca motilità dello spermatozoo, la contrattilità dell apparato genitale ed il movimento ciliare lungo la superficie dell endometrio La motilità spermatica non è un fattore critico dal momento che anche sostanze inerti possono raggiungere le tube Molti leucociti compaiono nella cavità uterina ore dopo l entrata degli spermatozoi ed essi rimuovono l eccesso di spermatozoi 72

73 Giunzione uterotubarica Il ruolo della giunzione utero-tubarica è importante per il passaggio dello spermatozoo nella tuba Questa regione apparentemente agisce come una barriera selettiva, che non lascia passare gli spermatozoi privi di motilità 73

74 Spermatozoi nelle tube Lo spermatozoo può passare dall orificio uterino esterno alla parte terminale della tuba ed alla cavità addominale in 5 minuti. Spermatozoi mobili sono stati osservati nella porzione ampollare della tuba e nella cavità addominale fino ad 85 ore dopo il coito E stato ipotizzato che l istmo funzioni come reservoir di spermatozoi e che solo pochi spermatozoi alla volta passano lungo le tube al sito della possibile fecondazione 74

75 Capacitazione La capacitazione è il processo attraverso il quale lo spermatozoo acquisisce la capacità di penetrare i vari strati che circondano l ovocita Questo processo viene anche considerato come la parte finale della maturazione dello spermatozoo Il processo consiste nella fuga dagli elementi del plasma seminale acquisiti durante l eiaculazione e da sostanze che rivestono lo spermatozoo durante il suo trasporto nei dotti maschili sperm coat 75

76 Capacitazione Il tempo richiesto per la capacitazione nell uomo è di circa 5-6 ore. Gli spermatozoi capacitati vanno incontro ad un riarrangiamento della membrana plasmatica che diventa più permeabile e fluida e sono quindi in grado di legarsi alla zona pellucida dell ovocita La capacitazione è anche associata ad una iperattivazione della motilità spermatica, che facilita la penetrazione dello spermatozoo 76

77 Capacitazione La capacitazione è un prerequisito per la perdita della membrana acrosomiale che a sua volta è necessaria per i rilascio di enzimi proteolitici importanti durante la penetrazione dello sperma 77

78 Reazione acrosomiale Gli spermatozoi capacitati raggiungono in alcune ore l ampolla tubarica ove avrà luogo la fecondazione. Nel tratto distale della tuba sono presenti, oltre al liquido tubarico, un quantitativo rilevante dei fluidi peritoneale e follicolare. Quest ultimo, in modo particolare contiene sostanze, come l albumina ed il progesterone, capaci di stimolare la reazione acrosomiale e di indurre una attivazione della motilità spermatica 78

79 Reazione acrosomiale Gli stessi effetti vengono esercitati anche dalle secrezioni delle cellule del cumulo ooforo che circondano l ovocita. In modo particolare una glicoproteina della zona pellucida, denominata ZP3, è capace di indurre la reazione acrosomiale e di stabilire un legame stabile con lo spermatozoo 79

80 Reazione acrosomiale La reazione acrosomiale comporta un massiccio afflusso di calcio extracellulare all interno dello spermatozoo; lo ione attiva una serie di processi biochimici che producono come effetto finale la frammentazione della membrana acrosomiale esterna con liberazione degli enzimi contenuti nell acrosoma 80

81 Reazione acrosomiale La reazione acrosomiale comporta: Fusione della membrana plasmatica e della membrana acrosomiale esterna con rigonfiamento della porzione anteriore dell acrosoma Comparsa di punti di rottura nelle due membrane fuse Formazione di vescicole con emissione nel mezzo circostante del contenuto acrosomiale 81

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83 Reazione acrosomiale Gli enzimi emessi durante la reazione acrosomiale comprendono: L acrosina La ialuronidasi La neuraminidasi La catepsina D La fosfolipasi A 83

84 Conclusioni Dal momento della sua formazione iniziale nel testicolo, attraverso il suo trasporto e le modificazioni nell apparato genitale femminile, lo spermatozoo è in uno stato di continuo cambiamento. Inizialmente è modificato dal sistema di trasporto nel tratto genitale maschile; dopo l eiaculazione è esposto al plasma seminale; deve poi attraversare ambienti diversi come la vagina, la cervice, l utero e la tuba dove avviene la capacitazione 84

85 Conclusioni Solo uno spermatozoo tra milioni sopravviverà e raggiungerà lo stadio necessario per una fertilizzazione di successo. Gli altri moriranno e saranno fagocitati 85

86 Ovocita e Fecondazione Le cellule germinali femminili hanno un numero fisso alla nascita e sono ferme alla profase della prima divisione meiotica 36 ore prima dell ovulazione il nucleo è largo e rotondo ed è chiamato vescicolare 86

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88 Ovocita e Fecondazione Subito prima dell ovulazione si completa la prima divisione meiotica Questo processo è associato con il rilascio di una piccola vescicola,il primo globulo polare Il globulo polare è estromesso dall ovocita con i suoi cromosomi che vengono quindi eliminati La seconda divisione meiotica verrà completata solo se l ovocita verrà fecondato 88

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91 Ovocita e Fecondazione L ovocita pronto per la fecondazione: microns di diametro Circondato dalla zona pellucida (coperta proteica) spessa 20 microns Sovrastato dal cumulo ooforo, costituito da strati di cellule follicolari Le cellule follicolari più vicine alla zona pellucida formano la corona radiata 91

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93 Percorso dell ovocita Pick up dalle tube di Falloppio Le tube svolgono funzioni essenziali nella riproduzione: Trasferimento dell ovocita nel lume tubarico Mantenimento dell ovocita e dello spermatozoo Sede della fecondazione Sede di numerose divisioni cellulari nei primi stadi della vita umana Trasferimento dell uovo fertilizzato nell utero dopo un intervallo di 3 giorni 93

94 Percorso dell ovocita Pick up dalle tube di Falloppio Le tube sono opportunamente disegnate per le loro funzioni Al loro estremo distale presentano delle fimbrie, proiezioni simili alle dita Le fimbrie presentano in superficie delle cilia che si muovono in direzione del lume tubarico, dirigendo ogni fluido ed ogni particella nella direzione della cavità uterina 94

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97 Percorso dell ovocita Pick up dalle tube di Falloppio L ovocita appena rilasciato, insieme alla sua nuvola di cellule del cumulo, giunge in diretto contatto con le cilia delle fimbrie che lo trasportano verso il lume tubarico La relazione tra le fimbrie e l ovaio è inoltre modificata da una struttura che dall ostio tubarico va verso la superficie ovarica: il legamento tubo-ovarico o fimbria ovarica Contiene elementi muscolari che possono contrarsi durante l ovulazione determinando l allineamento dell ostio tubarico con la superficie ovarica 97

98 Percorso dell ovocita Pick up dalle tube di Falloppio Un altro meccanismo del pick up dell ovocita coinvolge la corrente di fluido che normalmente corre lungo il lume tubarico Le cellule ciliate non sono solo nelle fimbrie ma lungo tutto il percorso delle tube Il battito delle cilia crea una corrente nel lume tubarico: E stato dimostrato che particelle poste nel cavo del Douglas possono essere trasportate dalla cavità peritoneale nell utero ed arrivare alla cervice 98

99 Percorso dell ovocita Pick up dalle tube di Falloppio E probabile che, attraverso lo stesso meccanismo, un ovocita depositato nel cavo del Douglas possa essere trasportato dalla cavità peritoneale all interno della tuba Questo può spiegare le gravidanze che possono occorrere in pazienti sottoposte a chirurgia, in cui rimane una sola tuba controlaterale all unico ovaio residuo 99

100 Percorso dell ovocita Trasporto nelle tube di Falloppio La muscolatura tubarica può svolgere un ruolo nel trasporto dell ovocita all interno del suo lume La caduta di estrogeni che si verifica subito dopo l ovulazione coincide con un aumento della contrattilità tubarica Anche le prostaglandine sono state implicate nella contrattilità tubarica: soprattutto la PGF2a compare ad alte concentrazioni nel lume tubarico a cavallo dell ovulazione 100

101 Percorso dell ovocita Ritenzione nelle tube di Falloppio L ovocita è trattenuto temporaneamente nell ampolla, vicino alla giunzione tra ampolla e istmo. Verrà rilasciato nella cavità uterina 3 giorni dopo l ovulazione Dopo 72 ore l ovocita progredirà attraverso l istmo verso l utero In questo intervallo può avvenire la fecondazione 101

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103 La secrezione delle tube di Falloppio Un altra importante funzione della tuba è quella di produrre un ambiente idoneo allo spermatozoo ed all ovocita Le cellule secretorie della tuba si modificano durante il ciclo mestruale: sono basse ed inattive all inizio del ciclo e diventano alte e colonnari in prossimità dell ovulazione sotto l influenza degli estrogeni 103

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105 La fecondazione Il processo della fecondazione inizia quando lo spermatozoo capacitato viene in contatto con l ovocita e il cumulo di cellule che lo circondano e va incontro alla reazione acrosomiale. Lo spermatozoo, prima di raggiungere l ovocita deve penetrare attraverso il cumulo ooforo, la corona radiata e la zona pellucida 105

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107 Il cumulo ooforo Le cellule del cumulo sono immerse in una matrice spessa ricca di acido ialuronico. L acrosoma, situato sulla testa dello spermatozoo, contiene l enzima ialuronidasi, capace di depolimerizzare l acido ialuronico La ialuronidasi separa le cellule del cumulo ooforo e le disperde. La dispersione è completata dalle cilia della tuba 107

108 La corona radiata Lo strato interno delle cellule che circondano l ovocita, la corona radiata, presenta un aspetto più denso La parte più interna della corona radiata invia delle propaggini verso ed attraverso la zona pellucida Questo loro aggancio alla zona e tra di loro viene perso sotto l influenza del bicarbonato, contenuto nel fluido tubarico Forse anche un enzima dell acrosoma contribuisce a questo processo 108

109 La zona pellucida L ovocita è ricoperto da uno strato proteico denso, la zona pellucida La penetrazione di questa zona avviene attraverso il rilascio dell enzima acrosomiale chiamato acrosina L acrosina dissolve la zona pellucida mentre lo spermatozoo la attraversa 109

110 Penetrazione dell ovocita Avendo superato la zona pellucida lo spermatozoo si trova nello spazio perivitellino A questo punto avviene l aggancio alla membrana dell ovocita La membrana contiene una speciale sostanza che funziona da recettore per lo spermatozoo 110

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112 Penetrazione dell ovocita Una volta che lo spermatozoo si è attaccato alla membrana, avvengono delle modificazioni elettriche rapide che prevengono la penetrazione di altri spermatozoi Quando lo spermatozoo è penetrato, vengono rilasciati i granuli corticali 112

113 Penetrazione dell ovocita I granuli corticali sono delle particelle intracellulari localizzate alla periferia dell ovocita e contengono enzimi proteolitici anch essi deputati a prevenire l adesione di altri spermatozoi alla membrana Le modificazioni elettriche precedono il rilascio dei granuli Lo spermatozoo è ora interamente penetrato con la testa e la coda nel citoplasma dell ovocita 113

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115 Concepimento Quando lo spermatozoo penetra nel citoplasma dell ovocita il suo materiale cromosomico è addensato A contatto con il citoplasma i cromosomi si svolgono e la testa dello spermatozoo si trasforma nel pronucleo maschile Il pronucleo contiene il numero aploide di cromosomi ed ha una sua membrana 115

116 Concepimento Allo stesso tempo il nucleo dell ovocita forma il pronucleo femminile Entrambi i pronuclei aumentano di dimensioni e migrano al centro della cellula, fondendosi Subito dopo la penetrazione, viene emesso il secondo globo polare 116

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118 Concepimento Con la fusione del pronucleo maschile e femminile la cellula ricostituisce il suo corredo cromosomico diploide. Questo è lo zigote Avviene quindi la prima divisione mitotica con la costituzione del preembrione allo stadio di due cellule Il clivaggio del preembrione avviene nella tuba, è attivamente sostenuto dalle secrezioni tubariche e porta alla formazione di un preembrione formato da numerose cellule chiamate blastomeri 118

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120 MORULA Subito dopo la fecondazione, lo zigote va incontro ad una serie di divisioni mitotiche, una ogni circa 12 ore, e le cellule figlie, dette blastomeri, restano sempre contenute nella membrana pellucida Man mano che aumentano di numero, diminuiscono di dimensione e fino allo stadio di 4-8 sono totipotenti L insieme dei blastomeri ha un aspetto di mora e viene chiamato morula 120

121 Figura 2.16 jedà 121

122 Blastocisti La morula entra nell utero al quarto-quinto giorno dopo la fecondazione. Durante i 2-3 giorni successivi giace libera nella cavità uterina ed è bagnata dalle secrezioni uterine che sciolgono la membrana pellucida A partire dallo stadio di 16 cellule gli spazi intercellulari confluiscono a formare una cavità centrale e la morula diviene blastocisti 122

123 Blastocisti La blastocisti ha una cavità interna,detta cavità blastocelica, in cui si isola un gruppo di cellule che vengono chiamate massa cellulare interna, da cui deriverà l embrione Le sue dimensioni non sono molto più grandi dell ovocita. Esternamente appare come uno strato di cellule strettamente unite 123

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125 Concepimento La blastocisti rimane libera nella cavità uterina per 2-3 giorni prima di iniziare l annidamento E ancora circondata dalla zona pellucida, ma presto ne fuoriesce ( fenomeno dell estrusione) La parte esterna della blastocisti si differenzia in trofoblasto, tessuto dotato di attività proteolitica, atto a penetrare attraverso la decidua uterina per consentire l impianto 125

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127 L impianto o annidamento E il processo mediante cui il trofoblasto aderisce alla parete uterina e vi penetra sino a raggiungere l apparato circolatorio materno In circa due terzi dei casi avviene sulla parete posteriore del corpo dell utero, in un terzo sulla parete anteriore 127

128 L impianto o annidamento L annidamento esige una serie di risposte integrate tra il sistema endocrino materno, l utero e l embrione: Devono essere trascorsi 2-3 giorni dall ingresso della blastocisti nell utero Gli enzimi contenuti nell utero devono avere sciolto la zona pellucida L endometrio deve essere in fase secretiva 128

129 L impianto o annidamento Il processo avviene in tre tempi: Apposizione della blastocisti alla superficie dell endometrio Adesione della blastocisti alla superficie dell endometrio Progressiva penetrazione nello spessore della mucosa 129

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131 L impianto o annidamento Avvenuta l adesione, i microvilli del trofoblasto si interdigitano con quelli delle cellule epiteliali e si formano giunzioni di membrana Il trofoblasto produce quindi enzimi che digeriscono la matrice intercellulare, che tiene unite le cellule della superficie endometriale Una volta aperto i varco il trofoblasto penetra tra le cellule e le separa,fagocitando quelle morte 131

132 L impianto o annidamento Le cellule trofoblastiche più interne si differenziano nel citotrofoblasto e quelle più esterne nel sinciziotrofoblasto, dotato di funzione secretoria determinante per l impianto Il trofoblasto produce proteine e steroidi: la hcg (gonadotropina corionica umana ) è dosabile nel sangue materno già dopo 9 giorni dalla fecondazione 132

133 L impianto o annidamento entro 3-5 giorni l embrione è completamente circondato dall epitelio e dallo stroma uterino Entro il giorno dalla fecondazione, le strutture del trofoblasto alla periferia della blastocisti assomigliano ai villi della placenta matura e la massa cellulare interna comincia ad organizzarsi nell embrione proprio 133

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135 Riassunto degli eventi: dall ovulazione all impianto L ovocita ovulato è trasportato all ampolla tubarica dall azione delle cilia delle fimbrie La penetrazione dello spermatozoo avviene nella ampolla. Entro 12 ore si formano il pronucleo maschile e femminile Entro 38 ore dalla penetrazione dello spermatozoo avviene la prima divisione. 135

136 Riassunto degli eventi: dall ovulazione all impianto Alla fine del terzo giorno, lo zigote attraverso un serie di successive divisioni ha raggiunto la forma di morula con 8-16 cellule, passa attraverso l istmo ed entra nell utero dove galleggia libero per altri 3-4 giorni mentre continua a svilupparsi Si forma la blastocisti, composta dalla massa cellulare interna ed un singolo strato di cellule trofoblastiche 136

137 Riassunto degli eventi: dall ovulazione all impianto Durante il 5-6 giorno le cellule del trofoblasto nella regione della massa cellulare interna cominciano a proliferare ed a formare il cono di attacco. La blastocisti è orientata verso l utero cosicchè il punto di attacco è diretto verso l epitelio uterino e l invasione comincia Entro il 14 giorno l impianto è completato: l embrione è completamente ricoperto da tessuto endometriale 137

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139 Anomalie dell impianto Un embrione che presenta anomalie genetiche più difficilmente si impianta perché probabilmente non è in grado di inviare opportuni segnali all organismo materno. Almeno il 50% degli embrioni non arrivano a termine di gravidanza (non si impiantano o si impiantano fugacemente) e ciò rappresenterebbe, almeno in parte, un fenomeno di selezione naturale che tende ad impedire la nascita di individui con anomalie congenite. 139

140 Prime fasi dell embriogenesi Nella blastocisti umana, dopo circa 11 giorni di sviluppo, la massa cellulare interna si è trasformata in una lamina, il disco embrionario. Questo disco è formato da due strati: 1. Ectoderma o epiblasto rivolto verso il trofoblasto e costituito da cellule prismatiche 2. Endoderma o ipoblasto rivolto verso il blastocele, costituito da cellule cubiche 140

141 Prime fasi dell embriogenesi Tra la lamina ectodermica ed il corion è visibile una lacuna, che costituisce l abbozzo della cavità amniotica. Il pavimento è costituito dal disco ectodermico, la restante porzione è costituita dall amnios, una membrana di derivazione trofoblastica: è la cavità amniotica Anche al di sotto della lamina endodermica, tra l 11 ed il 13 giorno di sviluppo si delinea una lacuna il cui tetto è costituito dalla lamina endodermica mentre il resto è costituito da tessutodi derivazione trofoblastica: il sacco vitellino primitivo, destinato a regredire Attorno al 16 giorno tra l ectoderna e l endoderma si differenzia il terzo foglietto embrionale, il mesoderma 141

142 Fig. 3.1 seconda settimana o atlante parte sopra 142

143 Prime fasi dell embriogenesi Una ulteriore delaminazione delle cellule trofoblastiche dà origine al mesoderma extraembrionale. Una porzione di mesoderma extraembrionale compreso tra l amnios e la parete coriale tende a condensarsi formando il peduncolo embrionale (futuro cordone ombelicale). Il mesoderma extraembrionale si accresce e si rendono visibili al suo interno degli spazi celomatici isolati, la cui fusione crea il celoma extraembrionale 143

144 fig atlante sotto 144

145 Prime fasi dell embriogenesi Questa cavità, piena di liquido circonda l amnios ed il sacco vitellino, salvo dove essi sono attaccati al corion mediante il peduncolo di attacco Con il formarsi del celoma extraembrionale il sacco vitellino diminuisce di dimensione e si sviluppa un sacco vitellino secondario 145

146 fig atlante sotto 146

147 Prime fasi dell embriogenesi Il celoma extraembrionale suddivide il mesoderma extraembrionale in 2 foglietti il mesoderma extraembrionale somatico (somatopleura), che riveste il trofoblasto e ricopre l amnios il mesoderma extraembrionale splancnico (splancnopleura) che circonda il sacco vitellino 147

148 fig atlante sotto 148

149 Prime fasi dell embriogenesi Nella sua ulteriore evoluzione l amnios aumenta notevolmente di volume: sovrasta il disco embrionario, poi lo circonda inglobando sia il sacco vitellino sia il peduncolo embrionale. Si origina così il funicolo ombelicale, mentre l embrione viene completamente ad essere immerso nel liquido della cavità amniotica 149

150 Fig. 252 pescetto parte bassa 150

151 Prime fasi dell embriogenesi Nel corso dell ulteriore sviluppo dai tre foglietti primitivi del disco embrionario deriveranno i seguenti organi: Dall ectoderma: cute e sue appendici; sistema nervoso; midollare surrenale; ipofisi; ghiandole salivari Dall endoderma: tratto gastrointestinale, fegato, pancreas,apparato respiratorio, tiroide,cellule germinali primitive Dal mesoderma: ossa, muscoli, cartilagini, tessuto connettivo, peritoneo. pleure, sistema cardiovascolare, sistema urogenitale, surrene 151

152 Reazione deciduale La blastocisti si impianta sempre con il suo polo embrionale nel punto dove l embrione aderisce al trofoblasto. Ne risulta che la cavità amniotica primitiva sarà rivolta sempre verso il miometrio All invasione trofoblastica l endometrio oppone la cosiddetta reazione deciduale, che inizia nella sede dell impianto è si diffonde a tutto l endometrio in pochi giorni: le cellule dello stroma perivascolare proliferano e si riempiono di vacuoli contenenti glicogeno e lipidi. Il significao biologico è quello di contrastare l invasione del trofoblasto 152

153 Reazione deciduale Le cellule della decidua sono grossi elementi di origine stromale, poligonali o rotondeggianti Il quadro strutturale che caratterizza la decidua rappresenta l evoluzione della fase secretiva dell endometrio Esso è determinato dal persistere della secrezione estrogenica e progesteronica da parte del corpo luteo, stimolato dalle HCG prodotte dal trofoblasto La reazione deciduale si manifesta giorni dopo l ovulazione proprio quando l embrione è in fase di annidamento. 153

154 Reazione deciduale Decidua spongiosa: parte profonda ad intelaiatura più bassa, costituita da ghiandole dilatate e piene di secreto Decidua compatta: parte più superficiale, costituita da cellule deciduali poste le une vicino alle altre 154

155 fig253 pescetto 155

156 Reazione deciduale Decidua basale: posta immediatamente sotto la zona di annidamento decidua capsulare: ricopre la superficie coriale degli annessi embrionali (la parte del sacco embrionale verso la cavità uterina) decidua parietale. ricopre la rimanente superficie dell utero (verso la settimana la decidua parietale e la capsulare si fondono) 156

157 fig atlante placenta 157

158 Placentazione I capillari dell endometrio, che circondano l embrione ormai impiantato (10 giorno)diventano dapprima dilatati e congesti e formano dei sinusoidi che in seguito vengono erosi dal siciziotrofoblasto. Si formano così delle lacune che rapidamente si riempiono di sangue materno, che fuoriesce dai capillari rotti, e di secrezioni prodotte dalle ghiandole dell endometrio. Il sangue materno fluisce allora direttamente nella rete di lacune. 158

159 Placentazione A mano a mano che le lacune aumentano di numero e volume esse entrano in comunicazione le une con le altre formando una specie di labirinto di spazi e canali separati da tessuto trofoblastico. Gli spazi costituiscono lo spazio intervilloso, Le colonne costituiscono i villi primari. La connessione dei vasi uterini con le lacune del sinciziotrofoblasto rappresenta l inizio della circolazione uteroplacentare: il sangue ossigenato passa dalle arterie spirali nelle lacune, quello deossigenato viene allontanato dalle vene dell utero 159

160 Fg 3.2 seconda settiman e atlanta parte alta 160

161 161

162 Placentazione Verso il 16 giorno di sviluppo cominciano a a comparire delle proiezioni trofoblastiche in cui è presente un asse centrale connettivale: villi secondari. Verso la fine della 3 settimana, in seno all asse connettivale si differenziano i primi vasi embrionali: villo terziario 162

163 Placentazione Villi di primo ordine: tronco centrale Villi di secondo ordine : prima ramificazione Villi di terzo ordine: seconda ramificazione Villi terminali: ramificazione terminale Villi di ancoraggio o barbicanti: da lamina coriale a decidua basale Villi liberi: fluttuanti nelle lacune 163

164 fig atlante 164

165 Placentazione Tra il 14 ed il 21 giorno i villi vengono penetrati da colonne di citotrofoblasto che si spingono sino in contatto con la decidua, dove si estendono in superficie a formare una capsula citotrofoblastica. La formazione della capsula citotrofoblastica è un fenomeno decisivo per consentire la rapida ed armonica crescita in supeficie della placenta. Le cellule del citotrofoblasto penetrano anche profondamente raggiungendo lo strato paradeciduale del miometrio (citotrofoblasto extravilloso interstiziale) 165

166 Placentazione Infine, entro le prime settimane, il citotrofoblasto invade la porzione più distale delle arterie spirali, sostituendosi all endotelio, all intima ed a gran parte della tonica media (citotrofoblasto extravilloso intravascolare) Verso la settimana una seconda ondata di invasione intravascolare porta le cellule del trofoblasto a sostituire la parete delle arteri spirali anche nella porzione intramiometriale. Lo scopo è di trasformare le arterie in vasi a bassa resistenza, tali da far scorrere agevolmente le grandi quantità di sangue richieste 166

167 fig atlante 167

168 Placentazione Inizialmente i villi sono disposti in modo uniforme su tutta la superficie della membrana coriale Verso la fine della 3 settimana di sviluppo quelli in contatto con la decidua basale continuano a proliferare (corion frondosum ), mentre quelli a contatto con la decidua capsulare cessano di crescere (corion laeve) 168

169 fig atlanta

170 Placentazione Ogni villo di primo ordine con tutte le sue ramificazioni: cotiledone fetale Da ogni villo di secondo ordine deriva una subunità funzionale: lobulo placentare fetale Verso la fine del primo trimestre si formano i cosiddetti setti placentari deciduali costituiti da plicature della decidua basale: dividono lo spazio intervilloso in una serie di concamerazioni comunicanti : cotiledoni materni (18-20) 170

171 171

172 Pag 43 atlante 172

173 Placentazione La circolazione embriotrofoblastica avviene inizialmente tramite:! 2 arterie ombelicali: nelle quali la corrente è diretta dall embrione verso i villi coriali! 2 vene ombelicali:corrente sanguigna dai villi all embrione: il tronco venoso destro andrà in atrofia verso la 5 settimana Le arterie e le vene sono contenute nel cordone ombelicale, derivato dal peduncolo embrionale, avvolto dalla membrana amniotica 173