Terapia Anticoagulante Orale: Teoria

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1 Terapia Anticoagulante Orale: Teoria Mauro Silingardi Unità Internistica Multidisciplinare - Guastalla AUSL Reggio Emilia

2 TAO: siti internet consigliati

3 Warfarin, 20 th Most Prescribed Drug in the US Hydrocodone w/apap 92,720 Lipitor 69,766 Lisinopril 46,207 Atenolol 44,162 Synthroid 44,056 Amoxicillin 41,394 Hydrochlorothiazide 41,346 Zithromax 37,172 Furosemide 36,508 Norvasc 34,729 Toprol XL 32,795 Alprazolam 32,405 Albuterol 31,220 Zoloft 29,878 Zocor 27,234 Metformin HCL25,473 Ibuprofen 25,188 Triamterene w/hctz 24,616 Ambien 24,494 Warfarin 24,290 Cephalexin 23,665 Nexium 23,642 Prevacid 23,629 Lexapro 22,597 Prednisone 22, million scripts in data from

4 u 1954: Warfarin was introduced commercially and Clinicians quickly discarded dicoumarol in favor of "rat poison" u In that same year: President Eisenhower was treated with warfarin following a heart attack

5 Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan (2003). Stalin's last crime: the plot against the Jewish doctors, London: HarperCollins A 2003 theory posits that warfarin was used by a conspiracy of Lavrenty Beria, Nikita Khruschev and others to poison Soviet leader Joseph Stalin. Warfarin is tasteless and colorless, and produces symptoms similar to those that Stalin exhibited.

6 Pazienti in TAO (FCSA, 2008)

7 Centro Emostasi e Trombosi-ASMN pazienti in carico a 1997 c 1999 e 2001 g 2003 i 2005 m 2007

8 num.paz. Numero pazienti in TAO RER 2003 (calcolo "dedotto" dal consumo di farmaci) TOTALE PAZIENTI NEL 2003 : Piacenza Parma Reggio Modena Bologna Ferrara Ravenna Cesena Rimini

9 Prevalenza pazienti in TAO RER 2003 (calcolo su popolazione > 40 anni) 3,00 2,50 2,33 2,08 2,35 2,09 2,48 2,03 2,19 2,51 2,08 2,42 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Piacenza Parma Reggio Modena Bologna Ferrara Ravenna Forli Cesena Rimini RER

10 Tipologia dei pazienti in trattamento* 15% 5% 45% FA TEV Protesi & valv Altro 35% *Stima, Clin Cardiol PD 2002

11 Sorveglianza del trattamento* Centri FCSA Autoprescrizione MMG Specialisti Self test-self mgm *Stima, Clin Cardiol PD 2002

12 Farmaci Anticoagulanti Warfarin emivita ore Acenocumarolo emivita 12 ore Fenprocumone emivita 60 ore

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14 Warfarin : Farmacocinetica Miscela racemica L - isomero (70%) più attivo D - isomero (30%) meno attivo

15 Warfarin : Farmacocinetica Rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: picco dopo 90 minuti Elevata biodisponibilità Elevato legame proteico (albumina): solo il 5% libero

16 Warfarin : Farmacocinetica Metabolismo epatico Escrezione renale/biliare Escreto in quantità clinicamente insignificante nel latte materno Teratogeno in gravidanza

17 Warfarin Mechanism of Action Vitamin K Antagonism of Vitamin K VII IX X II Synthesis of Non Functional Coagulation Factors Warfarin

18 Vitamin K Mechanism of Action

19 Warfarin Mechanism of Action

20 (Yin, 2007)

21 Metabolismo Fattori genetici : CYP2C9 Spiega la variabilità individuale della dose Più di 50 varianti 30% riduzione dose per CYP2C9*3 Incremento del rischio emorragico durante la fase di induzione

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23 Metabolismo Fattori genetici : VKORC1 VKOR enzima target del warfarin identificato nel 1974 VKORC1 gene codificante identificato nel 2004 Deficit congenito: patologia emorragica Missense mutations: resistenza al warfarin Polimorfismi Variabilità dose individuale (Yin, 2007) Incremento del rischio emorragico (Reitsma, 2005)

24 Anticoagulanti orali: Indicazioni/Intensità Profilassi del tromboembolismo venoso in chirurgia Trattamento della TVP/EP Fibrillazione atriale Valvulopatie Miocardiopatia dilatativa Protesi valvolari biologiche Infarto miocardico (per prevenire l embolia sistemica) Protesi valvolari a doppio emidisco aortiche a RS Primo episodio trombotico in sindrome da anticorpi antifosfolipidi Protesi valvolari meccaniche in generale Prevenzione secondaria dell infarto miocardico Trombosi ricorrente nonostante TAO con INR 2-3 in sindrome APA Vecchie protesi valvolari meccaniche a palla o a disco e doppia protesi

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28 Anticoagulanti orali: Non indicati Ischemia cerebrale non cardiogenica Arteriopatia obliterante agli arti inferiori Trombosi venosa retinica

29 Anticoagulanti orali: situazioni discutibili Ischemia cerebrale da dissezione di grossi vasi epiaortici (TAO tre mesi, SPREAD) Pazienti con stenosi vasi epiaortici subocclusiva in attesa di trattamento (SPREAD) Prevenzione primaria IMA Miocardiopatiadilatativa in assenza di FA

30 Controindicazioni alla TAO Assolute Gravidanza Emorragia maggiore Primo trimestre e ultime settimane Entro un mese dall evento

31 Condizioni a rischio di complicanze mal. psichiatriche alcoolismo ipertensione grave endocardite batterica pericardite insuff. renale cronica biopsia renale recente recente ictus cerebrale aneurismi cerebrali varici esofagee ulcera peptica attiva ernia iatale diverticolosi del colon piastrinopenia biopsia epatica recente epatopatie croniche

32 Prothrombin Time (PT) Historically, a most reliable and relied upon clinical test However: Proliferation of thromboplastin reagents with widely varying sensitivities to reduced levels of vitamin K-K dependent clotting factors has occurred Concept of correct intensity of anticoagulant therapy has changed significantly (low intensity) Problem addressed by use of INR (International Normalized Ratio)

33 INR: International Normalized Ratio A mathematical correction (of the PT ratio) for differences in the sensitivity of thromboplastin reagents Relies upon reference thromboplastins with known sensitivity to antithrombotic effects of oral anticoagulants INR is the PT ratio one would have obtained if the reference thromboplastin had been used Allows for comparison of results between labs and standardizes reporting of the prothrombin time J Clin Path 1985; 38: ; 134; WHO Tech Rep Ser. #

34 INR Equation INR = ( Patient s s PT in Seconds ) Mean Normal PT in Seconds ISI INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index

35 Blood from a single patient How Different Thromboplastins Influence the PT Ratio and INR Thromboplastin Reagent Patient s PT (Seconds) Mean Normal (Seconds) PTR ISI INR A B C D E

36 Blood from a single patient How Different Thromboplastins Influence the PT Ratio and INR Thromboplastin reagent Patient s PT (Seconds) Mean Normal (Seconds) PTR ISI INR A B C D E

37 Range Terapeutico ottimale: tipi di evidenze RCT che confrontano 2 diversi target Confronto indiretto RCT con diversi INR target Con altri antitrombotici (ASA) Analisi di sottogruppi di studi osservazionali Time in range al momento di evento trombotico o emorragico Studi caso-controllo INR attuale al momento dell evento rispetto a quello di un gruppo di controllo selezionato

38 Turpie AGG, Gunstensen J, Hirsh J, et al. Randomized comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacement. Lancet 1988; 1: INR 2-2,25 INR 2,5-4, trombosi emorragia

39 Saour JN, Sieck JO, Mamo LAR, et al. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves. N Engl J Med 1990; 322: PT ratio 1,5 PT ratio 2,5 2 0 trombosi emorragia emorragia < emorragia >

40 Hull R, Hirsh J, Jay R, et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982; 307: < intenso > intenso 5 0 trombosi emorragia

41 ATHOS STUDY Brandjes et al, N Engl J Med 327:1485:1992 % ,7 Symptomatic VTE 39,6 8,2 Asymptomatic DVT extension Sintrom (n=60) UFH + Sintrom (n=60) 5 3 Major Bleeding

42 Effects on all stroke (ischemic and hemorrhagic) of therapies for patients with atrial fibrillation Ann Intern Med 1999;131:

43 Effects on all stroke (ischemic and hemorrhagic) of therapies for patients with atrial fibrillation: warfarin compared with aspirin and aspirin compared with placebo AFASAK indicates Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation; EAFT, European Atrial Fibrillation Trial; ESPS, European Stroke Prevention Study; LASAF, Low-dose Aspirin, Stroke, Atrial Fibrillation; UK-TIA, The United Kingdom transient ischaemic attack aspirin trial; PATAF, Prevention of Arterial Thromboembolism in Atrial Fibrillation; SPAF, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation; SPINAF, Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation. Ann Intern Med 1999;131:

44 Antithrombotic effect and bleeding Thrombus Size (AU) 20 in a rat model Total Bleeding Time (min) melagatran warfarin effect bleeding Dose (µmol/kg/h) (µmol/kg/day) Elg et al. Thromb Res 1999;94:187-97

45 Protesi Valvolari Meccaniche Cardiache Bjork VO, Henze A. Management of thromboembolism after aortic valve replacement with the Bjork-Shiley tilting disc valve: medicamental prevention with dicumarol in comparison with dipyridamole-acetylsalicylic acid; surgical treatment of prosthetic thrombosis. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 9:

46 Efficacia Antitrombotica della TAO Parametri di efficacia Range terapeutico ottimale Tempo trascorso entro il range terapeutico