Farmaci antifungini specie patogene per l uomo sarebbero meno di 400 si tratta di infezioni in chiaro aumento

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1 Farmaci antifungini Le specie note di funghi sono circa Le specie patogene per l uomo sarebbero meno di 400, tuttavia le infezioni fungine costituiscono un grave problema medico per i seguenti motivi: si tratta di infezioni in chiaro aumento a causa del ricorso sempre maggiore a terapie immunosoppressive; i funghi sono organismi superiori rispetto a virus e batteri, quindi i farmaci che li danneggiano sono spesso tossici anche per l ospite; il problema delle micosi è particolarmente grave se si tratta di infezioni sistemiche, le infezioni locali possono essere trattate con approccio topico.

2 Dermatofitosi Aspergillosi Blastomicosi Candidosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi

3 Classificazione dei principali antifungini 1. Antibiotici polienici (cioè con numero vario di doppi legami non saturi coniugati). I farmaci più importanti di questo gruppo sono l amfotericina B e la nistatina, a causa della notevole tossicità spesso si usano dopo che c è stato fallimento con gli azolici; 2. Derivati azolici (caratterizzati da un anello azolico a 5 atomi), questi sono divisi in: a) imidazoli (contenenti 2 atomi di azoto nell anello azolico) meno efficaci, meno sicuri dei triazoli e spesso usati in infezioni locali; b) triazoli (contenenti 3 atomi di azoto nell anello azolico), gli antifungini di prima scelta nell infezione sistemica. Si dividono in 2 generazioni. 3. Echinocandine, nuova classe di antifungini recenti caratterizzata da un nucleo esapeptidico al quale sono legate catene lipidiche.

4 SQUALENE Membrana fungina squalene epoxidase squalene epossido LANOSTEROLO lanosterol 14-alpha demethylase 14-alpha-demethyl lanosterol AZOLICI: Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo zymosterolo fecosterolo ERGOSTEROLO POLIENICI: Amfotericina B Nistatina

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6 AMFOTERICINA B (Fungizone ) Antibiotico polienico macrociclico. (Streptomyces nodosus) MECCANISMO d AZIONE Ha elevata affinità per l ergosterolo, principale sterolo presente nella membrana cellulare dei miceti. Il legame Amfotericina-Ergosterolo, formando pori o canali, induce danni alla membrana cellulare fungina aumentandone la permeabilità e causando la morte (azione micocida) RESISTENZA (rara) Rimpiazzo dell ergosterolo con precursori. Scarsa capacità di penetrazione nel cell-wall.

7 ANTIMICOTICI POLIENICI NISTATINA per os (Mycostatin) AMFOTERICINA B per os, e.v. (Abelcest, Ambisome, Fungizone) Meccanismo d azione: legame a gruppi sterolici della membrana cellulare (ergosterolo (colesterolo nell uomo)) formazione di pori e canali sulla membrana alterazioni permeabilità e funzionali. Azione batteriostatica o battericida in base alla dose La formazione dei pori sulla membrana è sfruttata nei trattamenti combinati con la flucitosina attiva solo contro pochi funghi, ma capace di raggiungere il SNC e somministrabile per bocca. La terapia combinata consente di controllare le meningiti da criptococco dei pazienti con AIDS. Spettro: Lieviti (Candida, Cryptococcus neoformans), Funghi dimorfi (Blastomyces, Histoplasma, Sporothrix schenckii), Muffe e miceti filamentosi (Aspergillus, Phialophora), Zigomiceti Usi: Nistatina candidosi digestive, in associazione con antimicotici sistemici in caso di infezione generalizzate a partenza digestiva Amfotericina B p. os come Nistatina; e.v. (sol. glucosata al 5% ph>4 in infusione lenta NO fisiologica) infezioni sistemiche

8 T1/2 (h) Cmax (mg/ml) AUC mg/ml/h Febbre % >Creatinemia % Ipotensione % Ipokaliemia % Fungizone AMB DOC 39 0,5-2, Ambisome L-AMB Albelcest ABLC , AMB DOC Amfotericina B desossicolato L-AMB Amfotericina B liposomiale ABLC Amfotericina B in complessi lipidici Fungizone si accumula in milza, fegato, rene polmone Abelcest si accumula fegato, milza meno rene e polmone Ambisome milza, fegato, rene, polmone Fungizone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA) infusione in 2-6 h; [C] 0,1 mg/ml Abelcest in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); concentrazione finale 2 mg/ml Ambisone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); [C] 0,5 mg/ml in 30 min.

9 AMFOTERICINA B (Fungizone ) Antibiotico polienico macrociclico. (Streptomyces nodosus) TOSSICITA Febbre, Sensazione di freddo (Liberazione di IL-1) Iperpnea, Stridore respiratorio. Modesta ipotensione. (Shock anafilattico, Broncospasmo - raro) Alterazioni renali (80%) Iperazotemia, Aumentata eliminazione di Mg e K, Ipokaliemia, Ipomagnesiemia, Acidosi renale Anemia ipocromica normocitica (Diminuita produzione di eritropoietina) Cefalea, Nausea, Vomito, Malessere. Flebiti Encefalopatia

10 NISTATINA (Mycostatin ) Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto MECCANISMO D AZIONE Si lega all ergosterolo di membrana dei miceti causando pori o canali attraverso cui sostanze vitali fuoriescono dalla cellula. L ergosterolo è un sterolo specifico della membrana micotica. SPETTRO ANTIMICOTICO Candida albicans FARMACOCINETICA Somministrazione Topica: Orale, Vaginale, Cutanea Assorbimento Non si verifica assorbimento significativo Eliminazione Fecale: immodificata

11 NISTATINA (Mycostatin ) Antibiotico polienico antimicotico a spettro ristretto INDICAZIONI Candidosi orale Candidosi vaginale Candidosi cutanea TOSSICITA Tossicità gastroenterica Nausea, Vomito, Diarrea Irritazione vaginale Irritazione cutanea

12 Effetti collaterali: Nistatatina Amfotericina B anoressia, nausea, vomito, diarrea os stessi di Nistatina e.v. Effetti immediati: Reazioni febbrili (75%), dolore muscolare, ipotensione (5-10%), aritmie, tromboflebiti, disturbi gastro-intestinali Effetti tardivi: danno renale (tubulare dose-dipendente x ridurre il danno somm. fisiologica sia prima che dopo l infusione), ipopotassiemia, (26%), ipomagnesiemia, anemia, ototossicità, diplopia, neuropatia periferica Interazioni: - L uso sequenziale di un azolico e Amfotericina B va evitato per riduzione dell attività della Amfotericina - Nefrotossicità con aminoglicosidi, aciclovir, ganciclovir, cisplatino - Ipopotassiemia con corticosteroidi, diuretici

13 AZOLI MECCANISMO D AZIONE Inibizione dell enzima lanosterolo 14α- demetilasi, una mono-ossigenasi del citocromo P450 micotico. Previene la tappa cruciale della conversione del lanosterolo a ergosterolo, un componente essenziale delle membrane lipidiche micotiche. Gli azoli alterano la fluidità di membrana e la permeabilità, interrompono l attività degli enzimi di membrana e prevengono la replicazione cellulare.

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15 DERIVATI AZOLICI Imidazoli: KETOCONAZOLO (Nizoral os) Triazoli: I generazione FLUCONAZOLO (Diflucan os, e.v.) ITRACONAZOLO (Sporanox os; E.V. diluire solo in fisiologica infusione1 h) II generazione VORICONAZOLO (Vfend os 1 h prima o 2 h dopo i pasti; E.V. infusione [C] 0,5-5 mg/ml), POSACONAZOLO (Noxafi os) Meccanismo d azione: inibizione sintesi ergosterolo alterazione struttura membrana Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della catena respiratoria

16 AZOLI SPETTRO ANTIMICOTICO Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Criptococcus neoformans

17 DERIVATI AZOLICI Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides, Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix (itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo) Hanno anche una certa azione antibatterica soprattutto sui batteri Gram+ e un azione antiprotozoaria su Trichomonas vaginalis, tripanosomi e plasmidi

18 Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Biodisponibità >93% 55% (ai pasti e bevande acide) 96% (meglio a digiuno) ND (meglio con cibo grasso) Leg. proteine <10% 99% 60% 95% Distribuzione tissutale Grasso-cuteprostata SNC-polmonefegato-occhio SNC-cute- fegatoocchi- prostatavagina Osso-SNCocchio [C] SNC 60-80% <1% si si Matabolismo epatico 10% CYP450 CYP3A4, 2C9 17% Via metabolica alternativa No Gastro-enterica Gastro-enterica ND T1/ h h 6 h h Eliminazione Renale (attivo) Fecale Fecale Fecale

19 DERIVATI AZOLICI: Interazioni Fluconazolo (inibitore enzimatico CYP3A4) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, teofillina, antidiabetici orali, nifedipina, ecc. Itraconazolo (inibitore enzimatico) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, claritromicina, antidiabetici orali, nifedipina. Omeprazolo, antiacidi, pompelmo ne diminuiscono l assorbimento. Voriconazolo (inibitore enzimatico) stessi farmaci itraconazolo Posaconazolo fenitoina ne diminuisce l assornìbimento

20 Tossicità epatica Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo > Enzimi necrosiepatite-colestasepatite-colestasepatite-colestasi Enzimi necrosi- Enzimi necrosi- Enzimi necrosiepatite-colestasi Tossicità midollare Tossicità endocrinologica No Alterazione livelli ormonaliginecomastia Diarrea/stipsidolori-dispepsianausea-vomito Anemiapiastrinopeniamielodepressione No Anemiapiastrinopeniamielodepressione Insuff. Adrenocorticaleinibizione cortisolo Tossicità cardiaca ipotensione Scompensoipertensionetachicardia Scompensoipotensionetachicardia ND Tossicità infusionale No No Febbre-nauseavomito App. gastroenterico Diarrea-doloridispepsia-disgeusia Diarrea-doloridispepsia-nauseavomito Diarrea-doloridispepsia-nauseavomito No Insuff. Adrenocorticale Fibrillazione atrialeallungamento QT Tossicità polmonare Edema Edema Edema Edema Altro Cefalea-reazioni allergicheipopotassiemiaalopecia Cefalea-reazioni allergicheipopotassiemiaalopecia - tossicità oculare reversibile Cefalea-reazioni allergicheipopotassiemiaalopecia-allucinazionimioatralgie - tossicità oculare (30%) Reazioni allergicheipopotassiemiaanoressia-tossicità oculare reversibile

21 AZOLI MECCANISMO DELLA RESISTENZA Ridotta permeabilità di membrana agli azoli Alterazione degli enzimi fungini bersaglio (CYP), (con diminuzione del legame degli azoli al sito target) Iperproduzione degli enzimi fungini CYP Presenza di pompe di efflusso capaci di estrudere gli azoli dai funghi patogeni

22 KETOCONAZOLO (Nizoral ) Antimicotico ad ampio spettro. Imidazolo Inibisce la biosintesi dell ergosterolo (Componente fondamentale della membrana cellulare di lieviti e funghi). Inibisce l enzima micotico citocromo P450 lanosterolo-14α-demetilasi che catalizza la conversione del lanosterolo in ergosterolo. Altera la permeabilità della membrana fungina. Inibisce il citocromo P450 CYP3A umano (Interazioni con ciclosporina, midazolam, terfenadina) Inibisce la sintesi del testosterone. (Caduta del livello plasmatico di testosterone e di androstenedione; aumento del livello di 17α-idrossiprogesterone) inibisce l enzima C17-20 liasi. Inibisce la sintesi degli steroidi surrenalici.

23 Paracoccidioidomicosi KETOCONAZOLO (Nizoral ) INDICAZIONI POSOLOGIA MICOSI SUPERFICIALI 400 mg/die per os Candidiasi orale Candidiasi muco-cutanea cronica Candidiasi vulvovaginale (per 5 giorni) Candidiasi esofagea (per 2 settimane) Tricofizie Tigna versicolor MICOSI PROFONDE (400 mg/die per os per 6-12 mesi) Blastomicosi Histoplasmosi Coccidioidomicosi

24 KETOCONAZOLO (Nizoral ) TOSSICITA Disturbi gastrointestinali (20%) Nausea, vomito, anoressia Rash allergico (4%) Prurito (2%) Inibizione della biosintesi steroidea nel paziente (Inibizione del sistema enzimatico citocromo P450 dipendente) Inibizione sintesi steroidi sessuali (Diminuzione testosterone ed estradiolo) Ginecomastia, Ridotta libido, Impotenza, Azoospermia; Irregolarità mestruali. Inibizione sintesi steroidi surrenali (Diminuzione Cortisolo) Aumento della aminotrasferasi (5-10%) Epatite Anoressia, Malessere, Nausea, Vomito, Dolore addominale, Iperbilirubinemia, INTERAZIONI Rifampicina, Fenitoina diminuiscono la concentrazione di Ketoconazolo. (Induzione enzimatica) Il Ketoconazolo aumenta la concentrazione di: Ciclosporina, Terfenadina e Astemizolo (Inibizione enzimatica)

25 FLUCONAZOLO (Diflucan ) INDICAZIONI e POSOLOGIA Candidiasi orofaringea 200 mg il primo giorno, poi 100 mg/die per 2 settimane. Candidiasi esofagea fino a 400 mg/die per 3 settimane. Candidiasi sistemica 400 mg/die Meningite criptococcica 400 mg die il primo giorno, poi 200 mg/die per settimane Meningite coccidiode

26 FLUCONAZOLO (Diflucan ) TOSSICITA Disturbi gastroenterici Nausea (3,7%), Vomito (1,7%), Diarrea (1,5%) Cefalea (1,9%) Rash cutaneo (1,8%) Aumento delle transaminasi Interazioni farmacologiche Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di. Rifabutina, Zidovudina, Ciclosporina, Fenitoina, Warfarin, Sulfaniluree, Teofillina

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28 ECHINOCANDINE CASPOFUNGINA (Cancidas e.v.) ANIDULAFANGINA (Ecalta e.v.) MICAFUNGINA (Mycamine e.v.) Meccanismo d azione: inibizione non competitiva del glucano sintetasi che sintetizza il 1,3-β-glucano polisaccaride della parete dei miceti alterazione osmotica della parete Spettro: ceppi di Candida, Aspergillus, Coccidioides e Histoplama capsulatum (Micafungina), Blastomices. (Micafungina) Usi: candidosi invasiva ed esofagea; la micafungina anche nel neonato e nella profilassi delle infezioni da Candida nel paziente sottoposto a trapianto di midollo

29 Farmacocinetica: hanno un altissimo legame alle proteine plasmatiche (80-99%), tranne l anidulafungina direttamente escreta con le feci, le altre echinocandine vengono metabolizzate a livello epatico ed escrete per via urinaria e fecale. Emivita lunga h (26 h per anidulafungina) Effetti collaterali: generalmente abbastanza ben tollerate. Sito di iniezione flebite, eritema, dolore e prurito. Effetti indesiderati più comuni: sono nausea, vomito, alterazioni della funzionalità epatica e possibili alterazioni elettrolitiche (es. ipopotassemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), cefalea, iperglicemia, dispnea Effetti più rari: anemia, disgeusia, colestasi, epatotossicità, sonnolenza, insufficienza renale, artralgia (Cancidas) Modalità di somm. Cancidas NO diluita in glucosata ma solo in fisiologica o Ringer lattato infusione in circa 1h Ecalta velocità infusione 1,4 ml/min (1,1 mg/min) ( min secondo dose) Mycamine infusione in 1h

30 Isoniazide Analogo della nicotinamide e della piridossiamina (vitaminab6). Inibisce diversi enzimi che richiedono questi cofattori. Inibisce la sintesi degli acidi micolici, componente essenziale della parete dei Micobatteri, aumentando la fragilità della parete

31 Antibiotici attivi sulla prima tappa del metabolismo del peptidoglicano: Fosfomicina e Cicloserina La prima tappa avviene nel citoplasma, dove vengono sintetizzate le unità fondamentali della struttura portante del peptidoglicano NAG e NAM La D-cicloserina è un analogo strutturale della D-alanina. Essa inibisce in maniera competitiva due enzimi coinvolti nella formazione del dipeptide D-alanil-D-alanina: la racemasi che converte la L-alanina nel suo stereoisomero D, e la sintetasi che catalizza la formazione del legame peptidico tra le due molecole D-alanina. La cicloserina è relativamente tossica ed è usata nel trattamento delle infezioni da micobatteri ed infezioni urinarie. La fosfomicina è un analogo strutturale del fosfo-enolpiruvato e impedisce la sintesi dell acido N-acetil-muramico, legandosi covalentemente al sito attivo dell enzima piruviltransferasi e inattivandolo. La rapida insorgenza di resistenza la rendono praticamente poco utilizzabile in clinica.

32 Antibiotici attivi sulla seconda tappa del metabolismo del peptidoglicano La tappa della sintesi del peptidoglicano avviene sulla superficie interna della membrana citoplasmatica dove l N-acetilmuramilpeptide viene legato da un trasportatore lipidico che trasloca la subunità completa all esterno della membrana citoplasmatica La bacitracina è un polipeptide ciclico prodotto da ceppi di Bacillus licheniformis e inibisce la defosforilazione del trasportatore lipidico legandosi al bactoprenolo-difosfato e bloccando la rigenerazione del bactoprenolo-monofosfato. E un antibiotico tossico per l uso clinico umano. Viene usato per trattamenti topici e come additivo alimentare per ruminanti al fine di ridurre la produzione di metanolo nel rumine.

33 Antibiotici attivi sulla terza tappa del metabolismo del peptidoglicano La terza tappa avviene nel contesto del peptidoglicano e nello spazio periplasmico (Gram-), dove l unità basale, liberata dal legame del trasportatore lipidico, si unisce all estremità in accrescimento di una catena di peptidoglicano (transpeptidazione). Molti antibiotici agiscono su questa tappa. La vancomicina è un glicopeptide, prodotto da actinomiceti (Streptomices orientalis), che interagisce con l estremità D-alanina-D-alanina del NAG-NAMpentapeptide legata al bactoprenolo ed impedisce le operazioni terminali (transglicosilazione e transpeptidazione) che portano all inserimento dell unità basale nella zona di accrescimento del peptidoglicano.

34 Cloramfenicolo Cloramfenicolo (Streptomiceti o sintetico) = blocca la peptidil-transferasi con conseguente blocco della sintesi proteica. Batteriostatico ad ampio spettro, ma con seri effetti tossici, poichè può inibire la funzione del midollo osseo (anemia aplastica in ~ 1/ pazienti trattati). Infatti, per le sue ridotte dimensioni e caratteristiche chimiche riesce ad entrare nei mitocondri delle cellule del midollo osseo, i cui ribosomi sono inibiti dal farmaco. Da usare solo per gravi infezioni causate da batteri farmaco-resistenti.

35 Inibitori della sintesi proteica catena polipeptidica in accrescimento Cloramfenicolo: si lega alla subunità 50S e inibisce la formazione del legame peptidico Subunità 50S Eritromicina: si lega alla subunità 50S e previene la traslocazione sul ribosoma mrna trna Streptomicina: modifica la struttura della subunità 30S e causa delle distorsioni nella catena del messaggero che non può essere letto correttamente Subunità 30S direzione dello scorrimento del mrna sul ribosoma Tetracicline: interferiscono con l'attacco del trna al complesso: mrna-ribosoma.

36 Schema riassuntivo del meccanismo d azione dei principali farmaci antibatterici

37 Meccanismi di Resistenza Modificazione della permeabilità cellulare Riduzione dei canali di entrata Tetracicline Pompe di efflusso Eritromicine Tetracicline Produzione di enzimi inattivanti β-lattamasi Pennicilline Cefalosporine Acetiltransferasi Cloramfenicolo aminoglicosidi Fosfotransferasi Aminoglicosidi Adeniltransferasi Aminoglicosidi Modificazione del sito di attacco PBP Penicilline RNA polimerasi Rifampicina Attivazione via metabolica alternativa Enzimi modificati sulfamidici

38 Farmaci utilizzati nella terapia della tubercolosi Ott 2002 M.M.

39 La tubercolosi è una malattia infettiva e contagiosa causata da Mycobacterium tubercolosis (bacillo di Koch) che si distingue in: - tubercolosi polmonare (primaria e post-primaria) - tubercolosi generalizzata o miliare (sepsi tubercolare) - tubercolosi extra-polmonare (pleurite, meningite, pericardite, renale) Il principale serbatoio di bacilli tubercolari è l uomo la trasmissione avviene attraverso l inalazione di goccioline espulse con la tosse, starnuti e parola

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42 Farmaci di prima linea Isoniazide Etambutolo Pirazinamide Rifampicina Streptomicina Farmaci di seconda linea Amikacina p-aminosalicilico Etionamide Cicloserina Capreomicina Ciprofloxacina Claritromicina Amoxicillina/Clavulanato

43 TRATTAMENTO DELLA TUBERCOLOSI E necessario impiegare terapie combinate con almeno due farmaci ai quali il bacillo sia sensibile ridurre la selezione di ceppi mutanti generare un effetto sinergico La terapia combinata deve continuare per un lungo periodo incidenza di effetti indesiderati interferenza con altri farmaci

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50 ISONIAZIDE (IDRAZIDE DELL ACIDO NICOTINICO) Attività antibatterica: Meccanismo d azione: Farmacocinetica: batteriostatica per bacilli quiescenti battericida per bacilli in stato di proliferazione inibizione della biosintesi di acidi micolici buon assorbimento per via orale diffonde in tutti i liquidi e cellule Effetti indesiderati: epatotossicità (da metaboliti) neurotossicità (SNP e SNC) reazioni allergiche

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52 La neurite periferica indotta da isoniazide può essere ridotta dalla somministrazione di piridossale (vit B6)

53 La concomitante somministrazione di altri antitubercolari può alterare i processi di metabolizzazione dell isoniazide

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57 RIFAMPICINA (macrolidi) Attività antibatterica: Meccanismo d azione: Farmacocinetica: Effetti indesiderati: batteriostatico attivo su Gram (+) e (-) inibizione della RNA polimerasi DNA dipendente buon assorbimento per via orale 80% legato alle proteine plasmatiche effetto di primo passaggio metabolismo epatico ed escrezione nella bile eliminazione per via renale di metaboliti acetilati Induttore microsomiale epatotossicità disturbi gastrointestinali reazioni allergiche

58 La somministrazione di rifampicina può aumentare il metabolismo di alcuni farmaci Metadone, estrogeni, digossina e digitossina, teofillina, ciclosporina

59 Il farmaco deve essere somministrato a stomaco vuoto Si distribuisce in tutti i tessuti e penetra nei macrofagi

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65 ETAMBUTOLO Attività antibatterica: Meccanismo d azione: Farmacocinetica: Effetti indesiderati: batteriostatica per bacilli quiescenti attivo su tutti i ceppi di M. tubercolosis attivo sui ceppi isoniazide e streptomicina-resistenti blocco della arabinosil transferasi buon assorbimento per via orale eliminazione per via renale diffonde in tutti i liquidi e cellule Neurite ottica neurotossicità (confusione mentale e allucinazioni) reazioni allergiche

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67 PIRAZINAMIDE ANALOGO DELLA NICOTINAMIDE Attività antibatterica: Meccanismo d azione: Farmacocinetica: Effetti indesiderati: battericida inibizione della biosintesi di acidi micolici buon assorbimento per via orale diffonde in tutti i liquidi e cellule epatotossicità

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