Pneumologia, lezione 1 Prof. Mazzarella, 10/10/2013

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1 Pneumologia, lezione 1 Prof. Mazzarella, 10/10/2013 Grazie a Gaetano Lombardi Il prof. comincia la lezione elencando gli argomenti oggetto del corso: -Broncopatie ostruttive reversibili -Bpco -Bp croniche restrittive -Pneumopatie interstiziali diffuse -Cancro del polmone -Patologie infettive -Patologie pleuriche -Sindromi mediastiniche -Antracosi polmonare Dal punto di vista anatomico funzionale, le patologie si distinguono in extra-toraciche e intra-toraciche. Le extratoraciche, dal punto di vista anatomico, sono patologie a carico delle vie nasali, del faringe e della trachea, ossia patologie che comportano una infiammazione della mucosa delle alte vie respiratorie. Esse sono rino-sinusiti, rino-faringiti e rino-faringo-tracheiti. Queste tre entità nosologiche hanno in comune proprio la flogosi della mucosa che si manifesta da un punto di vista immuno-biologico in modo diverso, a seconda che venga colpita la parte rino-faringo-tracheale o la mucosa che riveste i bronchi e gli alveoli. Questi processi flogistici sono facilitati e stimolati da fattori inquinanti ambientali, industriali e allergenici ossia capaci di stimolare una risposta immunitaria. Un classico fattore di inquinamento ambientale autoprovocato è il fumo di sigaretta. Tra questi inquinanti vanno annoverati sostanze di uso comune, particolato derivante dal traffico cittadino, anidride solforosa, inquinanti atmosferici, polveri sottili, ossido di azoto e il grande capitolo degli inquinanti lavorativi. Gli inquinanti industriale hanno un potere irritante su tutte le mucose, gli allergeni hanno sì un potere irritante, ma si caratterizzano per la reazione immunobiologica che stimolano. E per questo che il fumo di sigaretta, sommandosi ai vari inquinanti ambientali e industriali già citati è la causa principale di bronchite cronica, bpco, enfisema polmonare e tumore del polmone. Recenti studi epidemiologici, infatti, hanno rivelato che, soprattutto nelle aree urbane ad alta densità abitativa, i soggetti fumatori (che sono esposti come i non fumatori agli inquinanti ambientali) hanno fino al 70% in più di probabilità di sviluppare un tumore del polmone, contro lo 0.5% dei non fumatori. Come penetrano questi inquinanti nell apparato respiratorio? Ci arrivano attraverso un sistema di canalizzazione dell albero bronchiale, che ha una struttura cosiddetta ad albero capovolto. Gli inquinanti (maggiormente quelli con diametro minore di 5 micron) riescono a penetrare, attraverso le vie di conduzione, fino agli alveoli polmonari provocando una risposta di tipo infiammatorio. Le vie bronchiali vengono distinte in vie di conduzione, (Trachea e bronchi principali) vie di omogeneizzazione del flusso aereo (bronchi di medio calibro) bronchi di piccolo calibro, ossia i settori che permettono l arrivo dell aria in modo fine e non turbolento negli alveoli.

2 I bronchi di piccolo calibro, tuttavia, si dividono in due grandi gruppi: i bronchioli terminali, detti anche piccole vie aeree (8^-17^ generazione) e i bronchioli respiratori (dopo la 17esima). I bronchioli respiratori hanno questo nome perché si indovano direttamente negli alveoli e perché presentano sulla propria superficie i sacchetti alveolari, laddove avviene lo scambio respiratorio. Questa suddivisione anatomo-funzionale (bronchi di grosso calibro, medio calibro e piccolo calibro distinti in bronchioli terminali e respiratori) è importantissima, perché a seconda della tipologia di bronco interessato dal processo infiammatorio si differenziano le varie patologie respiratorie. A livello di queste strutture avvengono i processi patologici alla base di alcune patologie respiratorie, le Broncopatie Ostruttive Reversibili, le BroncoPneumopatie Croniche Ostruttive e, infine, l Enfisema Polmonare. Infatti, PER DEFINIZIONE, le Broncopatie Ostruttive Reversibili sono patologie che colpiscono i bronchi, le Bronco Pneumopatie Croniche Ostruttive sono patologie che colpiscono, invece, bronchi e parenchima. Nelle broncopatie ostruttive reversibili, il carattere di reversibilità è dovuto al fatto che se il soggetto si allontana dalla fonte di inquinamento (magari smette di fumare) o vengono attuate strategie terapeutiche adatte, il danno mucosale che costituiva ostruzione al flusso aereo, scompare. Le Bronco Pneumopatie Cronico Ostruttive vengono, invece, suddivise in tre entità nosologiche: 1. Bronchite Cronica 2. BroncoPneumopatia Cronico Ostruttiva 3. Enfisema Polmonare La Bronchite Cronica è la patologia che colpisce tutti i fumatori e si distingue in bronchite semplice senza ostruzione al flusso e bronchite ipersecretiva (quindi con presenza di catarro) con un ostruzione al flusso che può essere reversibile. La bronchite cronica, dopo un certo periodo, sfocia in un primo stadio di Bronco Pneumopatia Cronico Ostruttiva. La Bronco Pneumopatia Cronico Ostruttiva attraversa quattro stadi evolutivi di gravità e sfocia, poi, nell enfisema polmonare. L enfisema polmonare è l alterazione del polmone profondo in cui gli alveoli si dilatano, perdono gli attacchi sui bronchioli e perdono elasticità, di conseguenza l aria viene inspirata con difficoltà, rimane intrappolata e non viene più espirata. L intrappolamento di aria, in maniera progressiva, comporta iperdistensione polmonare a lungo termine che si manifesta nel segno semiologico del torace a botte. Per essere più precisi, bisogna ricordare che l enfisema polmonare si può manifestare come due entità cliniche che sono il pink puffer e il Blue bloater. Sono due entità cliniche che si differenziano per caratteri anatomo-funzionali, ma che hanno come comune denominatore l air trapping e l iperdistensione polmonare. Il prof qui dice che queste patologie verranno ampiamente approfondite nelle lezioni successive. Ricapitolando, la bronchite cronica (infiammazione cronicizzante dei bronchi) può, dopo alcuni anni, sfociare nel primo stadio della BroncoPneumopatia Cronico Ostruttiva (infiammazione dei

3 bronchi e del parenchima polmonare). La Broncopneumopatia Cronico ostruttiva ha quattro stadi, lo stadio terminale esita nell Enfisema Polmonare. La trachea, dal punto di vista anatomico, ha un supporto posteriore rigido cartilagineo, come i bronchi di grosso calibro e quelli di medio calibro, questo perché queste strutture non devono collassare. L aria immessa con l inspirazione deve essere direzionata da vie di conduzione che non devono collassare o bloccherebbero il progredire del flusso. Quando il flusso d aria ha attraversato queste strutture, esso deve arrivare agli alveoli polmonari tramite i bronchi di piccolo calibro, che sono i bronchioli terminali e i bronchioli respiratori. Queste strutture bronchiolari sono molto piccole e devono indovarsi negli alveoli che sono strutture delicate. E per questo che queste strutture non possono dotarsi di strutture di supporto cartilagineo, perché esso potrebbe provocare un danno meccanico dovuto alla resistenza che esso opporrebbe al movimento elastico del parenchima. Si genererebbe, cioè, una resistenza elastica al flusso, che ne impedirebbe il passaggio. Per questo motivo, i bronchi di piccolo calibro e gli alveoli hanno solo una parete muscolare. Come fa la gabbia toracica ad assumere tutta questa aria e a direzionarla fino ai bronchi di piccolo calibro e agli alveoli? Ci riesce attraverso un attività di pompa dovuta alle coste, divise in coste dotate di attacco cartilagineo fisso e non fisso o fluttuanti. Sono le coste fluttuanti a permettere il movimento di contrazione e rilasciamento del diaframma. Inoltre si verifica l intervento dei muscoli accessori della respirazione. Tutto questo complesso meccanico composto dalla gabbia toracica e dal diaframma, consente all aria di entrare (inspirazione) ed uscire (espirazione) secondo le cosiddette linee dominanti, cioè in-espiratorie e latero-laterali sulle quali si basano le manovre semeiotiche di ispezione e palpazione dell apparato respiratorio. Come viene regolato il processo di respirazione? Non solo da un punto di vista meccanico della gabbia toracica, ma anche dai centri bulbo-pontini, con l intervento di stimolazioni centrali e periferiche. Le stimolazioni centrali sono rappresentate dai centri carotidei, quelle periferiche derivano dalle alterazioni dei gas nel sangue, cioè dalla quota di paco2, fondamentalmente, che può essere legata alla ipossiemia. Tuttavia va ricordato che, quasi sempre, c è prima una fase di ipossia e poi ipossia associata a ipercapnia. Queste stimolazioni centrali e periferiche fanno sì che si attivino i nuclei del tratto nucleopontino e provochino, fondamentalmente, un aumento o una diminuzione della contrazione del diaframma. (Rivedere la parte anatomica del diaframma e il mediastino, potrebbero essere domande d esame). Sempre in termini di anatomia funzionale, l infiammazione colpisce a tutto spessore la parete del canale bronchiale, ossia epitelio bronchiale, sottomucosa bronchiale, tonaca muscolare e torrente circolatorio. L insulto irritativo, da parte degli inquinanti, avviene per penetrazione degli stessi nell epitelio bronchiale. A questo livello sono presenti le ciglia dell epitelio stesso, le quali, tramite un movimento metacronale, cercano di allontanare meccanicamente le particelle inquinanti. Se non ci riescono, perché alterate nella loro funzione, esse non riescono più ad allontanare queste particelle. Le particelle penetrano attraverso dei sepimenti tra cellula e cellula, le cellule si allargano e permettono agli inquinanti di arrivare alla membrana basale. La membrana basale, in caso di infiammazione cronica persistente, subisce un processo di distruzione che viene definito fibrosi subliminale, la quale non permette più gli scambi tra alveolo e torrente circolatorio. Alcune cellule dell epitelio del canale bronchiale, inoltre, assumono un atteggiamento ipersecretorio di muco che si riversa nel canale bronchiale, provocando broncostruzione.

4 Inoltre, poichè nei bronchi di piccolo calibro sono presenti fibrocellule muscolari, le quali possono essere attivate per via neurogena riflessa, se i bronchioli hanno muco all interno si chiudono per broncostruzione, se invece è la struttura muscolare a irrigidirsi e ispessirsi vi è la broncocostrizione. Questi fenomeni possono ritrovarsi separati o coesistere, per cui nell asma si parla di iperreattività bronchiale primaria o secondaria, ossia di quelle alterazioni del tono broncomotore che sono dovute alla risposta infiammatoria o della mucosa endobronchiale o delle fibrocellule muscolari (broncostruzione o bronco costrizione) che provocano tosse irritativa, catarro e dispnea. L ispessimento della membrana basale fa sì che ci sia un alterazione di continuità anatomica tra epitelio e sottomucosa, ma siccome le cellule epiteliali si infiammano esse secernono non solo muco, ma anche citochine e mediatori chimici infiammatori che diffondono nella sottomucosa e richiamano dal torrente circolatorio PoliMorfoNucleati differenti a seconda che si tratti di asma (Eosinofili), BroncoPneumopatie (Neutrofili) e attivazione, inoltre, delle cellule residenti dell apparato respiratorio, ossia i macrofagi alveolari. L ipersecrezione bronchiale endoluminale sia delle cellule epiteliali, sia delle ghiandole della sottomucosa, comportano un alterazione della clearance muco-ciliare con aumento di probabilità di infezione, ristagno di muco, broncospasmo, edema della parete bronchiale terminando in un ostruzione bronchiale che può essere reversibile o non reversibile. Quali sono le difese che l organismo mette in atto? Difese aspecifiche meccaniche e biologiche, ossia umidificazione dell aria, filtrazione e diluizione attraverso le mucose nasali, allontanamento delle particelle inerti, depurazione biologica; Difese specifiche dovuta all immunità anticorpale e immunità cellulo-mediata, quindi macrofagi e i linfociti. L immunità cellulo-mediata è il principale meccanismo di difesa specifica. Il particolato sospeso, le polveri sottili, possono catturare l allergene, formare una bomba biologica che agisce a livello dell alveolo provocando attivazione endoteliale e rilascio dei mediatori dell infiammazione. Diversamente, i virus respiratori arrivano sulle cellule epiteliali e vi si appoggiano tramite molecole di adesione dette I-CAM 1. Fintantoché permane questa congiunzione tra epitelio e virus, il virus persiste e provoca tutta una reazione generica e specifica: febbre, tosse, catarro ecc.. E per questo che le infezioni virali hanno una fase prodromica e una fase clinica persistente nel tempo fino all allontanamento del virus. Va ricordato, infine, che la cavità alveolare è coperta da una fine sostanza che ne umetta la superficie (surfattante) ed è formata da cellule di difesa (macrofagi alveolari), pneumociti di I e II ordine. Nelle pneumopatie diffuse, l attivazione sia dei macrofagi che degli pneumociti comporta, mediante la secrezione di citochine specifiche, un processo flogistico detto alveolite. Ricapitolando: dal punto di vista fisiopatologico c è una condizione di ostruzione reversibile o irreversibile dovuta all infiammazione con edema e infiltrazione, broncospasmo, ipersecrezione, iperplasia e metaplasia dell epitelio bronchiale, ipertrofia delle ghiandole mucose, iperplasia delle cellule caliciformi che portano a collasso delle vie respiratorie. Dobbiamo respirare.

5 Pneumologia, Lezione 2 Prof. Mazzarella, 17/10/2013 Grazie ad Elina Palummo La volta scorsa abbiamo parlato di anatomia funzionale, cioè abbiamo identificato la correlazione che esiste tra aspetti morfo-funzionali dell apparato respiratorio e toraco-polmonare e patologie respiratorie. A seconda dei vari settori anatomici dell albero tracheobronchiale e parenchimale si individuano le varie patologie che in linea generale possono essere distinte in patologie del tratto tracheobronchiale e del tratto parenchimale. Le due patologie che interessano essenzialmente i bronchi e il parenchima, dal punto di vista eziopatogenetico riferito agli inquinanti atmosferici, sono le broncopatie ostruttive reversibili e le broncopneumopatie croniche ostruttive. Qual è la distinzione anatomica tra le broncopatie ostruttive reversibili e le broncopneumopatie croniche ostruttive? Le broncopatie ostruttive reversibili riguardano i bronchi di grosso, medio e piccolo calibro, cioè tutto il settore bronchiale, invece le broncopneumopatie croniche ostruttive riguardano i bronchi e il parenchima polmonare. Broncopatie ostruttive reversibili Delle broncopatie ostruttive reversibili il capostipite, cioè la patologia predominante da un punto di vista di incidenza epidemiologica, cioè della morbosità, non di mortalità (perché rarissimamente si muore), è l asma bronchiale. L asma bronchiale è una di quelle patologie che in modo preciso racchiude nella sua definizione tutti i momenti fisiopatologici che avvengono nell instaurarsi della malattia ovvero: -Flogosi delle vie aeree bronchiali (bronchi di grosso, medio e piccolo calibro) -Iperreattività bronchiale (o iperresponsività bronchiale) ad una varietà di stimoli -Broncostruzione reversibile sia spontaneamente sia in seguito a terapia In linea di massima come si instaura questa patologia? Sia le broncopatie ostruttive reversibili sia le broncopneumopatie croniche ostruttive hanno una eziopatogenesi riferita agli inquinanti atmosferici. 1

6 Mentre il fumo è il principale fattore eziopatogenetico della bronchite cronica e della broncopneumopatia cronica ostruttiva, in questo caso il principale fattore eziopatogenetico è rappresentato dagli allergeni. Il bacino del Mediterraneo è una zona ad alta incidenza di allergopatie perché ci sono allergeni ambientali quali le graminacee e la parietaria dovuti a impollinazione. Poi altri allergeni sono gli acari della polvere e gli acari del pelo degli animali (soprattutto del gatto). E poi ci sono gli inquinanti domestici. Quindi gli inquinanti si dividono in esterni (outdoor) e interni (indoor) che sono gli ambienti domestici. Questi inquinanti provocano una flogosi a tutto spessore dall epitelio bronchiale fino alla sottomucosa che poi ha come comun denominatore una cascata di eventi immunobiologici nel corso dei vari stadi di gravità dell asma. Perché immunobiologici? Perché gli inquinanti che arrivano dall esterno hanno la possibilità di scatenare una flogosi immunitaria, immunobiologica (ad esempio gli allergeni) ovvero una flogosi biologica non immune (altri inquinanti che non sono allergeni, ad esempio il particolato sospeso nelle polveri sottili legato all inquinamento ambientale e il fumo). Questa flogosi sia di natura biologica sia di natura immunobiologica provoca un alterazione del tono broncomotore ovvero dei fattori anatomo-funzionali che regolano il calibro dei bronchi nel senso che i bronchi a tutti i livelli si chiudono. L alterazione del tono broncomotore può essere di natura broncostruttiva (endolume, cioè all interno del lume bronchiale) o di natura broncocostrittiva (cioè all esterno del lume). Quindi l iperattività bronchiale consiste in un alterazione dell omeostasi del tono broncomotore che può essere di natura broncostruttiva e broncocostrittiva. Può essere associata? Si. Questa broncostruzione o broncocostrizione può essere reversibile e questa è una condizione fondamentale fisiopatologica che distingue l asma dalla broncopneumopatia cronica ostruttiva in cui l ostruzione al flusso non è mai reversibile. Per ostruzione al flusso si intende l aria che entra e l aria che esce. C è però una condizione iniziale della BPCO dove il flusso in alcune fasi può essere reversibile, questa condizione iniziale della BPCO è un entità nosologica ed è la bronchite cronica semplice catarrale ostruttiva. Sintomi clinici presenti nell asma bronchiale: tosse. La dispnea è un sintomo clinico che in linea di massima è più tardivo (anche se può insorgere in modo acuto in alcune patologie) per quanto concerne l asma e la BPCO. Più precoce è la tosse che nell asma è secca. In alcuni casi è catarrale quando per esempio ci sono le riacutizzazioni ovvero quando il lume bronchiale è talmente infiammato che le cellule epiteliali o le ghiandole della sottomucosa producono muco che si aggetta 2

7 nel lume provocando broncostruzione o quando c è un infezione virale intercorrente ovvero quando il paziente asmatico, magari positivo cioè allergico (atopico, cioè sensibile o plurisensibile a un allergene o a più allergeni) respira aria inquinata in modo costante per alcuni giorni in ambienti esterni o confinati. Gli allergeni penetrati a livello della mucosa bronchiale da un punto di vista immunologico provocano delle reazioni crociate paracrine con due tipi di cellule: i mastociti e i macrofagi. Sia i macrofagi sia i mastociti hanno recettori ad alta o a bassa affinità per le IgE che sono quelle immunoglobuline sensibilizzanti che aumentano a dismisura nelle reazioni allergiche. Possono essere dosate nel sangue, l identificazione della mono-plurisensibilizzazione allergenica si fa in base alla titolazione delle IgE totali specifiche. Nel cordone ombelicale di donne incinte si riscontrano IgE totali e IgE specifiche e questo predice che il bambino potrà essere un soggetto allergico, ecco perché per predisposizione genetica l asma bronchiale può avere un insorgenza anche in età infantile. E anche l iperattività bronchiale può comparire in età infantile perché contestualmente all allergenicità ha un fattore di predisposizione genetica. Qual è il meccanismo classico immunologico per cui gli allergeni stimolano le cellule totipotenti del sistema B a indurre la produzione di mediatori chimici come istamina, prostaglandina e altri? L antigene impatta direttamente sui linfociti B? No, deve essere prima processato tramite il sistema di istocompatibilità. Anche qui entriamo in una particolarità dell eziopatogenesi di natura immunobiologica nell asma, ovvero l antigene in senso lato può impattare in modo diretto e indiretto antigenicamente o tramite il sistema di istocompatibilità con macrofagi e mastociti o in via indiretta tramite l attivazione di cellule B. L immagine sottostante mostra l attivazione di cellule dendritiche da parte di allergeni o antigeni in senso lato attivazione dei linfociti T nel senso di Th2 ovvero produzione di IL-4 e IL-13 che promuovono la produzione delle IgE. Dall altro lato c è la processazione istocompatibile con mastocitiliberazione dai mastociti di istamina, leucotrieni, prostaglandine ed enzimi litici, chemochine. I Th2 tramite IL-5 azione pro-infiammatoria svolta da cellule di richiamo dal torrente circolatorio, nel caso dell asma, gli eosinofili effetti infiammatori sulle cellule epiteliali, fibroblasti e cellule della muscolatura liscia. Tutto questo processo infiammatorio di questi tre tipi di cellule (cellule epiteliali, fibroblasti e cellule della muscolatura liscia) viene definito come fibrosi subepiteliale che significa che al disotto dell epitelio le 3

8 strutture anatomiche si irrigidiscono. Alla destra c è una cascata di eventi biologici che comporta broncocostrizione, alla sinistra una cascata più lenta che comporta la secrezione dalle cellule infiammatorie di citochine, chemochine, fattori di crescita pro-infiammatori l asma bronchiale. Per questo l asma bronchiale si divide in una fase acuta e in una fase cronicizzante. A volte in casi eccezionali si eseguono fibrobroncoscopie a soggetti asmatici e si ha la possibilità di evidenziare dei quadri endoscopici bronchiali e di fare prelievi delle cellule del polmone profondo. Ma non è la norma, si fa solo in casi eccezionali. Confrontando un bronco normale e uno infiammato, si può osservare che nel lume bronchiale asmatico ci sono pliche di mucosa (mucosa a plicchette). 4

9 Tipi di asma L asma si distingue da un punto di vista fenotipico, perché in chiave moderna negli ultimi 2-3 anni queste entità nosologiche vengono distinte in fenotipi, perché fenotipi clinici a volte si associano agli endotipi ovvero come nell asma c è una compartecipazione genetica. Asma allergico (estrinseco), significa estrinseco per gli inquinanti/antigeni che provocano l asma Asma non allergico (intrinseco), se non c è la compartecipazione di fattori esterni ma se l asma insorge con dei meccanismi particolari soltanto all interno dei canali bronchiali mediante un infiammazione neurogena riflessa Asma professionale Asma da sforzo, perché durante lo sforzo i bronchi meccanicamente si chiudono, si restringe il lume e si raffreddano, perdendo calore il bronco si chiude di più e avviene la broncostruzione. Se quando si fa sport ci si sente stringersi in petto significa che è avvenuta una broncostruzione dovuta alla perdita di calore delle vie aeree. Si chiama stretching bronchiale. Quando si fa uno sforzo si iperventila e questa iperventilazione si traduce, dal punto di vista di parametri funzionali, in un aumento del volume corrente. L aria che respiriamo normalmente è a volume corrente (sono 500 ml). Questi 500 ml di aria ventilata sono aumentati in maniera esponenziale e ciò provoca un aumento del volume di riserva inspiratoria e del volume di riserva espiratoria e questo si traduce in un aumento di tutta la volumetria. L iperventilazione schiaccia il lume, cioè le fibrocellule muscolari che sono attorno al lume bronchiale vengono stirate e schiacciano il lume con perdita di calore provocando broncostruzione. Asma da aspirina, come effetto iatrogeno Asma da reflusso gastro-esofageo, cioè una patologia gastrica che comporta soprattutto durante la notte (ecco perché i soggetti affetti da reflusso gastroesofageo dormono con i cuscini) l aspirazione di acidi del succo gastrico che penetrando a livello tracheale arrivano nei bronchi e provocano un insorgenza della cascata di eventi infiammatori in senso biologico! 5

10 Fattori di rischio Allergeni Inquinanti atmosferici Cambiamenti metereologici Infezioni delle vie respiratorie Esercizio e iperventilazione Anidride solforosa, ossido di azoto Cibo (C è una correlazione tra allergeni ambientali e alimentari, una crossreaction immunobiologica), additivi, farmaci Ciclo mestruale (per fattori ormonali) Stress (per attivazione delle fibre colinergiche) Inquinamento outdoor: ossidi di azoto, monossido di carbonio, ozono (per esempio le fotocopiatrici), fumo di sigaretta, formaldeide, lana di vetro, asbesto, radon, anidride solforosa, agenti biologici vari, batteri, attinomiceti, miceti, virus, allergeni, acari. Questo è il motivo per cui successivamente alla diagnostica nell asma bronchiale per le misure terapeutiche si dà uno schema di igiene ambientale se sono state identificate delle cause di inquinamento domestico. Ci sono vie bronchiali che hanno la cartilagine (sono quelle fino all ottava generazione), dall ottava alla diciassettesima invece le piccole vie non hanno cartilagine ma solo muscolatura. Ecco perché nelle broncopatie ostruttive reversibili e nella broncopneumopatie croniche ostruttive ci può essere una componente infiammatoria che nelle vie aeree con cartilagine (trachea e grossi bronchi) riguarda solo l endolume-quindi broncostruzione, nelle vie aeree successive, dove c è solo la componente muscolare, ci può essere la componente broncostruttiva ma ci può essere anche la componente broncocostrittiva perché ci sono le fibrocellule muscolari che sostengono il lume. Nelle vie aeree prossimali il lume è sostenuto dalla cartilagine posteriore a ferro di cavallo. 6

11 La diapositiva soprastante rappresenta la via immunobiologica e la via biologica. L allergene può innescare da solo una cascata di eventi biologici, come da soli gli inquinanti (ossidi di azoto, ozono, anidride solforosa) similmente possono innescare la stessa sequenza di eventi biologici che comporta l attivazione dell epitelio; le cellule epiteliali alcune si infiammano e producono mediatori chimici proinfiammatori, altre invece si infiammano e producono catarro. I mediatori e le citochine prodotte da queste cellule epiteliali richiamano dal torrente circolatorio linfociti, basofili, eosinofili, cellule mononucleate, tutte queste cellule, ma nel caso dell asma soprattutto gli eosinofili e mastociti, secernono varie proteine e enzimi istolesivi sia per le strutture della sottomucosa sia per l epitelio stesso. Questa è la cascata biologica. Alla sinistra invece l allergene e il PM₁₀ (le polveri sottili) per via immunobiologica tramite la processazione dell antigene attivano i macrofagi, i 7

12 mastociti, segue l attivazione delle cellule B, i Th0, i Th2, la secrezione di linfochine, monochine e si ritorna verso lo stesso endpoint biologico finale cioè richiamo di tutte quelle cellule dal torrente circolatorio, proteine e enzimi litici destruenti a tutto spessore della parete bronchiale dall epitelio alla sottomucosa. In alcuni casi ovvero asma intrinseco non c è la partecipazione degli inquinanti esterni ma è un meccanismo interno, cioè è dovuto all attivazione colinergica che comporta vasodilatazione, attivazione delle ghiandole della sottomucosa quindi ipersecrezione di muco e soprattutto attivazione delle fibrocellule muscolari lisce. Ad esempio un classico meccanismo di asma intrinseco avviene nei soggetti ansiosi. Però ci sono altri neurotrasmettitori implicati in questa cascata di eventi definita asma neurologicamente riflessa. Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell asma bronchiale: Ispessimento della membrana basale reticolare Ipertrofia e iperplasia della muscolatura liscia Iperplasia delle ghiandole della sottomucosa e delle cellule mucipare caliciformi Angiogenesi e vasodilatazione Desquamazione dell epitelio Formazione di tappi di muco nel lume bronchiale Edema della mucosa e sottomucosa con infiltrazione di eosinofili, linfociti TH2, mastociti e neutrofili. Se c è broncocostrizione e broncostruzione (per catarro) in quali settori ci troviamo? Vie bronchiali dall ottava alla diciassettesima. Perché questo è importante? Tradotto sul piano clinico un paziente può dire che ha tosse secca, magari presente durante i periodi di stagionalità dell asma allergico, cioè in primavera o in autunno (quando c è l impollinazione) oppure dice che ha tosse secca presente tutto l anno perché in casa ha il gatto quindi la fonte allergenica è persistente. Se l asma è cronicizzante e quindi c è una riduzione dei parametri funzionali respiratori con broncostruzione che è quasi sempre reversibile, produce dispnea per sforzi di lieve entità. Da un punto di vista semeiologico la broncostruzione e la broncocostrizione comportano soprattutto nell ascoltazione (perché l ispezione e la palpazione negli asmatici di solito è muta) che, se c è catarro, soprattutto nelle grosse vie dove c è più aria che viene condotta, si ascoltano rantoli a grosse e medie bolle; se c è solo la 8

13 partecipazione infiammatoria delle piccole vie aeree in senso broncocostrittore c è una broncostenosi serrata tradotta da fischi e sibili espiratori. L alterazione del tono broncomotore, epitelio, membrana basale, sottomucosa è una triade che viene definita fibrosi subepiteliale, cioè ispessimento delle strutture anatomiche, cioè provoca l irrigidimento del bronco, cioè il bronco non è più elastico. Disfunzione muscolo liscio Broncocostrizione, iperreattività, iperplasia, liberazione di mediatori infiammatori. Infiammazione bronchiale infiltrazione/attivazione di cellule infiammatorie, edema della mucosa, proliferazione cellulare, danno epiteliale, ispessimento delle membrana basale. Sintomi: tosse secca e/o produttiva, dispnea nelle fasi terminali, soprattutto durante le esacerbazioni virali o batteriche. Presenza di uno o più segni clinici: - Torace in inspirazione forzata - FVT ridotto quando c è - Iperfonesi diffusa quando c è aria intrappolata, ( più aria intrappolata c è, più il suono plessico è iperfonetico) - MV ridotto fino all assenza, (più c è il muco più il lume è chiuso, più non si sente aria che entra e esce) - Fischi, sibili, gemiti - Ronchi Alcune volte le cellule epiteliali si distanziano tra loro e ciò permette il passaggio degli inquinanti dall esterno che si infiltrano nella mucosa. L attivazione di mastociti e macrofagi si traduce nella secrezione dai granuli citoplasmatici di mediatori chimici e citochine, (i granuli citoplasmatici si tozzano, si rompono e immettono nell ambiente extracellulare mediatori chimici e citochine). I mediatori chimici della flogosi di origine mastocitaria o macrofagica sono divisi in: Precostituiti endocellulari granuli-associati: -istamina -fattori chemiotattici per eosinofili e neutrofili 9

14 -enzimi: callicreina e β-glucuronidasi -proteoglicani: eparina e condroitinsolfato Neocostituiti membrava-derivati: -derivati dell acido arachidonico: leucotrieni, prostaglandine, trombossano -fattore attivante le piastrine Rarissimamente si muore di asma ma ci sono alcuni casi come quello di un soggetto che era allergico, iperreattivo, non era controllato bene da un punto di vista terapeutico, andando a correre in primavera morì per insufficienza respiratoria acuta. Sistemi che intervengono nella regolazione del tono della muscolatura liscia bronchiale: - Colinergico - Adrenergico - Non adrenergico non colinergico - Istaminergico - Prostaglandinico - Leucotrienico Diagnostica nell asma bronchiale In un soggetto affetto da asma bronchiale, allergico o no, ai fini di una diagnostica, dopo aver fatto l anamnesi e visitato il paziente, nel caso di asma bronchiale la radiografia del torace non è necessaria, tranne nei casi in cui ci sono le riacutizzazione virali e batteriche che possono far sospettare qualche piccolo focolaio infiammatorio a livello parenchimale. Dopo la prima fase si passa ai tests di primo, secondo, terzo e quarto livello. 1. Tests di primo livello (tests cutanei) 2. Tests di secondo livello (tests sierologici per la ricerca delle IgE specifiche) 3. Tests di terzo livello (tests di eliminazione e provocazione) 4. Tests di quarto livello (analisi del liquido di lavaggio broncoalveolare)-si fa in casi rari 10

15 INDAGINI DIAGNOSTICHE DI 1 LIVELLO I tests cutanei vengono eseguiti sulla faccia volare dell avambraccio, si cimenta una piccola quota di allergene, si fa prima una piccola scarificazione con una puntina, si mette la goccia sulla cute e in pochi minuti si mima la reazione flogistica che avviene normalmente quando il soggetto è esposto all allergene, c è un afflusso di cellule dal sottocutaneo che fanno sì che si possa notare un arrossamento e una piccola papula. In base al diametro della papula si definisce se il paziente è positivo o meno a quell allergene. Si mette anche un controllo aspecifico e 5 allergeni per braccio. INDAGINI DIAGNOSTICHE DI 2 LIVELLO Quando i tests di primo livello sono dubbi, perché il paziente ha fatto terapia con antistaminici, cortisonici e non l ha detto (perché i tests di primo livello si fanno sospendendo queste terapie) oppure la lettura del test è dubbia o è stato utilizzato un allergene da poco scaduto, in tutti i casi in cui i tests di primo livello sono dubbi o negativi e c è un fondato sospetto che invece il paziente sia allergico potete tramite un prelievo di sangue dosare le IgE totali (tramite il PRIST test) e le IgE specifiche per i diversi allergeni (tramite due metodi: RAST e ELISA di cui quest ultimo è il più utilizzato). INDAGINI DIAGNOSTICHE DI 3 LIVELLO Se il paziente ha una notevole componente infiammatoria, soprattutto suggerita dalla presenza di un corteo sintomatologico presente tutto l anno e voi supponete che abbia anche una iperattività bronchiale, si sottopone il soggetto a un test di inalazione di metacolina. Di base si fa eseguire al paziente una spirometria fondata su due parametri basilari: - la capacità vitale con cui si individuano i volumi e le capacità, la capacità vitale è la somma di tre volumi: volume corrente, volume di riserva inspiratoria, volume di riserva espiratoria - la capacità vitale forzata è un test eseguito forzatamente (cioè è un test da sforzo) e consiste in un inspirazione lenta massimale e in un espirazione forzata, durante quest ultima vengono integrate le capacità e i volumi e/o i flussi. Se i parametri funzionali derivati da queste due tecniche sono normali, e vengono definite normali per età, altezza e peso tramite equazioni di predizione cioè per ogni età, altezza e peso ci sono parametri di normalità (indici di normalità), in base alle 11

16 percentuali che il paziente esprime durante i test si raffrontano questi valori con i parametri di normalità ovvero teorici e si fa la differenza. Un parametro funzionale respiratorio per essere deficitario deve essere intorno al 15% in meno. Se il paziente ha fatto la spirometria e ha i parametri funzionali deficitari non può essere sottoposto a questo test, perché questo test si fa facendo inalare al paziente un aerosol di metacolina che è un agente colinergico, cioè inalato si riversa nei bronchi e chiude i bronchi cioè provoca una broncocostrizione. Se il paziente di base è già ostruito è inutile fare il test perché sarà falso, avremo un effetto di broncocostrizione e broncostruzione sommatorio che è falso. Se il paziente dal punto di vista anamnestico, sintomatologico è probativo per asma e ha i parametri funzionali della spirometria normali, per vedere se è anche iperreattivo lo sottoponiamo alla inalazione di dosi crescenti di metacolina (60 µg fino al 1200 µg) e vediamo se è lievemente sensibile, mediamente sensibile o molto sensibile. Un paziente è molto sensibile quando inala 60 µg di metacolina. Quelli che cadono a metà, a circa 300 sono mediamente iperreattivi. Quelli entro 1200 sono poco iperreattivi, al di sopra di 1200 non si va perché a 1200 rispondono anche i soggetti normali. I pazienti che rispondono a 60 µg sono altamente iperreattivi, a sono mediamente iperreattivi, a 345, che è l attuale cut-off, sono poco iperreattivi. INDAGINI DIAGNOSTICHE DI 4 LIVELLO L ultimo livello diagnostico è lo studio, in alcuni casi selezionati e particolari, del liquido di lavaggio broncoalveolare, questo studio si fa soprattutto ai fini medicolegale, per problematiche industriali ecc. Si valuta nel liquido di lavaggio broncoalveolare la quantità delle cellule infiammatorie e la qualità, cioè cosa producono queste cellule, prima e dopo terapia, che di solito nell asma verte su broncodilatatori, corticosteroidi e anticolinergici o antileucotrienici in casi particolari. L asma bronchiale se precocemente diagnosticata si può tranquillamente stabilizzare. 12

17 Pneumologia, Lezione 3 Prof. Mazzarella, 24/10/2013 Grazie ad Enrico Sarchioni Oggi ci occupiamo di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Dunque la BPCO negli ultimi 20 anni ha attraversato due momenti critici ai fini della definizione della patologia, ovvero si è partiti da una definizione prettamente clinica e si è arrivati a una definizione maggiormente fisiopatologia. Per fisiopatologica si intende sia la meccanica funzionale interna ed esterna del polmone, sia i fattori che regolano la biologia e l immunobiologia dell apparato respiratorio. Ecco perché il criterio che era adottato per es. quando io ero specializzando, era questo, l abbiamo accennato già l altra volta, quando abbiamo parlato di bronco ostruzione, ovvero: bronchite cronica semplice (1), ostruttiva (2) e purulenta (3). Rispetto all asma, che come ho accennato l altra volta ha un corteo sintomatologico minore, la bronchite e la BPCO, di cui la bronchite cronica è il primo stadio, hanno invece un corteo sintomatologico più cospicuo. Di fatti vedete correlati i sintomi a queste tre entità nosologiche che sono: (1) tosse ed espettorazione mucosa, senza ostruzione al flusso nelle vie aeree e quindi senza dispnea; (2)tosse con espettorazione mucosa ed ostruzione al flusso nelle vie aeree e dispnea. Come dicemmo la scorsa volta, la dispnea inizia sempre per sforzi di lieve entità e poi si procede in una scala di gravità, perché c è una scala di gravità della dispnea, che fa parte di uno dei criteri per l inquadramento dell insufficienza respiratoria acuta e cronica. (3)tosse con espettorazione muco-purulenta giallo verdastra, espressione ovviamente anche di una esacerbazione cronica. Già questa definizione, benché datata, raggruppa alcuni concetti chiave che oggi sono validi. Il primo concetto è: senza ostruzione al flusso e con persistente ostruzione al flusso. Questo è il criterio che oggi si adotta per la definizione più moderna della BPCO, cioè dal criterio clinico (bronchite cronica semplice, catarrale e purulenta) ovvero un criterio basato sulla flogosi e sull espressione clinica della flogosi (muco, tosse e dispnea ingravescente), si è passati ad un criterio fisiopatologico ovvero l ostruzione al flusso. Ma soprattutto per quanto concerne la terza entità nosologica (della vecchia classificazione), sapete perché il catarro è giallo verdastro? A causa dei neutrofili in disfacimento, chiaramente più e verdastro più è espressione di una riacutizzazione. È importante la riacutizzazione perché la BPCO riacutizzata, ovvero il paziente frequente riacutizzatore rientra in uno dei fenotipi clinici che oggi distinguono tutti i vari stadi di gravità della BPCO, le entità nosologiche della BPCO sono distinte in fenotipi clinici. Che cos è un fenotipo clinico? È l interazione tra ambiente e predisposizione genetica. Ed è molto importante perché finalmente, da alcuni anni, si correlano nettamente patologia ed ambiente. Ad esempio, quando io ero studente di medicina, l asma bronchiale si correlava agli allergeni e la BPCO al fumo, in tutti questi anni poi si è capito che soprattutto la BPCO ha dei momenti eziopatogenetici correlati sicuramente all inquinamento atmosferico, in tutti questi anni si è fatto un gran parlare di inquinamento atmosferico ma non si è fatto quasi niente a livello di prevenzione. Ritornando al discorso principale, i fenotipi clinici sono: fenotipo bronchite cronica; fenotipo asma bronchiale; fenotipo bronchite cronica ed asma (precedentemente definita bronchite asmatiforme - quest ultima era un entità nosologia desueta, cioè non veniva più citata nei libri di testo specialistici ma ora invece è tornata in auge proprio in base a questi studi di fenotipi clinici, cioè di interazione clinica-ambiente-); fenotipo BPCO nei vari stadi di gravità, l ultimo stadio di gravità è l enfisema, quindi fenotipo enfisema, nelle due varianti pink puffer e blue bloater; e poi rimane un fenotipo, il fenotipo del frequente riacutizzatore. Perché il fenotipo BPCO, che attraversa 4 stadi di gravità fino all enfisema, ha un sub fenotipo che è il paziente che in uno di

18 questi stadi di gravità (maggiormente il terzo o al quarto) si riacutizza frequentemente, cioè la flogosi è maggiore poiché ci sono riacutizzazioni batteriche con afflusso al torrente circolatorio di neutrofili. I parametri che identificano i fenotipi sono: parametri funzionali respiratori della spirometria (FEV1), il corteo di sintomi ed il numero di riacutizzazioni. Questi stabiliscono, in un quadrilatero diviso in quattro quadranti (A, B, C, D), in quale casella inserire il paziente a seconda dello stadio di gravità (1, 2, 3, 4). In base alla casella clinica, si adotta un criterio terapeutico. Però un altra cosa recentissima (Firenze 2013, Napoli 10 Ottobre 2013), ha messo in evidenza una criticità. Fino a pochi anni fa il parametro funzionale FEV1 (volume di aria espirata nel primo secondo di un espirazione forzata), essendo un indice di ostruzione generalizzata, riflette il flusso aereo che esce dai grossi bronchi, i bronchi principali, non riflette il flusso delle vie aeree periferiche, quindi l ostruzione nel settore dei bronchioli terminali dalla 8^ alla 17^ generazione, che è la sede principale in cui avviene l ostruzione al flusso e l air trapping. Ecco perché adottando un parametro che non è critico, non si identifica l ostruzione che fondamentalmente avviene nelle vie aeree periferiche, quindi l inquadramento nei 4 settori è falsato, non è idoneo. Nel congresso nazionale a Napoli abbiamo adottato un criterio nuovo, cioè introdurre invece del FEV1 un parametro più selettivo che può essere il flusso espiratorio forzato al 50%, 75% della capacità vitale forzata o il volume residuo col metodo del wash out dell azoto. Cenni di anatomia funzionale: - vie di conduzione aerea: bronchi principali, omogeneizzazione del flusso, direzionalità del flusso negli alveoli polmonari; - diversificazione dell epitelio dai grossi bronchi, ai bronchioli terminali fino all epitelio alveolare; - architettura strutturale dell albero bronchiale: a struttura cartilaginea nei bronchi principali fino all 8^ generazione, poi a struttura muscolare. - diversificazione meccanica ventilatoria in esterna ed interna, per quanto concerne i bronchi principali ed i bronchi segmentali, per la valutazione della immissione e dell emissione del flusso aereo. La BPCO, è una patologia prevedibile e trattabile caratterizzata dalla limitazione al flusso aereo non completamente reversibile - questo concetto la distingue nettamente dall asma bronchiale, dove per definizione la limitazione al flusso è reversibile - associata a rimodellamento delle vie aeree periferiche o ad enfisema. Questo è un altro concetto che la diversifica dall asma, perché negli stadi di asma di lieve grado (ci sono diversi gradi: asma lieve episodica, asma lieve intermittente ed asma lieve persistente) e medio grado, un rimodellamento delle vie aeree, cioè un alterazione anatomica strutturale dei canali bronchiali, non avviene. Mentre invece già nelle fasi di bronchite cronica, magari con riduzione del flusso aereo muco-catarrale, un rimodellamento delle vie aeree già c è. Rimodellamento significa un sovvertimento strutturale dell anatomia del bronco, nell enfisema avviene anche negli alveoli. Dunque l ostruzione, il rimodellamento delle vie aeree e/o l enfisema sono progressivi ed associati ad un abnorme risposta infiammatoria delle vie aeree e del parenchima polmonare, quindi flogosi dei bronchi e degli alveoli delle unità acinari, perché gli alveoli sono inseriti nell acino polmonare. L infiammazione è dovuta all inalazione del fumo di sigarette, inquinanti atmosferici, fenotipo clinico (frequente riacutizzatore) ed infezioni ricorrenti. Ma ecco, questa è un altra differenza sostanziale con l asma, la BPCO con le ripercussioni tradotte dalla meccanica ventilatoria interna in alterazioni funzionali, deficit funzionali, può colpire altri organi, soprattutto il cuore. Quindi la BPCO diventa una patologia sistemica.

19 Per definizione l enfisema polmonare si distingue in enfisema primitivo o panlobulare, enfisema secondario postbronchitico o centro lobulare ed enfisema parasettale. L enfisema primitivo è dovuto ad un deficit di alfa-1 antitripsina, che comporta la rottura delle fibre elastiche che supportano gli alveoli polmonari. Per primitivo si intende che può avvenire in età giovanile, perché affinchè si evidenzi un deficit dell elasticità ed avvenga la distruzione delle unità alveolari il polmone deve crescere (quindi non può manifestarsi già in età pediatrica). C è un altra patologia che invece si appalesa in età pediatrica, la fibrosi cistica ma anche una patologia che fa parte delle fibrosi delle broncopatie interstiziali diffuse da causa ignota, la bronchiolite obliterante, che poi ha una variante virale (a Napoli 20 anni fa ci fu una epidemia di virosi respiratoria che colpì i settori bronchiolari terminali dei bambini). Poi l enfisema secondario post-bronchitico o centro lobulare, perché soprattutto il fumo e gli inquinanti atmosferici colpiscono i settori bronchiali sub segmentari delle vie aeree e quindi centrolobulari, all interno del lobulo. Quindi per il coinvolgimento dei lobuli vicini (circonvoluzioni come dei palloncini) si ha l enfisema. L enfisema parasettale ha un entità anatomica particolare perché colpisce le zone periferiche dei lobuli secondari nelle zone iuxtapleuriche dei lobi superiori e delle regioni posteriori dei lobi inferiori. È una variante anatomica un po più difficile da diagnosticare nella pratica clinica. Questo è l endpoint terminale dei sacchi alveolari: distruggendosi le unità elastiche che supportano la parete alveolare, inizia dall interno un processo di alveolite, si ha l alterazione del surfattante, della parete interna alveolare, dell epitelio alveolare, del supporto del connettivo alveolare e dell endotelio che irrora l alveolo; strutturalmente gli alveoli sono alterati e quindi vanno incontro a flogosi. Prima parlavamo delle due varianti anatomiche del fenotipo enfisema. 1) Pink puffer: - Sintomi: dispnea da sforzo. - Reperti obiettivi: aspetto astenico, tachipnea, torace a botte, basi polmonari ipomobili, iperfonesi plessica, riduzione del rumore respiratorio, respirazione a labbra socchiuse. Il paziente automaticamente, come se avesse un ideale ventilatore meccanico applicato, cerca di respirare a labbra socchiuse per apportare più flusso all interno dei bronchi ed espirarlo, aumentando il volume corrente per avere meno affanno in dispnea. Infatti, in alcuni soggetti enfisematosi che hanno una insufficienza respiratoria cronica, spesso per correggere l alterazione della po2 e della pco2 si applicano dei ventilatori meccanici. 2) Blue bloater: - Sintomi: tosse produttiva, espettorato abbondante, dispnea anche a riposo. - Reperti obiettivi: aspetto pletorico (spesso si associa a poliglobulia perché il globulo rosso non captando l ossigeno diventa poligloboso meccanismo tappo-bottiglia ), edemi agli arti inferiori, cianosi, scompenso al cuore dx, rumori aggiunti all ascoltazione. Tornando all endpoint delle BPCO, la riduzione del flusso aereo mai completamente reversibile e in alcuni casi persistente non reversibile, accomuna queste patologie. Fattori di rischio: - legati all ospite: geni (deficit alfa-1 antitripsina), iperresponsività bronchiale; - legati all ambiente: fumo di sigaretta, agenti professionali, inquinamento indoor/outdoor, infezioni, stato socio-economico. Le soglie attualmente utilizzate per i criteri di prevenzione nelle grandi città metropolitane italiane per fermare il traffico a mio avviso andrebbero riviste. In quanto nelle cellule epiteliali bronchiali stimolate in laboratorio a 24, 48 e 72h con particolato sospeso 1.0 (cioè la decima frazione del pm 10, in base al quale vengono definiti quei criteri di prevenzione di cui sopra), con allergeni e con particolato sospeso + allergeni, basta la decima frazione del particolato a

20 stimolare la secrezione IL-13. Questa viene vista sia in immunoistochimica captata dalle cellule che nel liquido di cultura. Lasciando stare l infiammazione, questo studio ci fa capire che, essendo l IL-13 come anche la IL-4 e la IL-5 prodotte da geni cromosomici, esistono un fenotipo clinico BPCO da stimolazione con particolato relativo all ambiente, un fenotipo clinico asmatico da stimolazione con allergene ed un fenotipo bronchite asmatiforme da stimolazione con particolato + allergene. Questa è la dimostrazione biologica dei fenotipi clinici. [Su PubMed è presente la pubblicazione col nome del prof G. Mazzarella]. Ovviamente nel corso dell infiammazione bronchiale nei vari stadi di gravità, ci sono dei momenti peggiorativi scatenati fondamentalmente da questi enzimi destruenti, le proteasi. Se questi vengono interrotti o perché il paziente si allontana dalla fonte inquinante o perché fa terapie propedeutiche verso l infiammazione, ci sono dei meccanismi di riparazione. Ma non in tutti gli stadi, nel 3 o 4 stadio della BPCO, quando ci sono alterazioni funzionali cospicue, probabilmente i meccanismi di riparazione non possono essere più attuati. Nei fumatori avviene l attivazione dei macrofagi alveolari, con secrezione immediata dai granuli intracitoplasmatici di citochine e mediatori chimici, soprattutto IL-8 che richiama dal torrente circolatorio i neutrofili. Poi c è l attivazione dei linfociti CD8 con secrezione di chemochine. A volte, soprattutto nei primi stadi, la secrezione di alcune molecole difensive verso l infiammazione, quali l IFN-gamma, comporta un meccanismo di riparazione della distruzione della parete alveolare. Altrimenti se la flogosi è sempre cronicizzante, c è afflusso di neutrofili, secrezione di proteasi e distruzione della parete alveolare per secrezione mucosa, quindi bronchite cronica e successivamente enfisema. Ricapitolazione sulla bronchite cronica: è una malattia complessa data da fattori ambientali, suscettibilità genetica, fenotipo clinico, con infiammazione delle vie aeree, rimodellamento delle vie aeree, distruzione della parete alveolare, quindi limitazione del flusso, bronco ostruzione dovuta all air trapping, che si traduce nell iperinflazione statica e dinamica. Significa che c è un aumento di flussi perché il polmone perde elasticità e si iperdistende, sia per volumi statici (a riposo) che per volumi dinamici (sotto sforzo). Quindi c è la progressiva perdita della funzionalità polmonare, con riduzione della qualità della vita, esacerbazioni e mortalità. Nella BPCO l inattività cronica comporta dispnea, magari associata o meno alla insufficienza respiratoria da riduzione della po2 e dell aumento della pco2 (ipercapnia), malnutrizione, infiammazione sistemica, stress ossidativo, miopatia, ipotonia muscolare (disfunzione dei muscoli periferici e dei muscoli della respirazione), quindi insufficienza cardio-respiratoria. Si vede una iperdiafania marcata bilaterale. Tutto quel nero fumo che si vede, significa aria intrappolata. E perché iperrensponsivo? La siluette cardiaca è allungata, perché? Il cuore si presenta a goccia perché per alterazione della meccanica ventilatoria interna, il diaframma non muovendosi più secondo le linee dominanti Monaldiane, si appiattisce e appiattendosi stira anche il cuore in basso.

21 Questa è una radiografia di un soggetto con BPCO al 2 stadio, anche in questo caso una classica iperdiafania marcata, più evidente a sinistra (alla destra dell immagine di destra). Questa è una radiografia di un soggetto con BPCO al 1 stadio, vicino alla siluette cardiaca le ramificazioni bronchiali sono un po accentuate, quindi c è una iniziale flogosi nello sfioccamento dei rami bronchiali. La trachea sta dietro al cuore ma si vede una parte libera, in alto. Andiamo avanti, anche in questo caso si vede un accentuazione della trama sempre ilo/peri ilare terminale e il diaframma è sbilanciato, anche in questo caso la siluette cardiaca è allungata. E poi c è una differenza anatomica di base rispetto a quella di

22 prima, questa è una donna perché si vede il seno. Questa è una tac di un altro soggetto dove c è un enfisema centrolobulare con una variante parasettale. Innanzitutto ci sono i canali bronchiali alterati, quindi rimodellamento delle vie aeree che si traduce in un ispessimento dei canali bronchiali soprattutto di grosso calibro con infiammazione anche delle scissure polmonari, cioè di quei settori che dividono i lobi tra loro. E poi infiammazione che dalle zone centrolobulari arriva alle zone più periferiche dove c è rarefazione della trama. In alto a sinistra un canale bronchiale cartilagineo, c è flogosi endoluminale, però la cartilagine lo sostiene temporaneamente; in basso a destra un canale bronchiale a struttura muscolare, non sostenuto dalla cartilagine, si affloscia e si ha intrappolamento di aria. Come si arriva alla limitazione più seria? Attraverso tre fattori funzionali: riduzione del flusso, perdita del ritorno elastico e aumento delle resistenze. Se il canale bronchiale è afflosciato su se stesso ci sono delle resistenze al flusso. Queste aumentano anche se c è presenza di muco. Quindi ci sono la presenza di muco, il rimodellamento delle vie aeree con distruzione dei bronchioli delle piccole vie aeree e attorno la distruzione dei setti alveolari. Come si studia funzionalmente la BPCO? Tramite la spirometria, la capacità vitale normale e la capacità vitale forzata. La capacità vitale è una somma di volumi: volume corrente, volume di riserva inspiratoria e volume di riserva espiratoria. Nella BPCO c è la fase espiratoria spostata a destra rispetto al normale, l espirazione è prolungata, rallentata. La traduzione dei parametri funzionali respiratori tramite questi criteri indica se c è un deficit respiratorio ostruttivo. Sulle ascisse ci sono i volumi di aria: 1, 2, 3, 4; sulle ordinate i flussi. Quindi normalmente una curva dovrebbe essere questa: ispirazione lenta massimale, espirazione forzata. Se scomponiamo questa curva in 3 tratti: 1, 2, 3; nel 1 tratto avremo il flusso di aria che esce dai grossi bronchi; nel 2 il flusso di aria che esce dai medi bronchi; nel 3 il flusso di

23 aria che esce dai bronchioli terminali. Ed ecco perché io ho proposto, insieme ad altri colleghi, per la definizione clinica del fenotipo BPCO, questo parametro: il flusso espiratorio forzato (FEF) al 25% (dai piccoli bronchi bronchi), 50% (dai medi bronchi) e 75% (dai grandi bronchi). Se c è una riduzione del flusso, significa che tutta questa zona qui è volume intrappolato. E quindi da un punto di vista del quadro sinottico di meccanica ventilatoria interna, abbiamo che l alterazione di rimodellamento dei canali bronchiali, alterazioni strutturali delle cavità acinari, degli alveoli (panlobulare, centrolobulare, parasettale), comportano un alterazione della compliance, che è la facilità con cui i polmoni si lasciano distendere (il reverso dell elasticità), alterazione al subset ghiandolare, alterazione dei rapporti ventilo-perfusivi (p. es. poliglobulia), aumento di pressione nel piccolo circolo, ipertensione polmonare, ipossiemia, aumento della frequenza respiratoria, dispnea. Invece questa è una curva flussovolume, cioè un integrazione di flusso e di volumi tramite questo esame definito capacità vitale forzata. Questa manovra consente di individuare la capacità vitale forzata in toto, che in questo caso è tradotto per età, altezza e peso. Dovrebbe essere teoricamente 4,370 litri, è 3,680 quindi c è una riduzione del 16%. Poi il FEV1 è 3,680 teoricamente, 2,170 il valore del paziente, quindi meno 33%. Il picco espiratorio di flusso, che sarebbe il parametro che ti fa capire la forza di spinta che il paziente ha dei propri flussi nell espirazione forzata è teoricamente 8,43; 9,24 nel paziente è normale. Di fatti questo paziente ha una meccanica ventilatoria normale e si vede perché dopo la ventilazione massimale la spinta è idonea, ma il flusso inizia a cadere dai grossi bronchi fino ai bronchioli terminali, in cui è ridotto dal 64% al 69%. In questo caso la diagnosi funzionale è deficit ventilatorio di tipo ostruttivo egualmente distribuito nelle sue componenti (grossi, medi e piccoli bronchi). Questa invece è una curva tutto volume di un soggetto che ha una caduta brusca dei flussi, una riduzione della capacità vitale in toto del 52%, addirittura un FEV1 ridotto del 78%, il picco di flusso è ridotto del 68%, flussi ridotti addirittura del 93% nei grossi bronchi, 91% i medi e 86% i piccoli. La diagnosi funzionale è di 2 livello. In questi soggetti se vogliamo quantizzare l air trapping facciamo un altro test funzionale, che si chiama volume residuo, cioè spirometria con volume residuo. O tramite una miscela di elio ed ossigeno o una di elio ed azoto si introduce questa miscela nei polmoni, in una quantità di 100 molecole, se ne escono 80 il paziente è normale (perché i canali funzionali sono deficitari del 15%), se ne escono significa che tutte le altre sono state intrappolate e questo indica l aumento del volume residuo. Se poi vogliamo vedere se c è anche un alterazione anche funzionale dello scambio gassoso alveolo/capillare facciamo il test di diffusione alveolo-capillare. Invece delle miscele sopra citate, si usa una miscela di monossido di carbonio perché perfonde dalla membrana capillare, quindi dalla quantità residua di miscela capiamo l entità dell alterazione. Mentre invece per valutare se c è un alterazione dei gas ematici, alterazione di po2 o pco2, si fa l emogasanalisi.

24 Pneumologia, lezione 4 Prof. Grella, 25/10/2013 Grazie ad Antonio Somma Neoplasie polmonari Il cancro ai polmoni è la neoplasia più pericolosa, dopo quella del pancreas. Soltanto la chirurgia può dare qualche speranza di guarigione. Solo il 5-10% dei pazienti afferiscono al letto chirurgico. I restanti (90%) arrivano in ritardo a causa dell aspecificità dei sintomi che rende la diagnosi sempre tardiva. Essi vengono classificati in: BENIGNE Epiteli Papilloma,Adenoma Connettivali Fibroma,condroma,neurinoma,amartoma MALIGNE Epiteli Carcinomabroncogeno,Carcinoide Connettivali Malattie linfoproliferative Linfoma Adenoma Bronchiale o adenoma di Jackson è una forma epiteliale benigna di carcinoma polmonare, che aggettando nel lume di un bronco,in genere prossimale ne occludere parzialmente o totalmente la sezione. manifesta attraverso una polmonite recidivante la quale si ripresenta anche a distanza di tempo sempre nello stesso punto e le cosiddette polmoniti ostruttive le quali,creando una disventilazione a valle dell ostruzione,attraverso l impedimento del normale flusso d aria generano la formazione di un ambiente che stimola la virulenza di batteri che in condizione normali vivono da saprofiti. Oppure, può occupare completamente il lume dando un atelectasia in cui una porzione del bronco non ventila più. FATTORI DI RISCHIO Si dividono in esogeni come il fumo di sigaretta dalla cui combustione si liberano un miriade di sostanze cancerogene tra cui il benzopirene tra i più potenti cancerogeni conosciuti e fattori endogeni come la predisposizione genetica. Oncogeni: K-ras Cmyc, CyclinD C-erb2 Oncosoppressori: FHIT Rb

25 p53,p16,21,p27 Come si riconosce il tumore al polmone?inquadrandolo attraverso una fase preclinica e una clinica. Nella fase precilinica,il tumore non da nessun segno.quindi viene diagnosticato in maniera del tutto casuale e fortuita,mediante un rx toracia di routine per l estrazione di un molare,una colicisti,un intervento chirurgico che ci consente in questa fase di poter arrivare al tavolo operatorio con concrete possibilità di superare la malattia. La fase Clinica è caratterizzata da manifestazioni respiratorie ASPECIFICHE (la tosse ovviamente)quello che sta scritto sui libri è difficile riconoscere.il tumore al polmone, si riscontra più facilmente in soggetti con bronchite cronica,enfisematici che fanno abuso di fumo di sigarette,la tosse ce l hanno, però è una tosse catarrale, la quale può passare da una tosse catarrale di un vecchio tabaccoso ad una secca. Quindi mutamento della tosse. L emottisi cioè,sangue proveniente dalle vie aeree sottoglottidee.un altra condizione essenziale è la rimessa di sangue con la tosse. Se hai sputato senza tosse non è emottisi. Poi chiaramente possono essere tanti i segni: il dolore toracico, l espettorato che può cambiare le caratteristiche, sintomi generali,il dimagrimento,la febbre se ci sono polmoniti ostruttive.sintomi da compressione del mediastino, delle strutture che sono contenute ivi contenute. Manifestazioni cliniche extratoraciche, per esempio un soggetto che ha una metastasi alla schiena, al quale fa male la schiena, fa una radiografia e si risale alla neoplasia del polmone. Un altro segno con il quale si può manifestare il tumore al polmone sono le sindromi paraneolplastiche, che sono patologie e segni patologici di altri organi o sistemi non collegabili all apparato respiratorio ma ad esso collegati perché provocati da una stimolazione del tumore polmonare. Le più frequenti:febbre,anoressia, ipercalcimia,sindrome di Cushing, che possono essere endocrine, metaboliche,neurologiche,cutanee. Quella molto frequente è la tromboflebite o le trombosi migranti, che prima si manifestano ad un braccio, poi all altro, e questo desta dei sospetti. Molto spesso anemia, leucocitosi. L importante è che ricordate che si possono avere manifestazioni non apparentemente collegabili al polmone, per questo si chiamano paraneoplastiche. I criteri di classificazione del tumore al polmone. La prima è per come esso si presenta e per sue caratteristiche morfologiche. Il più importante è l infiltrante dall ilo,che parte dall ilo, si trova in un bronco principale o subito dopo. Poi il lobare, più periferico, poi quello più frequente, il nodo unico parenchimale, che è una palla all interno del parenchima polmonare, poi arriviamo al periferico fino al carcinoma bronchiolo-alveolare. Caratterizzazioni L infiltrante dall ilo è una neoplasia che si trova nell ilo o nelle sue adiacenze. Il nodo unico si trova in un qualsiasi punto del parenchima polmonare,che se non dà segni e se non ha dato metastasi è facilmente nucleabile chirurgicamente. Le varie manifestazioni morfologiche del tumore al polmone,nodo,unico,infltrante dall ilo, posso portare all atelectasia nel quale la porzione tributaria di polmone del bronco chiuso non ventila più, aria che c è viene assorbita e il polmone non collassa ma si acquatta! Nel atelectasia anche se l aria non fluisce più il sangue continua a circolare quindi esso non si ossigena e ritorna alla periferia come sangue deossigenato dando ipossiemia e cianosi. Atelectasia quindi può dare insufficienza respiratoria. Nel collasso avendo una compressione ab-estrinseco del polmone (tipo versamento pleurico) si riducono entrambe le componenti dello scambio sia la ventilazione che la perfusione.ma il rapporto rimane unitario. Quindi l atelectasia potenzialmente può portare all insufficienza respiratoria il collasso no!

26 Un altra forma di tipo edipermioide è quando la neoplasia si trova nel lobo superiore del polmone, e quindi va a toccare le strutture muscolo-tendinee e soprattutto nervose, che passano di lì, che stanno nell angolo tra la colonna vertebrale e il torace, danno luogo alla cd sindrome di Giuffini-Pankost, che provoca un interessamento del plesso brachiale e del ganghio stellato. Per il plesso brachiale abbiamo il dolore alla spalla, l atrofia, la modificazione della cute, una immobilità e parestesia delle dita delle mani. Mentre le alterazioni di tipo nervoso del ganghio stellato e della catena del simpatico dovuta alla compressione della massa tumorale danno luogo o alla sindrome di Claude Bernard Orner che si manifesta con enoftalmo, ptosi, miosi, anidrosi del viso. Un altro tipo si ha quando una massa tumorale aggetta nel mediastino e va a comprimere le strutture in esso comprese, per es. le strutture nervose, il timo, etc. Una delle più frequenti è la compressione della vena cava. Nel momento in cui si ha una compressione della cava superiore si mettono in moto una serie di circoli collaterali che arrivano alla superficie cutanea e danno luogo a congestione,edema del volto, edema delle radici degli arti superiori ed a circoli collaterali. CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Viene divisa in: 1) NSCLC carcinoma squamoso o epidermioide, l adenoma carcinoma carcinomi a grandi cellule. 2) SCLC. Carcinoma anaplastico a piccole cellule o microcitoma. Gli NSCLC rispondono allo stesso protocollo terapeutico per cui vengono unificati sotto la denominazione di Non-small cell lung cancere, mentre il gruppo SCLC Small cell lung cancere essendo più aggressivo perché ha dei tempi di raddoppiamento brevissimi, è molto più sensibile alla radioterapia. Il carcinoma squamoso a sua volta si può differenziare in: ben differenziato, moderatamente differenziato scarsamente differenziato in funzione del se conserva o no le caratteristiche morfologiche e funzionali dell epitelio. Un altra forma con cui si presenta il tumore al polmone è il cd cancro-ascesso, quando la massa tumorale raggiungendo notevoli dimensioni, genera una difficoltà di perfusione nella parte più interna che porta alla necrosi delle cellule neoplastiche presenti al centro della massa, generando un ascesso che in realtà nasconde una parete neoplastica.molto importante perché spesso viene confuso con una ascesso di origine microbica. Poi abbiamo il bronchiolo alveolare (BAC) che spesso è associato all adenocarcinoma.di solito non si presenta come una massa, ma in maniera diffusa a livello di tutti e due i polmoni, bilateralmente e può dare l impressione di una grave interstiziopatia o una situazione edematosa diffusa, soventemente un insufficienza respiratoria. Le tecniche di diagnosi sono indifferenti, in genere si fa il lavaggio broncoalveolare, nel quale durante la broncoscopia si immette del liquido nel polmone, si aspira e si analizza e si osservano le cellule per fare diagnosi. Esso è abbastanza raro ma al contempo abbastanza grave. Poi abbiamo il microcitoma che può presentarsi sia come infiltrante dall ilo che come nodo unico. Essendo quello più grave con un tempo di raddoppiamento molto basso molto prima degli altri dà segno di diffusione metastatica a distanza.

27 Iter diagnostico del tumore. La prima cosa,sia in fase preclinica che in fase clinica è la radiografia del torace. Il successivo step è la TAC con mezzo di contrasto del torace, che ci deve dare conferma del sospetto radiologico. Se i sospetti evidenziati nella Rx trovano conferma nella TAC si procede alla stadiazione. Bisogna capire che nome ha il tumore, se è squamoso o se è adenocarcinoma o se è un microcitoma. Dobbiamo caratterizzarlo da un punto di vista istologico. Questo è il momento essenziale, per stadiarlo. Motivo per cui si esegua una TAC total body. Visto che al torace già è stata fatta, essa si effettuerà sull addome e sul capo. Dopodiché si esegue la broncoscopia (biopsia endobronchiale, biopsia transbronchiale e BAL), fondamentale per la localizzazione, perché se aggetta nel lume con un prelievo istologico siamo riusciti ad effettuare la diagnosi. Se non riusciamo a fare la diagnosi istologica con la broncoscopia e notiamo che il tumore è presente al di sotto della carena tracheale, e abbiamo dei linfonodi con infiltrazioni neoplastiche effettuiamo la TBA, cioè l aspirazione del contenuto del linfonodo. Se nemmeno in questo caso siamo riusciti a fare diagnosi, la tecnica più usata è la FNAB o agoaspirato, che è una biopsia di aspirazione sotto guida TAC nella quale i linfonodi devono avere un diametro di almeno 1-1,5 cm. Questa tecnica è usata sempre dopo la broncoscopia, mai prima, per la sua invasività e, quindi anche per motivi medico-legali. Poiché andando a bucare il polmone e quindi una camera d aria, può accadere che nei soggetti sani si possa incorrere in un pneumotorace. L altra tecnica è la mediastinoscopia, nella quale si fa un solco al di sopra dello sterno attraverso il quale andiamo a vedere i linfonodi, effettuando o un prelievo bioptico o prelevando un linfonodo intero. In alternativa possiamo fare una VATS, cioè si infilano 3 tubi nel torace, soprattutto se il tumore è periferico o vicino alla pleura e si effettua la biopsia. Ricapitolando, dopo avere visto la TAC e data conferma istologica mediante le tecniche sopra descritte, per terminare la stadiazione dobbiamo fare un altro esame fondamentale, la PET, durante la quale si inietta nel soggetto del glucosio marcato. Dato che la cellula neoplastica ha un metabolismo molto accelerato, essendo il suo fine ultimo la duplicazione, essa ne catturerà di più rispetto alle cellule non neoplastiche. Tuttavia la PET potrebbe anche evidenziare cellule non neoplastiche, ma riconducibili ad altre patologie, come ad es la tubercolosi, sarcoidosi che captano il glucosio ugualmente. Possiamo anche quantizzare le cellule che captano con un parametro che si chiama SUV. Fino ad 1-1 e mezzo di SUV siamo a livelli molo bassi di specificità il tumore può arrivare anche a Maggiore è il SUV maggior è la probabilità che si tratti di tumore, perché stiamo parlando sempre di un indagine visiva e non di una prova istologica. Punto nodale: dopo aver eseguito tutti questi esami, ora dobbiamo determinare lo stato clinico del tumore o il suo avanzamento, che si effettua tramite il TNM, il più importante fattore prognostico e che serve ad indirizzare la decisione terapeutica e permette il confronto dei risultati.

28 TNM sta per: T= tumore (TX,T0,T1,T2,T3,T4) N=linfonodi (NX,N0,N3) M=metastasi(M1) TX : non evidenziato, manca la presenza di cellule neoplastiche, alias può essere un tumore in sito. T0:assenza dei segni del tumore T1: tumore inferiore a 3 cm, circondato dal polmone o da pleura viscerale INTEGRE, deve essere lontano almeno 3 cm dalla pleura, dalla carena tracheale e non deve toccare strutture vascolari o nervose importanti, altrimenti non è piu T1. T2: Tumore superiore a 3 cm con interessamento del tronco principale, fino a 2 o più cm dalla carena. E importante stabilire la distanza dalla carena per un giudizio di operabilità,perché quando bisogna fare una resezione bisogna avere lo spazio per poter suturare. Quindi non è sufficiente un moncone di pochi cm. T3:Tumore di qulunque dimensione che invade uno o più di questi elementi, parete toracica, diaframma, pleura mediastinica, pericardio parietale oppure tumore del bronco principalee.si estende a meno di 2 cm dalla carena e non è più operabile, con atelectasia o polmonite ostruttiva. T4: di qualunque dimensione che invade anche le strutture come il cuore, i grossi vasi, trachea, esofago, o corpi vertebrali oppure con versamento pleurico o pericardico con citologia positiva. NX:? I linfonodi regionali non possono essere definiti N0:non presenta metastasi nei linfonodi regionali N1 : è la prima infiltrazione, quindi abbiamo metastasi ai linfonodi peribronchiali e/o ilari omolaterali. N1 significa omolaterali, ilari, interlobari, lobari, segmentari, subsegmentari. Quanto più ci allontaniamo dai linfonodi che drenano direttamente la massa neoplastica, il numero di N cresce. N2: ci cominciamo ad allontanare, quindi mediastinici superiori, paratracheali superiori, pre e retrotracheali, paratracheali inferiori. Addirittura linfonodi subaortici, paraortici, sottocarenali, paraesofagei, legamento polmonare. N3: coinvolgimento dei linfonodi sia omolaterali che controlateriali, come sopraclaveali, scalenici. M: le metastasi non ci sono o M1:le metastasi ci sono. Le metastasi del tumore del polmone più frequenti sono 4 o 5 esse frequentemente possono riguardare il fegato, surrene, ossa, cervello e, inoltre, omo o controlaterali del polmone e delle loro stazioni satellite. Ovviamente, oltre alle metastasi del tumore al polmone, possiamo avere metastasi al polmone provenienti da altri distretti.

29 Pneumologia, Lezione 5 Prof. Mazzarella, 30/10/2013 Grazie ad Anna Elisa Laserra PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI Queste patologie hanno come comun denominatore l alveolite, infiammazione dei settori alveolari, ed il granuloma, cioè la formazione, in corso di flogosi,di afflusso pluricellulare che può andare incontro a restitutio ad integrum oppure può procedere fino a determinare fibrosi polmonare. (Qual è la funzione di questa rete interstiziale? Essa costituisce un fondamentale supporto meccanico di tipo elastico, in quanto gli alveoli sono settori talmente leggeri che necessitano di un supporto molto elastico.) Ha un decorso cronico progressivo e, talora,subacuto nelle forme più gravi, cioè nelle pneumopatie interstiziali da causa ignota che vengono codificate con il termine di fibrosi polmonari idiopatiche e rappresentano il 15% delle malattie respiratorie.

30 A sinistra abbiamo un alveolo normale: in giallo le cellule alveolari di secondo tipo, le cellule alveolari di primo tipo con il nucleo e, in marroncino, i macrofagi residenti. Tutta questa architettura si sovverte durante il processo flogistico,la parete interna dell alveolo si altera, collassa e l interstizio, la fine reticolazione, si ispessisce e comprime l alveolo che, già distrutto meccanicamente dalla flogosi cronicizzante, verrà ulteriormente compresso, con danno sia allo scambio gassoso a livello alveolare sia con riduzione dei flussi aerei perché in settori troppo ristretti l aria non arriva in modo sufficiente da soddisfare le richieste dell alveolo.

31 Tutte queste patologie hanno in comune la formazione del GRANULOMA, cioè l afflusso multicellulare composto da linfociti, monociti, polimorfonucleati e si distinguono perché il granuloma è diverso in ciascuna di esse, cioè predomina uno stipite cellulare rispetto ad un altro; ad esempio, nella Churg-Strauss predominano gli eosinofili, nella istiocitosi X predominano i monociti-macrofagi che, sfaldandosi, liberano citochine pro-infiammatorie, che distruggono il tessuto circostante parenchimale alveolare, provocando la formazione di cavità. Della fibrosi polmonare idiopatica, in base alla differenziazione cellulare, si distinguono sette varianti. Alcune delle pneumopatie interstiziali da causa ignota sono sistemiche, come le connettivopatie, la Wegener, la Churg-Strauss e si diversificano a seconda dell organo colpito dal granuloma (polmone,rene,ecc).

32 Come avviene l insulto flogogeno? Gli antigeni (in nero), sotto forma submicronica (cioè < 5micron) possono arrivare a livello alveolare, vengono processati dai macrofagi che secernono citochine e mediatori chimici che comportano, dal torrente circolatorio, per scivolamento (rolling) sull endotelio, l infiltrazione di monociti, linfociti e polimorfonucleati. I macrofagi, se non viene bloccato il processo flogistico, non solo secernono citochine e mediatori di richiamo, ma anche enzimi istolesivi per la parete alveolare e,soprattutto, fattori pro-fibrotici che attivano gli pneumociti che si organizzano e diventano fibrille.

33 Cosa succede quando si forma il granuloma?ci sono due possibilità: -Prevale l insulto flogistico, quindi la potenza infiammatoria del granuloma e quindi la malattia procede nel suo decorso; -Prevale l immunità cellulo-mediata ed il processo viene arrestato. Quali sono le cellule che fanno da vigili nel direzionare la flogosi o la restitutio ad integrum? I linfociti TH2. Se prevalgono i TH2 nel granuloma, con aumento dell'il-4,10,13, viene superata anche la quota difensiva dell'immunità anticorpale, e c'è la disorganizzazione strutturale alveolare in senso di fibrogenesi,matrice proprio fibrogenetica,fibrosi vera e propria; altrimenti, se prevalgono le quote TH1 che producono INFgamma, IL , l'immunità cellulo-mediata fa da barriera alla flogosi e ci può essere una restitutio ad integrum dell'alveolo. Quindi, da un punto di vista strettamente istopatologico, le alterazioni anatomiche si dividono in granulomatose e infiltrative; granulomatose significa distorsione dell'alveolo e della fine maglia reticolare che lo circonda; in questa fase, il processo può essere ancora reversibile;invece, nel caso della infiltrativa, come accade nella fibrosi polmonare idiopatica, c'è la distruzione dell'interstizio perché, in un primo momento, questo aumenta di spessore.

34 Il quadro terminale comune a tutte le patologie che colpiscono l'alveolo è il polmone a favo d'api.

35 Un'attenta anamnesi può guidare verso un sospetto di identificazione della pneumopatia interstiziale: Tra i sintomi è frequente la dispnea, in genere da sforzo perché, mentre nelle broncopneumopatie croniche ostruttive la flogosi colpisce i canali bronchiali e quindi altera il canale (e nelle fasi terminali anche gli alveoli), nelle pneumopatie interstiziali,i canali bronchiali, tranne i respiratori, vengono in linea di massima risparmiati; quindi c'è uno scambio di aria che consente di respirare in modo adeguato fintanto che non si arrivi al danno a livello del bronchiolo respiratorio- alveolo. La tosse secca, stizzosa e persistente, può comparire nelle fasi iniziali di queste patologie, perché al di sotto dell'epitelio bronchiale ci sono i cosiddetti recettori irritativi (o della tosse);dunque, quando arriva un insulto dall'esterno, penetrando lungo l'albero bronchiale, esso arriva a impattare sulla mucosa dei bronchioli, dove stimola i recettori della tosse, determinando insorgenza di tosse secca.

36 -Quando un soggetto potenzialmente affetto da pneumopatia interstiziale inspira profondamente, si possono apprezzare crepitii alveolari, molto simili al suono che si produce sfregando la carta vetrata. Tali suoni si avvertono perché, durante la profonda inspirazione, gli alveoli si distendono ma, non avendo più elasticità, frizionano su se stessi, producendo tale rumore. Invece, nelle fasi di notevole grado della flogosi fibrotizzante, questo rilievo semeiologico si avverte anche a riposo. Patognomonico è il segno delle dita a bacchetta di tamburo: in alto normale e in basso ipertrofia del letto ungueale; per l'ipossia si altera la microcapillarità subungueale,il tessuto subungueale si ipertrofizza e l'unghia si incurva. I soggetti con dita a bacchetta di tamburo possono avere fibrosi o enfisema polmonare, perché esse comportano ipossia, ipercapnia, deficit di ossigenazione tissutale e ipertrofia del letto ungueale. A questo punto si procede con la radiografia del torace e, maggiormente, la TAC ad altra risoluzione. Le immagini radiologiche possono essere reticolari, micronodulari/miliariche o nodulari, patognomoniche per identificare una pneumopatia interstiziale.

37 DIAGNOSI DIFFERENZIALE: A sinistra torace normale, a destra lesione reticolare. Si definisce reticolare perché non si è ancora in fase di fibrosi ma in fase iniziale di flogosi, ovvero i settori bronchiolari respiratori si ispessiscono e assumono un aspetto reticolare. Infatti si vedono soprattutto in periferia, cioè nei settori respiratori terminali.

38 Sinistra torace normale, destra lesione micronodulare/miliare. Le lesioni sono bilaterali e si localizzano dai lobi superiori ai lobi inferiori. Alcune di esse sono escavate, indice di lesione tubercolare da tubercolosi post-primaria sostenuta da un focolaio miliarico. Di base, il soggetto è broncopneumopatico con air trapping, perché c'è un'iperdiafania marcata. Gravità media.

39 Sinistra torace normale, destra lesione nodulare. La lesione è in alto a destra e scende come una piccola colata bianca. Anche in questo caso siamo in presenza di un quadro post-primario di tubercolosi polmonare. Un'altra lesione con alone essudatizio è simmetricamente dall'altro lato. Un'altra particolarità è la piccola opacità biancastra luccicante che corrisponde a una lesione fibro-calcinea(?): il paziente aveva avuto una tubercolosi primaria, dopo alcuni anni ha avuto una riattivazione per una problematica di contagiosità tubercolare da fonte esogena e ha sviluppato un quadro di tubercolosi post primaria bilaterale.

40 Classico caso di polmone a vetro smerigliato, ovvero quadro iniziale di sovvertimento degli alveoli, cioè quando le fibre reticolari non li supportano più ( il quadro terminale è il nido d'ape). I compartimenti alveolari subiscono una riduzione del flusso aereo ma conservano l'irrorazione tissutale;ciò determina la colorazione azzurrina nell'immagine radiologica.

41 Questo è un quadro TAC di fibrosi polmonare idiopatica in cui ci sono anomalie reticolari prevalentemente periferiche bibasali, bronchiectasie da trazione (quando l'interstizio si ispessisce, i bronchioli respiratori vengono distesi e si formano delle micro-cavità all'interno di esso, cioè dilatazioni sacciformi, ovvero le bronchiectasie).

42 PNEUMOPATIE INTERSTIZIALI IDIOPATICHE

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44 Caso di Fibrosi Polmonare Idiopatica. Dissociazione fra torace del paziente e TAC: al torace tutte le alterazioni sono solo appena accennate mentre al TAC il quadro è molto più drammatico: reticolazioni,aspetto a vetro smerigliato, pluricavità, restrizione parenchimale. Anche qui c'è una dicotomia: in alto è osservabile l'afflusso cellulare nell'alveolo e,sopra,la matrice fibrotica; quadro TAC: a destra vi è l' aspetto a vetro smerigliato prevalente nelle lesioni mediali del parenchima mentre,a sinistra, esso prevale nelle zone periferiche.

45 Anche qui c'è una dicotomia tra torace e TAC ma, in questo caso, il torace mostra due opacità basali, maggiormente a destra, che vanno dalla zona mediale alla zona periferica sotto-pleurica.

46 L'istologico mostra ostruzione del lume bronchiale, infiltrazione pluricellulare,ispessimento della membrana basale. Tutto ciò si traduce, al torace, nella velatura osservabile a destra e sinistra che, invece, non è osservabile alla TAC. La TAC, però, mostra delle alterazioni reticolo-nodulari dei canali bronchiali, soprattutto a destra. Quindi, alcuni canali bronchiali di sinistra sono meno ispessiti, mentre alcuni di destra sono più ispessiti. Quelli più ispessiti sono più infiammati, per questo c'è una velatura prevalente a destra che a sinistra.

47 Questo è un altro caso di pneumopatia interstiziale a variante linfocitaria e anche qui c'è una particolarità: il processo flogistico ha conquistato spazi anatomici a partire dalle scissure interlobari. In alcuni casi di pneumopatie interstiziali diffuse ci possono essere quadri di polmonite organizzata :gli alveoli, attraverso l'edema, la flogosi e l'afflusso cellulare, si compattano, si organizzano e

48 acquistano, dal punto di vista radiologico, l'opacità biancastra. Il termine criptogenetica indica che si tratta di patologie ad insorgenza subdola e a predisposizione genetica. La terapia con corticosteroidi può determinare un parziale miglioramento delle lesioni. Si può

49 cercare di stabilizzare la patologia, evitare la progressione della flogosi ma non c'è mai una completa restitutio ad integrum del parenchima polmonare, a meno che non si tratti di pneumopatie interstiziali da causa ignota, con una flogosi subliminale come le alveoliti allergiche estrinseche, allontanando il soggetto dall'esposizione. Quindi, per arrivare alla guarigione, la pneumopatia deve essere molto lieve dal punto di vista dell'eziopatogenesi e dell'andamento clinico. Da un punto di vista fisiopatologico ci sono alterazioni successive al deficit dell'elasticità polmonare: alterazioni della compliance, riduzione armonica dei volumi e quindi della capacità vitale,alterazioni del rapporto ventilazione-perfusione, per aumento dello spessore alveolare e capillare,distruzione di questo settore anatomico, aumento di pressione del piccolo circolo, cuore polmonare, ipossiemia, dispnea cronicizzante e,nelle fasi avanzate, ipercapnia. Per una corretta diagnosi, soprattutto per le sette varianti di polmonite interstiziale idiopatica, la tac non basta. Per questo è necessario farsi guidare dallo studio del lavaggio bronchiolo-alveolare (BAL) e dalla biopsia. Gli esami di laboratorio possono indicare la patologia interstiziale in atto (emocromo, analisi delle urine ecc) ma sono indici non specifici. Per arrivare alle indicazioni di certezza è fondamentale la spirometria, mentre l'emogas è necessario per capire il grado di ipossiemia e,se c'è,di ipercapnia.

50 Lo studio dell'afflusso pluricellulare, quindi del granuloma, viene eseguito con la fibrobroncoscopia. Delle cellule,poi,si studia il citogramma generale e, di quelle flogogene(ad esempio macrofagi e linfociti) è possibile analizzare le citochine prodotte. La differenziazione tra linfociti TH1 e TH2 si effettua con la citofluorimetria a flusso.

51 In linea di massima,per tutte le pneumopatie interstiziali, più numerosi sono linfociti e neutrofili, più il decorso della malattia sarà sfavorevole. Per la diagnosi di certezza,soprattutto nei soggetti giovani con fibrosi interstiziale idiopatica, si deve effettuare una biopsia del parenchima che può essere transbronchiale,toracoscopica,toracotomica o percutanea,a seconda dell'indicazione anatomica che si ottiene dal quadro TAC. Quella più utilizzata è la transbronchiale, altrimenti si ricorre alla toracoscopica che però è più invasiva.

52 Il trapianto è selezionato per alcune forme di fibrosi polmonare idiopatica, nei soggetti giovani.