HERPESVIRUS UMANI HERPESVIRUS UMANI PROPRIETA DEI VIRUS ERPETICI. scaricato da SCOPERTA DEGLI HERPESVIRUS.

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1 SCOPERTA DEGLI HERPESVIRUS PROPRIETA DEI VIRUS ERPETICI Dimensioni del virione nm Genoma x10 6 basi DNA lineare, a doppia elica VZV HHV7 Struttura icosaedrica provvista di envelope glipoproteico (i detergenti lo inattivano rapidamente) HSV CMV EBV HHV6 HHV HERPESVIRUS UMANI HERPESVIRUS UMANI α-herpesvirus Crescita rapida in numerosi tessuti, con distruzione delle cellule ospiti β-herpesvirus Crescita lenta in un limitato numero di tipi cellulari γ-herpesvirus Crescita lenta immortalizzazione cellulare Alpha herpesvirus Virus herpes simplex type 1 (HSV-1) Virus herpes simplex tipo 2 (HSV-2) Virus varicella-zoster (VZV) Beta herpesvirus Citomegalovirus (CMV) Herpesvirus tipo 6 (HHV-6) Herpesvirus tipo 7 (HHV-7) Gamma herpesvirus Virus di Epstein-Barr (EBV) Herpesvirus tipo 8 (HHV-8) 1

2 VIRUS ERPETICI Crescente importanza clinica per: Aumento della popolazione di pazienti immunodepressi Associazione degli herpesvirus (sia quelli di vecchia che quelli di recente individuazione) con malattie ad eziologia non nota HERPESVIRUS UMANI INFEZIONE PRIMARIA FASE DI LATENZA RIATTIVAZIONE (ricorrenze, recidive) REINFEZIONE Virus HSV-1 Infezione primaria Gengivostomatite, Cheratocongiuntivite, Herpes cutaneo, Herpes genitale, Encefalite Riattivazione Herpes labiale, Cheratocongiuntivite, Herpes cutaneo, Encefalite Infezioni nell immunodepresso Gengivostomatite, Cheratocongiuntivite, Herpes cutaneo, Esofagite, Polmonite, epatite Sito di latenza Neuroni sensitivi Associazione con tumori No Gengivostomatite erpetica (primaria) HSV-2 Herpes genitale, Herpes cutaneo, Gengivostomatite, Meningoencefalite, Herpes neonatale Herpes genitale, Herpes cutaneo, Meningite asettica Herpes genitale, Herpes cutaneo, Infezione disseminata Neuroni sensitivi Cancro cervice uterina (?) VZV Varicella Herpes zoster Infezione disseminata Gangli nervosi sensitivi No CMV Mononucleosi, Epatite, Malattia congenita? Epatite, Retinite, Polmonite, Encefalite, Colite, etc. Monociti? Neutrofili? No EBV Mononucleosi, Epatite, Encefalite? Sindromi linfoproliferative (mono- e policlonali) B linfociti Linfoma di Burkitt, linfoma SNC, altri linfomi, carcinoma nasofaringeo, etc HHV-6 Roseola infantum, Febbre e otite media, Encefalite? Polmonite? Encefalite? Linfociti CD4? Rari linfomi B- cellulari HHV-7 Roseola infantum?? Linfociti CD4? No HHV-8?? Sarcoma di Kaposi? Sarcoma di Kaposi, M. di Castleman, Linfoma cavità 2

3 Congiuntivite erpetica Patereccio erpetico Herpes gladiatorum Eczema herpeticum 3

4 Herpes labiale ENCEFALITE ERPETICA ENCEFALITE ERPETICA ENCEFALITE ERPETICA 4

5 Varicella Varicella Varicella Polmonite da Varicella 5

6 Polmonite da varicella Herpes zoster Herpes zoster Mononucleosi infettiva 6

7 Mononucleosi infettiva Mononucleosi infettiva Mononucleosi infettiva INFEZIONE DA CMV Nell ospite immunocompetente In genere asintomatica Talora sindrome mononucleosica Differenze con quella EBV: Faringotonsillite e linfoadenopatia più rare Monospot negativo 7

8 INFEZIONE DA CMV Infezione in gravidanza Infezione intrauterina del feto nel 35-50% dei casi, con esito in Acquisizione stato immune anti-cmv senza malattia max) Malattia sintomatica alla nascita (circa 5%) Segni tardivi di malattia (circa 5%) Herpesvirus umano tipo 6 (HHV-6) 1986: HBLV (human B lymphotropic virus) Sottofamiglia β-herpesviridae Genere Roseolovirus DNA ds, kb 2 sottotipi (6A e 6B); identità 75-97% Cellule bersaglio in vivo: PBMC (soprattutto CD4) Cellule neuronali Ampio spettro di tipi cellulari Recettore cellulare: CD46 Latenza: PBMC (CD4), cell. progenitrici midollo osseo Epidemiologia HHV-6 Infezione primaria a 3-12 mesi Adulti % sieropositivi (non differenze sesso, razza, condizioni socioeconomiche) Trasmissione mediante saliva Nell immunocompetente: HHV-6B (HHV- 6A virus orfano!) Nell immunocompromesso: HHV-6A e HHV-6B 8

9 Clinica dell infezione da HHV-6 Complicanze(rare): convulsioni, meningiti, encefaliti Altre manifestazioni dell infezione da HHV-6 FEBBRE INFANTILE (febbre senza rash) Manifestazione più comune (solo il 9-17% sviluppa rash!) In uno studio, su 1653 bambini < 2 anni che si presentavano al pronto soccorso per febbre, 10% aveva l infezione primaria da HHV-6 (con un picco del 20% a 6-8 mesi di età) La febbre si associa a irritabilità, otite, sintomi respiratori lievi o diarrea, convulsioni Altre manifestazioni dell infezione da HHV-6 SINDROME MONONUCLEOSICA Forme lievi Linfocitosi non marcata con modesto numero di linfociti atipici EPATITE ENCEFALITE (forme focali) Malattie associate alla riattivazione dell HHV-6 nell ospite immunocompetente Sindrome della fatica cronica Linfoadenite di Kikuchi Alcune forme di linfomi Sindrome di Sjogren Sarcoidosi Lupus eritematoso sistemico Sclerosi multipla Il ruolo eziologico dell HHV-6 in queste malattie non è provato 9

10 HHV-6 e sclerosi multipla Challoner (1995): DNA del gene codificante per la proteina U41 di HHV-6 nel 78% di campioni di cervello di pazienti con MS e nel 74% di cervelli di controllo, ma colorazione per la proteina positiva nell 80% dei cervelli di pazienti con MS ed in nessuno dei cervelli di controllo 2 lavori successivi (Lancet, maggio 2003), impiegando differenti approcci, non sono riusciti a dimostrare antigeni di HHV-6 nel cervello di pazienti con MS Diagnosi infezione da HHV-6 SIEROLOGIA Test commerciali (ELISA) per il dosaggio delle IgG anti-hhv-6 Non distinguono HHV-6A da HHV-6B Cross-reazione con HHV-7 Test per IgM anti-hhv-6 non affidabile (sieroconversione IgG = infezione primaria) Diagnosi infezione da HHV-6 DIAGNOSI DIRETTA Coltura (da PBMC) Identificazione ag nei tessuti Ibridizzazione in situ PCR (qualitativa e quantitativa) Herpesvirus umano tipo 7 (HHV-7) 1990: isolato dai CD4 di un sogg. normale Sottofamiglia β-herpesviridae Genere Roseolovirus DNA ds, kb Antigenicamente distinto da HHV-6 (anticorpi cross-reattivi ma non cross-protettivi) Cellule bersaglio in vivo: - linfociti CD4 Recettore cellulare: CD4 Latenza: PBMC 10

11 Epidemiologia HHV-7 Infezione primaria in età infantile, ma più tardi rispetto all HHV-6 A 5 anni quasi tutti sieropositivi Trasmissione mediante saliva (forse anche con il latte materno) Manifestazioni cliniche dell infezione da HHV-7 ESANTEMA CRITICO MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE (emiplegia, convulsioni, epilessia, encefalite) EPATITE PITIRIASI ROSEA PITIRIASI ROSEA PITIRIASI ROSEA - macula/patch - rosso pallido - bordi indistinti - ad albero di Natale 11

12 HHV-8 Prevalenza HHV : sequenze simil-herpesvirus in tessuti di KS di paziente con AIDS DNA, 141 kb Sottofamiglia γ-herpesviridae, genere Rhadinovirus (simile a virus erpetici delle scimmie tropicali) Presente in saliva (max) e PBMC, occasionalmente in plasma, liquido seminale, secrezioni prostatiche, tamponi uretrali ed anali KS associato all AIDS 82% KS classico 94% Soggetti HIV-positivi Omosessuali 30% Donne con STD 20% Emofilici 0% Tossicodipendenti 0% Soggetti HIV-negativi Omosessuali 12% Eterosessuali STD 5% Donne con STD 8% Tossicodipendenti 0% Donatori di sangue Gran Bretagna 3% Stati Uniti 0% Controlli sani Grecia 12% Uganda 53% Epidemiologia HHV-8 Trasmissione HHV-8 INCIDENZA REGIONE SK Bassa Nord-America Nord-Europa Estremo Oriente Intermedia Mediterraneo Medio Oriente Caraibi Alta Africa PREVALENZA HHV-8 0-5% 5-20% 50% Rapporti sessuali Dati epidemiologici Via di trasmissione non nota Max a rischio i rapporti orali-anali Contatto stretto Probabilmente attraverso la saliva Max in Africa (prevalenza alta in bambini) Parenterale Scambio di siringhe Meno frequente che per HBV, HCV, HIV Verticale/perinatale Poco frequente (in zone endemiche infezione dopo i 24 mesi) 12

13 Infezione primaria da HHV-8 nel soggetto immunocompetente 84 bambini egiziani (1-4 anni) con febbre di NDD ricoverati nel Dip. Pediatrico di emergenza dell Ospedale di Alessandria: Infezione primaria da HHV-8 in 6 bambini Età mesi, periodo dic-gen In 5 di essi: Febbre per 2-14 gg (>39 C in 4) Rash maculopapulare cranio-caudale, durata 3-8 gg Sintomi delle alte (in 5) e delle basse (in 2) vie respiratorie, di lieve entità Guarigione in tutti Diagnosi infezione da HHV-8 SIEROLOGIA Ab contro ag latente (ORF-73) Ab contro antigeni litici ORF-65 (proteina del capside) K8.1 (glicoproteina associata alla membrana) IFA, ELISA, WB Inconvenienti: Sieroprevalenza differente coi differenti ag Mancanza di standardizzazione Non disponibili in commercio Diagnosi infezione da HHV-8 METODI DI IDENTIFICAZIONE DIRETTA Coltura: assenza di sistemi efficienti Dimostrazione Ag (immunoistochimica) o DNA (ibridazione in situ) nei tessuti PCR su siero, plasma, PBMC, altri campioni biologici Diagnosi di KS extra-cutaneo Possibile marker di progressione del KS THE END 13

14 Conseguenze dell infezione da HHV-6 in soggetti trapiantati senza anticorpi anti-hhv-6 Frequenza di riattivazione HHV-6 dopo trapianto Molto precoce dopo il trapianto (1 mese) (CMV 2 mesi) Midollo osseo 38-60% Rene 38-55% Fegato 28-31% Cuore?? Cuore-polmoni?? HHV-6 nei trapiantati di midollo osseo Variante 6B (max) Ritardo o assenza di attecchimento del trapianto Polmonite interstiziale idiopatica Encefalite Rash simile all infezione primaria Febbre GVHD Nessuna patologia HHV-6 nei trapiantati di organi solidi infezioni opportunistiche e malattia da CMV Rigetto (rene, fegato) Encefalopatia-encefalite Mielosoppressione (fegato) Nessuna patologia 14

15 HHV-6 e HIV Numerose interazioni in vitro (induzione/soppressione) In vivo: non c è nessuna evidenza che l HHV-6 provochi infezioni opportunistiche in pazienti HIV-positivi Non c è nessuna evidenza che l HHV-6 acceleri la progressione dell infezione da HIV HHV-7 nei trapiantati Riattivazione frequente e precoce Ruolo patogeno ancora sconosciuto 15

16 Efficacia degli anti-virali nelle infezioni da HHV-6 e HHV-7 Sensibilità in vitro molto simile a quella del CMV Foscarnet, cidofovir > ganciclovir > acyclovir Solo segnalazioni di casi isolati trattati in vivo 16

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18 Zoster 18