TERAPIE MEDICHE NELLE TECNICHE DI PMA.

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Rosangela Tedesco
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1 TERAPIE MEDICHE NELLE TECNICHE DI PMA Dott.ssa Patrizia POCOGNOLI GynePro Medical Group Bologna, Italy

2 APPROCCIO ALLA COPPIA INFERTILE Partner femminile Anamnesi, esame obiettivo Dosaggi ormonali e valutazione riserva ovarica Esami strumentali (ecografia, isteroscopia) Partner maschile Anamnesi, esame obiettivo Spermiogramma Dosaggi ormonali

ovarica Esami strumentali (ecografia, isteroscopia) Partner

3 APPROCCIO ALLA COPPIA INFERTILE STEP induzione dell ovulazione recupero ovocitario tecnica di fecondazione in vitro congelamento ovocitario transfer embrionario supporto della fase luteale

fecondazione in vitro congelamento ovocitario

4 TERAPIE MEDICHE NELLE TECNICHE DI PMA OBIETTIVO Indurre una follicologenesi multipla ottimale al fine di ottenere: un buon numero di ovociti maturi embrioni con alta potenzialità di impianto Evitare potenziali complicanze: gravidanza multipla sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

di ovociti maturi embrioni con alta potenzialità di impianto Evitare

5 TERAPIE MEDICHE NELLE TECNICHE DI PMA Somministrazione di: 1. Analoghi del GnRH (agonisti/antagonisti) per prevenire l ovulazione spontanea 2. Gonadotropine esogene per reclutare ed indurre la crescita e la maturazione di follicoli multipli 3. hcg o hcg ricombinante per l induzione della maturazione finale dell ovocita 4. Progesterone per supporto fase luteale

Gonadotropine esogene per reclutare ed indurre la crescita e la maturazione di follicoli

6 ANALOGHI DEL GnRH: struttura del GnRH nativo Ser Trp His Tyr Gly Leu Arg Pro Gly Sintesi a livello dell ipotalamo medio basale Emivita breve (4 minuti) Induce la sintesi ipofisaria delle gonadotropine pglu NH 2

ipotalamo medio basale Emivita breve (4 minuti)

7 Struttura dei GnRH agonisti: sostituzioni della sequenza aminoacidica D-Leu - NEt D-Trp D-Trp NEt nome leuprorelin triptorelin deslorelin Az. farmaceutica Enantone Takeda, TAP Decapeptyl IPSEN, Gonapeptyl, Fertipeptyl, FERRING Salk Institute D-Trp N-Me-Leu NEt lutrelin Wyeth D-Ser(tBU) D-Ser(tBU) - - NEt aza-gly buserelin goserelin Suprefact Hoechst Zoladex Astrazeneca D-His(Bzl) - NEt histrelin Ortho, Roberts D-Ala(2-Naph) - - nafarelin Syntex

farmaceutica Enantone Takeda, TAP Decapeptyl IPSEN, Gonapeptyl, Fertipeptyl, FERRING Salk Institute D-Trp N-Me-Leu

8 AGONISTA DEL GnRH: MECCANISMO D AZIONE Internalizzazione del recettore del GnRH e blocco post- recettoriale della sintesi delle gonadotropine Legame non competitivo Fase iniziale Flare-up Tardiva soppressione della funzione ipofisaria

sintesi delle gonadotropine Legame non competitivo Fase

9 Protocolli di stimolazione con agonisti del GnRH Day -7 Day 2 Day 6 Day hcg Agonista GnRH FSH/hMG Agonista GnRH FSH/hMG Formulazione depot 3.75, 1 fiala o mezza fiala in singola dose i.m. o s.c. Formulazione daily: tutti i giorni s.c. fino al giorno dell induzione con hcg

depot 3.75, 1 fiala o mezza fiala in singola dose i.m. o s.c.

10 Antagonisti del GnRH di 3 a generazione : sostituzione della sequenza aminoacidica nome AcD -Nal D-4Cl Phe D-Pal Nic Lys D-Nic Lys Ipr Lys D-Ala Antide (Serono) AcD -Nal D-4Cl Phe D-Pal Aph (atz) D-Aph (atz) Ipr Lys D-Ala Azaline B AcD -Nal D-4Cl Phe D-Pal N-Me Tyr D-Nic Lys Ipr Lys D-Ala A AcD -Nal D-4Cl Phe D-Pal - D-hArg L-hArg D-Ala Ganirelix Orgalutran (Schering Plough) AcD -Nal D-4Cl Phe D-Pal - D-Cit - D-Ala Cetrorelix Cetrotide (Merck-Serono)

Azaline B AcD -Nal D-4Cl Phe D-Pal N-Me Tyr D-Nic Lys Ipr Lys D-Ala A-75998 AcD -Nal D-4Cl Phe D-Pal - D-hArg L-hArg

11 MECCANISMO D AZIONE DEGLI ANTAGONISTI DEL GnRH Blocco competitivo del recettore del GnRH Soppressione immediata della funzione ipofisaria

12 Protocolli di stimolazione con antagonisti del GnRH Day -7 Day 2 Day 6 Day hcg Agonista GnRH FSH/hMG Antagonista GnRH FSH/hMG

13 AGONISTA O ANTAGONISTA: cosa scegliere?? Studi preliminari Uso di antagonisti associati con: Minore numero di ovociti Minore percentuale di gravidanza Metanalisi Kolibianakis et al. Human Reprod Update 2006;12: Percentuale di gravidanza paragonabile nei due protocolli Minore durata della terapia con antagonista Minore quantità di gonadotropine con antagonista Minore rischio di iperstimolazione ovarica

gravidanza Metanalisi Kolibianakis et al.

14 Stimolazione della follicologenesi multipla nei protocolli di procreazione medicalmente assistita dose iniziale di FSH/hMG: IU/die durata del trattamento: giorni aggiustamenti di dose: dal 5-7 giorno di trattamento monitoraggio ecografie pelviche transvaginali misurazione dell estradiolo sierico eseguito nelle giornate 0, 5 e poi ogni 2-3 giorni fino all ottenimento dei parametri ottimali di maturazione follicolare

giorno di trattamento monitoraggio ecografie pelviche transvaginali misurazione dell estradiolo sierico

15 Monitoraggio dell induzione dell ovulazione multipla con ecografia tridimensionale

16 Preparazioni farmacologiche attualmente disponibili per l induzione dell ovulazione multipla DERIVAZIONE UMANA HP hfshfsh 75 IU HP hmg hcg FSH 75 IU FSH assente LH attività <0.1 IU LH attività <0.1 IU Fostimon, Bravelle attività 75 IU Meropur, Menopur, Merional hcg 250-5,000 5,000 IU Gonasi, Choragon, Pregnyl Caratteristiche FSH Molecole più acide Maggiore emivita Simile al FSH secreto in fase follicolare precoce

1 IU Fostimon, Bravelle attività 75 IU Meropur, Menopur, Merional hcg 250-5,000 5,000 IU Gonasi,

17 Preparazioni farmacologiche attualmente disponibili per l induzione dell ovulazione multipla RICOMBINANTI rfshα rfshα α + rlh rfsh FSH IU LH assente FSH 150 IU LH 75 IU rfshβ FSH IU LH assente Gonal F Pergoveris Puregon, Follistim rlh rcg FSH assente LH 75 IU FSH assente CG 250 µg Luveris Ovitrelle, Ovidrel Caratteristiche FSH Molecole meno acide Minore emivita Simile al FSH secreto in fase follicolare tardiva

5-600 IU LH assente FSH 150 IU LH 75 IU rfshβ FSH 50-20000 IU LH assente Gonal F Pergoveris Puregon,

18 Baker V et al. Clinical efficacy of highly purified FSH versus recombinant FSH HP-FSH r-fsh BhCG positivo Gravidanza clinica 59.4% 59.1% NS 48.7% 44.7% NS Nati vivi 38.2% 38.2% NS Fertil Steril 2009; 91:

19 Protocollo di stimolazione tradizionale hcg FSH LH Gonadotropine esogene early mid late Fase follicolare

20 FASE FOLLICOLARE: modulazione endocrina RUOLO FSH Agisce sulle cellule della granulosa (GC) e induce la trasformazione degli androgeni in estrogeni RUOLO LH Agisce sulle cellule della teca (TC) e induce la sintesi degli ormoni androgeni che, successivamente, le GC trasformeranno in estrogeni Agisce sulle CG potenziando effetto di FSH

Agisce sulle cellule della teca (TC) e induce la sintesi degli ormoni androgeni

21 THE EUROPEAN RECOMBINANT HUMAN LH STUDY GROUP Pazienti affette da ipogonadismo ipogonadotropo Induzione con FSH (150UI) e LH ( UI) Conclusioni Somministrazione di LH è in grado di promuovere Incremento dei livelli di estradiolo Miglioramento pattern endometriale Ottimizzazione della follicologenesi J.Clin. Endocrinol. Metab. 1998

22 Luteinizing hormone activity supplementation enhances follicle-stimulating hormone efficacy and improves ovulation induction outcome Filicori et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1999;84:

23 Luteinizzazione follicolare??? Alterazione endometriale associata ad elevati livelli di P che implica una riduzione della percentuale di impianto dell embrione LH/hCG colesterolo pregnenolone progesterone FSH colesterolo pregnenolone progesterone LH/hCG in FFT Iniziale correlazione con livelli di LH In realtà associazione con livelli di FSH androgeni estrogeni CELLULE TECA androgeni estrogeni CELLULE GRANULOSA

24 Potenziali vantaggi nell uso di preparazioni con attività LH nelle terapie di induzione Migliori livelli di E2 preovulatorio Migliore reclutamento follicolare Riduzione rischio iperstimolazione ovarica Riduzione rischio luteinizzazione prematura Filicori and Cognigni, JCE&M, 86:1437, 2001

25 day rfsh hcg Ovarian ovarian follicles (mm) E 2 procedure (IU) (IU) >16 (pg/ml) < ND oocytes retrieved: 17 (3 injected, 7 vitrified, 7 discarded) OPU 16 oocytes fertilized: 3 17 embryos transferred: 2 ET Patient CF 33 yo

26 Induzione della maturazione follicolare finale Al raggiungimento dei parametri compatibili con la maturazione finale dei follicoli Follicoli ovarici: almeno 2-3 con diametro> 18 mm Estradiolo sierico: almeno 800 pg/ml Farmaci usati hcg 5-10,000 IU, s.c./i.m. hcg ricombinante 250 µg, s.c. hcg non sarà somministrato in caso di rischio di iperstimolazione ovarica Follicoli ovarici: più di 25 con diametro > 14 mm Estradiolo sierico: > 3,000 pg/ml

27 SUPPORTO DELLA FASE LUTEALE Progesterone progesterone i.m. (Prontogest), 100 mg/die, al giorno del transfer embrionario Seguito da: Progesterone i.m. (Prontogest), 50 mg/die, per almeno giorni oppure Progesterone micronizzato endovaginale (Progeffik/Prometrium), 600 mg/die, per almeno giorni Estrogeni estradiolo valerato per os (Progynova), 2 mg/die, dal giorno del prelievo ovocitario per almeno 14 giorni

28 director M. Filicori clinical G. E. Cognigni W. Ciampaglia F. Infante P. Pocognoli C. Tabarelli S. Taraborrelli F. Marchi M. Pavanati laboratory L. Parmegiani S. Bernardi E. Troilo A. Arnone A. Maccarini administration R. Avella D. Morselli D. Balboni G. Benassi S. Trombin front desk & tech E. Rori C. Cavallin E. Zorzati A. Paganica M. De Biagi R. Pancaldi C. Frabetti S. Agnini G. Corazza M. Ferrari paramedics P. Ferrari L. Cedele G. Mattace C. Aliprandi S. Poli G. Nowbuth G. Tomacelli

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