Il termine Coorte deriva dalle coorti romane. Coorte esposta. Coorte esposta. Effetto. Coorte non esposta. t 1. Effetto. Effetto. Coorte non esposta

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1 STUDI DI COORTE

2 Studi di coorte

3 Il termine Coorte deriva dalle coorti romane Coorte esposta Effetto Coorte esposta Coorte non esposta t 1 Effetto Coorte non esposta Effetto t 2

4 Studio di coorte: caratteristiche Le coorti sono definite in base ad i valori della variabile di esposizione Alla fine del follow-up, l occorrenza della malattia viene confrontata tra le coorti Si possono calcolare il rischio o il tasso di incidenza

5 Studio di coorte: caratteristiche Sono utili a valutare gli effetti di esposizioni rare È possibile infatti osservare nel tempo l esperienza di coorti di individui esposti a situazioni infrequenti (ad es. militari esposti ad uranio impoverito nelle zone di guerra) Si possono misurare una varietà di outcome Possono essere prospettici o retrospettivi

6 Prospettici Studi di Coorte Esposti Non esposti Malati Non malati Malati Non malati Passato Presente Futuro Esposti Malati Non malati Storici Non esposti Malati Non malati

7 Uno studio di coorte ΔT Casi incidenti Coorti all inizio del follow-up Esposti Non esposti

8 Uno studio di coorte ΔT Casi incidenti Rischio tra gli esposti = 5/18 = 0.28 =28%

9 Uno studio di coorte ΔT Casi incidenti Rischio tra i non esposti = 3/36 = 0.08 =8%

10 Uno studio di coorte Rischio tra gli esposti= 5/18 = 0.28 =28% Rischio tra i non esposti = 3/36 = 0.08 =8% Rapporto di rischio (RR) = 28%/8% = 3.3

11 Figure 9.7 Time 1 / Future Time 0 / Now CHD E E E E E E E E CHD E CHD CHD CHD CHD E E future Raj Bhopal. Concepts of Epidemiology: Integrating the Ideas, Theories, Principles and Methods now of Epidemiology. Oxford University Press 2008

12 Figure 9.8 E E E E Explores natural history including disease outcomes Past Now Future Exposure is known, outcome will be explored CHD CHD CHD CHD E Raj Bhopal. Concepts of Epidemiology: Integrating the Ideas, Theories, Principles and Methods of Epidemiology. Oxford University Press 2008

13 Figure 9.9: retrospective cohort study Time 1 / Now Time 0 / Past CHD E E E E E E E E E E E CHD CHD E CHD CHD E CHD E E Define the cohort Raj Bhopal. Concepts of Epidemiology: Integrating the Ideas, Theories, Principles and Methods of Epidemiology. past Oxford University Press 2008 now

14 Figure 9.10: the retrospective cohort study E E E E CHD CHD CHD CHD E Explores natural history including disease outcomes Past Now Future Exposure status is known for the past, outcomes are explored in the present Raj Bhopal. Concepts of Epidemiology: Integrating the Ideas, Theories, Principles and Methods of Epidemiology. Oxford University Press 2008

15 Vantaggi Permettono di misurare l'incidenza e la storia naturale di una malattia È chiara la sequenza temporale esposizioneeffetto Esposti e non esposti sono liberi dall'evento all'inizio dello studio Utili nella valutazione di molteplici esiti in seguito ad un'esposizione Studio di esposizioni rare

16 Svantaggi Non sono adatti per esiti rari o per esiti che richiedono molto tempo per accadere Grandi studi di coorte richiedono notevoli risorse Perdita di soggetti al follow-up Modifica nello stato di esposizione nel tempo

17 Studio di coorte: come ridurre i costi Utilizzare sistemi di monitoraggio esistenti Realizzare studi retrospettivi Utilizzare la popolazione generale come gruppo di confronto Condurre uno studio caso controllo nested (letteralmente annidato)

18 Tasso di incidenza=33.5/1000 py Inattivi RR=RE/R=1.48 Tasso di incidenza=22.7/1000 py Attivi

19 Studio di coorte: un esempio

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21 Non joggers RR=RE/R=0.39 Joggers

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24 Not at all A little RR=1 (ref.) RR=0.86 Quite a lot A great deal RR=1.06 RR=2.53

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30 STUDI CASO-CONTROLLO

31 Studi caso-controllo

32 Studio caso-controllo Uno studio epidemiologico in cui, piuttosto che misurare l esperienza di un intera popolazione per ottenere il tasso (o il rischio) di incidenza di un evento, alcuni soggetti (controlli) sono selezionati dall intera popolazione che dà origine ai casi, consentendo una stima del rischio relativo Ogni studio caso-controllo può essere immaginato come uno studio di coorte in cui: Vengono studiate le caratteristiche dei soggetti affetti dalla malattia È il gruppo dei casi Al posto di seguire nel tempo l intero gruppo di soggetti a rischio, ne viene selezionato un campione È il gruppo dei controlli

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37 Studi Caso-Controllo Esposti Non esposti Esposti Non esposti Malati Non malati Passato Presente Futuro

38 C CHD C C CHD C CHD CHD CHD C C Exposure? CHD Exposure? Raj Bhopal. Concepts of Epidemiology: Integrating the Ideas, Theories, Principles and Methods of Epidemiology. Oxford University Press 2008 past now future

39 CHD C CHD CHD C CHD C C C CHD Seek differences in exposure and other aspects of past natural history Past Now Disease is known, exposure unknown Raj Bhopal. Concepts of Epidemiology: Integrating the Ideas, Theories, Principles and Methods of Epidemiology. Oxford University Press 2008

40 Coorte vs. caso-controllo ΔT Casi incidenti Coorti all inizio del follow-up Esposti Non esposti

41 Uno studio di coorte Rischio tra gli esposti= 5/18 = 0.28 =28% Rischio tra i non esposti = 3/36 = 0.08 =8% Rapporto di rischio (RR) = 28%/8% = 3.3

42 Uno studio caso-controllo Casi Controlli

43 Uno studio caso-controllo L odd dell esposizione nel gruppo dei casi sarà confrontato con quello dei controlli, attraverso il calcolo dell'odds Ratio Odds dell esposizione tra i casi = 5/3 Odds dell esposizione tra i controlli = 2/4 Casi Rapporto di odds (OR) = 5/3/2/4 = 3.3 Controlli

44 Identificazione dei casi I casi di malattia possono provenire da: Uno studio case-series Registri di popolazione Studi di coorte Studi trasversali L ideale sarebbe identificare tutti i nuovi casi che si verificano nella popolazione in esame

45 Scelta dei controlli I controlli devono essere scelti senza riguardo alla loro esposizione In alcuni studi, i controlli sono reclutati per appaiare I casi (matching) ad es. Se una donna di 53 anni è selezionata come caso, il ricercatore recluterà un controllo di uguale o simile età L obiettivo è cercare differenze nell esposizione nell esperienza di casi e controlli Se l esposizione è una causa della malattia, essa sarà più comune tra i casi rispetto ai controlli Se l esposizione protegge dalla malattia, essa sarà meno comune nei casi rispetto ai controlli

46 Casi prevalenti e incidenti Casi prevalenti: sono casi di malattia già esistenti, approccio molto utile per ridurre i tempi di reclutamento soprattutto per patologie non frequenti Casi incidenti: sono casi di malattia di nuova diagnosi, necessitano di un tempo maggiore per il reclutamento, ma le distorsioni possibili sono inferiori. Se si selezionano casi prevalenti, è più probabile includere casi di lunga durata, dunque escludere quelli a rapida risoluzione (guarigione, morte) Dunque l associazione che vorremmo stimare tra esposizione e malattia potrebbe riflettere un associazione tra esposizione e durata della malattia 46

47 Fonti dei casi Ospedali Registri di malattia (es. Tumore) Uffici statistici, anagrafici Ambulatori medici (es. MMG) Registro nominativo delle cause di morte (RENCAM) 47

48 Fonti dei casi I casi ospedalizzati: sono facili da ottenere, a bassi costi per la ricerca MA spesso in ospedale si trovano i casi più severi (i meno gravi es. in ambulatorio) I casi reclutati nella popolazione generale (es. Ambulatori MMG): consentono di evitare i selection bias che accadono talvolta con i casi ospedalizzati costano di più necessitano di una logistica più complessa 48

49 Scelta dei controlli I controlli devono essere scelti senza riguardo alla loro esposizione In alcuni studi, i controlli sono reclutati per appaiare I casi (matching) ad es. Se una donna di 53 anni è selezionata come caso, il ricercatore recluterà un controllo di uguale o simile età L obiettivo è cercare differenze nell esposizione nell esperienza di casi e controlli Se l esposizione è una causa della malattia, essa sarà più comune tra i casi rispetto ai controlli Se l esposizione protegge dalla malattia, essa sarà meno comune nei casi rispetto ai controlli

50 Criteri di eligibilità dei controlli Un gruppo di controllo viene utilizzato per comparare la storia di esposizione dei casi con quella di individui che non presentano al malattia I controlli devono essere selezionati dalla stessa popolazione da cui sono stati estratti i casi. Non devono infatti rappresentare tutta la popolazione non malata ma quella rappresentata da individui che sarebbero potuti entrare nel gruppo dei casi se avessero sviluppato la malattia. I controlli non devono quindi essere rappresentativi della popolazione non malata della malattia oggetto di studio ma rappresentativi della popolazione sorgente dei casi 50

51 Scelta dei controlli Comunque: E possibile selezionare più di un gruppo di controllo E possibile selezionare diversi controlli per ciascun caso (1:1 vs 1:4) 51

52 Fonti dei controlli Devono rappresentare un campione casuale della stessa popolazione che ha generato i casi Ospedale Popolazione generale (database di sistemi di sorveglianza, liste anagrafiche) Serie speciali (amici, vicini di casa, parenti) 52

53 Controlli ospedalieri I controlli ospedalizzati: facili da reclutare, con bassi costi per la ricerca quasi sempre appartenenti allo stesso bacino di utenza dei casi, dunque provenienti dalla popolazione che ha generato i casi ben comparabili ai casi in termini di loro memoria di esposizione (ridotto recall bias) Ma: dal momento in cui essi sono malati, non necessariamente sono comparabili con la popolazione sorgente dei casi in termini di esposizione (es. fumo di sigaretta, alcool, etc.) 53

54 Controlli da elenchi anagrafici I controlli provenienti da liste anagrafiche (fattibile se i casi provengono da una regione ben delimitata): Esempio: studio ca-co sui FDR per la trasmissione di HAV in un episodio epidemico verificatosi a Livorno. Ipotesi da testare: frutti di mare consumati; controlli selezionati dalle liste anagrafiche sorteggiando i vicini di abitazione dei casi>> stessa opportunità di servirsi degli stessi punti vendita dei frutti di mare (dunque di essere stati esposti) 54

55 Misurazione dell esposizione Intervista diretta tramite questionario strutturato o non Questionario autosomministrato Intervista a parenti Banche dati già esistenti, esempio: Cartelle cliniche Dati da registri (es. occupazionali) Per minimizzare il rischio di incorrere in un bias: Devono essere raccolte nello stesso modo per casi e controlli Accertare la storia dell esposizione informativa per la storia naturale della malattia (periodo di induzione) per tenerne conto in fase di analisi 55

56 Vantaggi dello studio caso-controllo Lo studio caso-controllo è l unico disegno utile a valutare le cause di malattie rare, come pure quelle con un lungo tempo di induzione in tali circostanze, infatti, uno studio di coorte dovrebbe reclutare un numero elevatissimo di soggetti

57 Svantaggi dello studio caso-controllo Possibilità di selection bias Possibilità di recall bias nell accertamento dell esposizione Non si possono calcolare i tassi di incidenza Non è presente l esatta sequenza temporale dell associazione (a meno che la fonte del dato sulla esposizione provenga da registri) 57

58 Herbst

59 Herbst 1971

60 Herbst

61 Herbst 1971

62 Esempio di studio caso-controllo Adenocarcinoma della vagina in bambine e giovani donne ed esposizione a dietilstilbestrolo (DES) in utero Lo studio (Herbst 1971) ha evidenziato una forte associazione tra uso di DES nel primo trimestre di gravidanza e malattia nelle figlie In 7 degli 8 casi le madri avevano fatto uso di DES, a confronto con 0 su 32 controlli

63 Calcolo dell Odds Ratio Adenocarcinoma della vagina La madre ha assunto DES Si (caso) No (controllo) Totale nel I trimestre Si No Totale OR =?

64 Esempio di studio caso-controllo È stato condotto uno studio per valutare se il tumore della vescica urinaria fosse associato ad esposizione a trialometani (THM), sottoprodotti della colorazione dell acqua, attraverso l ingestione di acqua, l inalazione e l assorbimento trans-cutaneo durante la doccia, il bagno ed il nuoto in piscina Sono state raccolte informazioni sul consumo di acqua e sulle abitudini correlate all acqua per 1,219 casi e 1,271 controlli. Sono inoltre stati misurati i livelli di THM nelle aree in esame

65 Esempio di studio caso-controllo Concentrazione media THM (μg/l) Casi Controlli ORadj < >

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70 STUDI CASE-CROSSOVER

71 Disegno dello studio Lo studio è utile per studiare gli effetti a breve termine di esposizioni transitorie Sono selezionati solo i soggetti che hanno manifestato l evento di interesse (casi) Il ricercatore ipotizza un periodo critico in cui l esposizione ha effetto Per ciascun caso di malattia, si confronta la presenza dell esposizione nel periodo critico con quella di altri periodi

72 Disegno dello studio Esposizione irrilevante (non causale) Esposizione rilevante (causale) Esito Rischio di base Rischio aumentato

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78 Vantaggi dello studio case-crossover Non occorre scegliere un gruppo di controllo Qui i controlli rappresentano la popolazione da cui originano i casi Ogni soggetto serve da proprio controllo, per cui il confondimento (diversa distribuzione di fattori di rischio per la malattia tra gruppi diversi) è eliminato

79 Limiti dello studio case-crossover Ci può essere confondimento per fattori che variano nel tempo se questi sono associati sia con l esposizione che con la malattia Se l accuratezza dell informazione raccolta è differente tra periodo critico e periodo di controllo, si può verificare misclassificazione differenziale La sovrastima o sottostima della lunghezza del periodo critico dà luogo a misclassificazione non differenziale, con conseguente diluizione dell effetto

80 Esercitazione Indice di massa corporea Uso del telefono cellulare Lite in famiglia Giocare a tennis Uso di cocaina Cancro dell endometrio Incidente stradale Ictus Osteoartrite Infarto del miocardio Esposizione Esito Casocontrollo Casecrossover