Il metodo della ricerca: dalle fasi degli studi alle revisioni. Paola Mosconi Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

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1 Il metodo della ricerca: dalle fasi degli studi alle revisioni Paola Mosconi Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

2 La ricerca clinica comprende tutti gli studi, osservazionali e sperimentali, condotti sul genere umano. Le conoscenze in medicina si costruiscono con un processo step by step Studi sul singolo caso Serie di casi senza controlli Analisi data-base computerizzati Studi osservazionali caso-controllo Studi di coorte con controlli storici Singolo studio controllato randomizzato DEBOLI P R O V E Serie di studi clinici controllati randomizzati Revisione sistematica di più studi randomizzati FORTI

3 CdS, 2000

4 La Piramide delle evidenze

5 Tipologia degli studi Migliorare le conoscenze Usare al meglio le conoscenze Ricerca Valutazione Studi osservazionali Studi sperimentali Studi valutativi Valutazione epidemiologica Valutazione di efficacia Valutazione della qualità Quali sono le cause e le Può Funziona Uso bene Qual è l impatto conseguenze delle malattie funzionare? davvero? quello che della qualità su funziona? salute e costi?

6 Studi per migliorare le conoscenze Studi pre-clinici Fase I (20-40 pts) Fase II (40-60 pts) Fase III ( pts) Selezione principi attivi Tossicità Dose finding Attività Efficacia Fase IV (>1000 pts) Pratica (efficienza)

7 Studi per migliorare le conoscenze Fase I Valutazione effetti farmacologici e tossicità La prima fase di applicazione sull uomo tende soprattutto a privilegiare la sicurezza del farmaco rispetto all efficacia e viene condotta su un numero limitato (20-80 persone) di volontari Si svolgono in centri di ricerca altamente specializzati Oltre all attento monitoraggio del metabolismo e della biodisponibilità del farmaco, questa fase mira, attraverso la somministrazione di dosi progressive, a stabilire opportuni dosaggi terapeutici, che verranno poi utilizzati in fase II

8 Studi per migliorare le conoscenze Fase II Iniziale valutazione clinica dell effetto del farmaco Trovata la dose efficace con questa fase di studio si conferma la sicurezza e si valuta il reale beneficio terapeutico, monitoraggio continuo dei pazienti reclutati. Questa fase coinvolge un numero di volontari mai superiore a pazienti e blocca l iter di molte sostanze il cui reale beneficio è minimo ATTIVITA Capacità del trattamento di indurre a carico del tumore modificazioni quantitative che presumibilmente possono indurre un beneficio al paziente Risposta Durata risposta Tempo di progressione malattia

9 Studi per migliorare le conoscenze Fase III Valutazione completa del trattamento Provata l attività di principio attivo, diventa fondamentale paragonare l effetto con quelli già esistenti ed utilizzati come terapia standard. Questa fase è la sperimentazione clinica controllata propriamente detta, sicuramente la più importante ed onerosa. La buona riuscita di questa fase condiziona l eventuale registrazione del farmaco in commercio. In questa fase i metodi epidemiologi trovano maggior applicazione EFFICACIA Capacità del trattamento di indurre dei benefici diretti sullo stato clinico del paziente Sopravvivenza Qualità della vita

10 Studi per migliorare le conoscenze Fase IV Sorveglianza post-registrazione Dopo la registrazione, i farmaci devono essere monitorati per valutare soprattutto l eventuale insorgenza di effetti collaterali a distanza o molto rari, oltre ad una più esaustiva valutazione dell efficacia, soprattutto per patologie a lungo termine

11 Apolone per IV Percorso formazione PartecipaSalute,

12 Journal of Experimental Criminology (2005) 1: 9 38

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14 Facciamo un trial! Situazione: linfedema in donne operate di tumore al seno Quesito: portare/sollevare pesi fa male?

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16 Cosa è necessario definire quando si vuole disegnare uno studio di efficacia? Pazienti Intervento Comparatore Outcome / Risultato Disegno di studio

17 I presupposti etico-scientifici di uno studio clinico di Fase III Il miglior trattamento disponibile non è soddisfacente Deve esistere una ragionevole aspettativa che il nuovo trattamento funzioni meglio del vecchio Deve esserci ancora incertezza Lo studio deve essere ben disegnato

18 I presupposti etico-scientifici di uno studio clinico di Fase III E successivo ad altri studi (I, II) che hanno permesso di identificare la dose, la via di somministrazione, il profilo di tossicità e la attività Studio prospetticoche ha l obiettivo di confrontare in soggetti umani l efficacia di un trattamento relativamente all efficacia di un altro trattamento Prevede, quando possibile, l uso della randomizzazione, di un comparatore e del mascheramento (cieco) Può essere seguito da altri studi (IV) che puntualizzano il valore del farmaco nel mondo reale

19 FASE I presupposti III Studio etico-scientifici clinico di uno studio clinico di Fase III Prospettico quando si segue il paziente nel tempo dopo averlo incluso nello studio Randomizzato distribuzione casuale (random) dei pazienti nei differenti gruppi di trattamento, cioè no interferenza nell assegnare i pazienti Mascheramento quando il soggetto e/o lo sperimentatore (doppio cieco) non è a conoscenza del gruppo di trattamenti cui è stato assegnato Controllo(placebo) un gruppo di pazienti non è sottoposto a nessun trattamento, o è sottoposto ad un trattamento con placebo, o è sottoposto al miglior trattamento standard disponibile

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21 POPOLAZIONE 2100 soggetti inclusi Firmato CI 5 centri 100 soggetti esclusi per problemi clinici 2000 soggetti eleggibili Randomizzazione 1011 soggetti ricevono farmaco A 989 soggetti ricevono farmaco B 4 soggetti hanno informazioni incomplete, 2 ritirano il consenso informato, 1 soggetto perso al fup 1004 soggetti valutabili 995 completano info 1 soggetto ha informazioni incomplete, 1 ritira il consenso informato, 2 soggetto pers1 al fup 985 soggetti valutabili 983 completano info

22 FASE I presupposti III Studio etico-scientifici clinico di uno studio clinico di Fase III Indicatori di esito (endpoint) Clinicamente importanti mortalità, eventi non fatali, morbilità Surrogati Qualità della vita Esiti indiretti pressione arteriosi, colesterolo questionari ma validati utilizzo servizi sanitari HARDdeterminati in modo inequivocabile e oggettivo mortalità, diagnosi, giorni ricovero SOFTdeterminati in modo più dubbio e soggettivo qualità della vita, sintomi, dolore

23 Le regole di uno studio clinico controllato Si deve definire bene perchèlo si fa Si deve chiarire a quali pazienti si rivolge Si deve definire come si darà il trattamento Si deve chiarire su quali aspetti si valuterà l efficacia Si deve sapere quanti pazienti dovranno essere trattati Si devono organizzare i centri partecipanti Si devono informare i pazienti

24 Gli attori di uno studio clinico controllato L industriafarmaceutica produrre farmaci validi ed economicamente profittevoli Imedici/I ricercatori aumentare le conoscenze, curare il paziente, incrementare il budget, migliorare il proprio curriculum vitae Icittadini/ Ipazienti disporre prima possibile di nuovi e validi trattamenti, stare meglio Lo Stato/le Agenzie/le Commissioni tutelare la società e garantire la disponibilità di farmaci sicuri, efficaci e economici

25 Gli attori di uno studio clinico controllato SPONSOR Studi % Azienda Farmaceutica IRCCS pubblico o privato ASL o Azienda Ospedaliera 98 7 Associazione Scientifica 57 4 Università 35 3 Altro 28 2 II Rapporto Nazionale Osservatorio Sperimentazioni Cliniche

26 Studi clinici: per avere risultati favorevoli Scegliere o un comparatore poco efficace (placebo) Somministrare il comparatore con una dose bassa Disegnare studi di piccole dimensioni Utilizzare end-points multipli Selezionare pazienti adatti al nuovo farmaco Non utilizzare il mascheramento Riportare solo risultati parziali (favorevoli)... possibile ruolo dei Comitati Etici

27 I Comitati Etici I Comitati Etici nati alla fine degli anni 60 in USA, vengono inizialmente coinvolti per situazioni limite come organo di consulenza e supporto per casi caratterizzati da complesse implicazioni etiche, si sono in seguito diversificati in relazione alle diverse funzioni assunte Il Comitato Etico è un organismo indipendente, formato da personale sanitario e non, che - come parte delle sue attività - tutela e garantisce pubblicamente i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti che partecipano agli studi clinici I Comitati Etici rappresentano una delle sedi da cui promuovere lo sviluppo di una ricerca libera dalle logiche di mercatoesonosemprepiùaserviziodeibisognidisalute Modificata da Marsico per IV Percorso formazione PartecipaSalute,

28 I Comitati Etici In Italia un decreto ministeriale del 1998 ha reso possibile la costituzione di Comitati Etici praticamente a livello di tutte le realtà assistenziali (aziende sanitarie e istituti di ricerca), mentre prima (a partire dal 1978) si trovavano presso grandi centri, in genere universitari. Il decentramento, come strumento per: più veloci e snelli processi di valutazione dei protocolli strumento per promuovere e valorizzare una massa critica, ed una valutazione a livello locale In Italia non è possibile condurre alcuno studio clinico, osservazionale o sperimentale, senza che sia stato valutato e approvato da un Comitato Etico I Comitati Etici devono rappresentare i diritti di tutti i pazienti nei singoli contesti assistenziali e di sperimentazione

29 «Lele è costretto a correre in clinica dove scopre che Virginia, per fronteggiare la crisi di Renzo Sassu, gli ha somministrato il farmaco sperimentale. Il dottor Martini decide di spalleggiare la collega e non solo dichiara di aver dato l autorizzazione a procedere, ma non si tira indietro nemmeno quando Oscar si infuria a causa della denuncia del fratello di Renzo che rischia di mettere nei guai seri la struttura sanitaria»

30 I Comitati Etici

31 Anche per gli screening ci sono studi clinici?

32 Screening mammografico: una ricca letteratura

33 Revisioni di studi

34 Revisione narrativa revisione descrittiva di un certo numero di studi Revisione sistematica revisione della letteratura che dovrebbero essere completa e condotta secondo una metodologia esplicita e riproducibile Revisione Cochrane revisione di studi clinici randomizzati identificati tramite la ricerca esaustiva di quanto pubblicato nelle diverse lingue. Gli studi sono inclusi o esclusi sulla base di espliciti criteri di qualità Metaanalisi combinazione statisticadei risultati di studi clinici per raggiungere risultati più affidabili

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37 RICERCA DI BASE Genomica e biologia molecolare R Sperimentazione Ricerca Ricerca I clinica epidemiologica valutativa C E R C Attività Efficacia Sicurezza Fasi I, II, III, IV Incidenza Prevalenza Impatto Descrittiva Analitica Effectiveness Qualità Costi Clinico- Umanistici Economici A

38 R I Sperimentazione clinica Ricerca epidemiologica Ricerca valutativa C E R C Attività Efficacia Sicurezza Fasi I, II,III IV Incidenza Prevalenza Impatto Descrittiva Analitica Effectiveness Qualità Costi Clinico- Umanistici Economici A Analisi secondarie delle evidenze EBM, Meta-analisi, HTA, CC P R A T I C A Decisioni Cliniche Policy Sanitarie

39 Analisi Secondarie delle Evidenze EBM, Meta-analisi, HTA, CC Decisioni Cliniche Policy Sanitarie Valutazione dell impatto di decisioni (interventi) sulla (qualità della) assistenza

40 Paola Mosconi Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

41 Attenzione ai risultati Un modo per presentare i risultati è una tabella 2 x 2 Deceduti Trattati Farmaco A (farmaco sperimentale) Farmaco B (farmaco controllo) Riduzione rischio assoluto = 9/ Riduzione rischio relativo = 9/41x100 21,95 NNT 9:1.000=1:x 111 pazienti Riduzione rischio relativo èla riduzione proporzionale del rischio tra i soggetti del gruppo sperimentale rispetto a quello dei soggetti del gruppo di controllo. La riduzione (differenza di rischi tra i 2 gruppi) viene rapportata al rischio del gruppo di controllo ed espressa in termini percentuali: RRR = (ARR/eventi nel gruppo di controllo)*100. Un valore superiore a 0 indica una riduzione di rischio, mentre un valore negativo ha il significato di un incremento di rischio; un valore pari a 0 indica l indifferenza tra i 2 trattamenti (esposizioni).

42 Quesito di diagnosi Donna 42 anni, ha effettuato la mammografia e il risultato è positivo. Qual è la probabilità che abbia il tumore alla mammella? Letteratura/medico Dopo i 40 anni la probabilità di sviluppare un tumore alla mammella è pari a 0.8% (prevalenza della patologia). Nelle donne con tumore alla mammella la mammografia fornisce un risultato positivo nel 90% dei casi (sensibilità). Nelle donne non affette da tumore alla mammella la mammografia da un risultato negativo del 93% dei casi (specificità) e quindi positivo nel 7% dei casi.

43 Se il test mammografico è positivo qual è la probabilità che il tumore sia presente Tumore presente Tumore assente Mammografia positiva Mammografia negativa Probabilità che il tumore sia presente dato il test positivo è 7/77= 0.09 (9%). Ogni 100 donne con mammografia positiva 9 hanno il tumore alla mammella.

44 Quesito di efficacia 1: lo screening mammografico Donna 50 anni, chiamata a partecipare allo screening mammografico. Conoscere il risultato del test modifica la probabilità di morte? Letteratura/medico La partecipazione allo screening mammografico riduce il rischio di morte del 25% Nelle donne che hanno effettuano la mammografia come screening la probabilità di morte per tumore alla mammella è pari a 0.4% (Incidenza dell evento)

45 Qual è il vantaggio nel partecipare allo screening? Screening no Screening si Morti 4 3 Vivi Calcolo *0.004 = (3 per mille) Partecipare allo screening mammografico previene 1 morte su 1000 pazienti