Controllo glicemico: the lower,the better?

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1 Controllo glicemico: the lower,the better? FRANCO TUCCINARDI UOC DIABETOLOGIA ED ENDOCRINOLOGIA P.O.GAETA Azienda USL Latina

2 Studi Caratteristiche al Baseline Outcomes Età media (anni) Durata di malattia (anni) Complicanze Microvascolare DCCT/EDIC 27 <15 NO CVD Mortalità Riduzione del rischio cardiovascolare Intensivo Vs convenzionale 42% (95 % IC, 9 to 63 %) P = 0.02 Riduzione del rischio di IMA (non fatal), stroke o morte da CVD. Intensivo Vs convenzionale 57% (95 % IC, 12 to 79 %) P = 0.02

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4 There is a linear relationship between hyperglycemia and CV risk Epidemiologic studies suggest hyperglycemia has an effect on CV risk that is independent of other risk factors 10 Fatal and non-fatal MI Fatal and non-fatal stroke HF p< p=0.035 p=0.021 Hazard ratio 1 Hazard ratio 1 Hazard ratio % decrease per 1% reduction in HbA1c % decrease per 1% reduction in HbA1c % decrease per 1% reduction in HbA1c Updated mean HbA1c concentration (%) Updated mean HbA1c concentration (%) Updated mean HbA1c concentration (%) Stratton, et al. (UKPDS 35). BMJ 2000;321: Reference category (HR 1.0) is HbA1c <6% with log linear scales p value reflects contribution of glycemia to multivariate model Data adjusted for age at diagnosis of diabetes, sex, ethnic group, smoking, presence of albuminuria, SBP, high and low density lipoprotein cholesterol, and triglycerides HF=heart failure; HbA1c=glycosylated hemoglobin; HR=hazard ratio; MI=myocardial infarction

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6 From: Is Nondiabetic Hyperglycemia a Risk Factor for Cardiovascular Disease?: A Meta-analysis of Prospective Studies Arch Intern Med. 2004;164(19): doi: /archinte Figure Legend: Dose-response relationship of cardiovascular disease with fasting and postchallenge blood glucose levels. To convert glucose to millimoles per liter, multiply by

7 The lower...the better!!! Bat...

8 Glycemic Control Achieved in UKPDS,ADVANCE,ACCORD and VADT

9 2,4 2,2 VADT 6.9 vs % CV Death Risk 2 1,8 1,6 1,4 ACCORD 6.4 vs % PROACTIVE 7.0 vs % UKPDS 7.0 vs % Expected CVD risk 1,2 1 0,8 ADVANCE 6.5 vs % HbA1c at the endpoint in the interventional and control group HbA1c

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12 Hypoglycemia and cardiovascular events in ADVANCE Hypoglycemia predisposes to cardiovascular events End point Severe hypoglycemia, n=231 (%) No severe hypoglycemia, n= (%) HR (95% CI) Major macrovascular event* ( ) Major microvascular event* ( ) All-cause mortality ( ) Cardiovascular mortality ( ) Noncardiovascular mortality ( ) *Primary end points. Major macrovascular event=cv death, nonfatal MI, or nonfatal stroke; major microvascular event=new or worsening nephropathy or retinopathy Zoungas S. N Engl J Med 2010;363:

13 Ipoglicemia e Mortalità IPO INS Lo stesso fenomeno si evidenzia per Diabetici con Insufficienza renale cronica. E nei pazienti Dializzati "Ipoglicemie e rischio cardiovascolare" Studio di coorte Shurraw Arch.Intern.Med.2011,171:1920 Ricks Diabetes 2012,61:708

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20 IPOGLICEMIA MARCATORE DI FRAGILITA

21 Cardiovascular mortality In trials in which the reduction of HbA1c was obtained with a higher incidence of hypoglycaemia, CV MORTALITY is increased

22 Ipoglicemia e Ischemia Cardiaca Inzucchi: anche ipoglicemie modeste (50 mg/dl) aumentano l adrenalina di 100 volte Ischemia Aritmia "Ipoglicemie e rischio cardiovascolare" L IPOGLICEMIA Acuta, è il secondo più potente stimolo alla secrezione di Adrenalina, dopo l Infarto Miocardico Acuto, che è in assoluto il più potente.

23 Come raggiungiamo il target!

24 HbA1c < 6.5 % <7%

25 Indicatori di qualità : HbA1C < 7.0%?...l utilizzo della percentuale di soggetti con livello di HbA1c < 7,0% quale indicatore di qualità dell assistenza,non è sempre conciliabile con la personalizzazione degli obiettivi...

26 Obiettivi di compenso glicemico

27 Standard di cura: Indicazioni Nei diabetici anziani gli obiettivi glicemici dovrebbero essere individualizzati. Se le condizioni generali sono relativamente buone, il valore di HbA1c potrà essere compreso tra 6,5% e 7,5%. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Negli anziani fragili (con complicanze, affetti da demenza, con pluripatologie, nei quali il rischio di ipoglicemia è alto e nei quali i rischi di un controllo glicemico intensivo superino i benefici attesi) è appropriato un obiettivo meno restrittivo, con valori di HbA1c compresi tra 7,5% e 8,5%. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B)

28 Quale terapia? AMD SID A1c <7%

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30 Metformina: 1a scelta Metformina: farmaco preferito dalle linee-guida efficacia sul compenso glicemico tollerabilità safety (ipoglicemie) costi effetti su altri fattori di rischio (PAO, BMI, lipidi, iperinsulinemia, fibrinolisi, aggregazione piastrinica) effetti antitumorali? efficacia su eventi e mortalità CV? Pochi studi, sottopotenziati e discordanti

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32 Insuccesso metformina da sola: quale antidiabetico associare? Ogni anno, ~5-10% dei pazienti in monoterapia con metformina va incontro a secondary failure Necessità aggiunta 2 farmaco, tenendo conto dei diversi aspetti contributivi alla patogenesi del DM Brown JB. et al., Diabetes Care 2010

33 Insuccesso metformina da sola : quale antidiabetico associare? SULFONILUREE? RR mortalità tutte le cause 1,19 (0,88-1,62) RR mortalità CV 1,29 (0,732,27) RR endpoint composito di ricoveri o mortalità per cause CV 1,43 (1,10-1,85) bias indicazione (pz peggior compenso)? aumento peso? Ipoglicemie e gluconeogenesi? precondizionamento ischemico?

34 Incidenza di IM in base alla terapia antidiabetica 351 P=0.01 NS Non diabetici n = Diabetici Non Trattati Diabetici con Vecchie SU Diabetici con altri ADO Diabetici con Nuove SU Metformina, Acarbosio Glimepiride, Gliclazide Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13:

35 Repaglinide: scheda tecnica Non sono stati effettuati studi nei pazienti di età <18 anni e >75 anni, pertanto in questi gruppi di pazienti il farmaco non è raccomandato L uso potrebbe essere associato ad aumentata incidenza di sindrome coronarica acuta, ad esempio infarto miocardico Non sono stati effettuati studi di associazione con insulina, glitazoni, acarbosio, sulfoniluree

36 Insuccesso metformina da sola: quale antidiabetico associare? PIOGLITAZONE? aggiunta PIO a pz in 2nd failure con MET o gliclazide MET+ GLY PIO effetto favorevole su TG e HDL effetto dubbio su LDL effetto sfavorevole sul peso Effetto favorevole su durability GLY+ PIO MET

37 PIOGLITAZONE? PROACTIVE RCT di prevenzione secondaria in 5238 pz con T2DM ad alto rischio CV PIO vs. placebo (follow-up 34 mesi) riduzione n.s. endpoint composito primario mortalità totale, IMA non fatale, ictus, SCA, rivasc. coronarica o arti inf., amputazioni arto inferiore (HR 0,90; IC95% 0,80-1,02; p = 0,095) riduzione eventi endpoint composito secondario mortalità totale, IMA non fatale, ictus (HR 0,84; IC95% 0,72-0,98; p = 0,027) NNT per IMA (3 anni) = 48

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42 Analoghi del GLP-1 (Exenatide-Liraglutide) Inibitori della DPP-4

43 Inibitori DDP4 Pasto Rilascio intestinale GLP-1 MECCANISMO D AZIONE GLP-1 (7-36) attivo Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin DPP-4 Inbitori DPP-4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39. GLP-1 (9-36) inattivo

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47 Sitagliptin non manifesta aumenti peso e riduce le ipoglicemie vs glipizide in add-on a metfomina Peso corporeo 3 50 Sulfonilurea + metformina (n=416) Sitagliptin 100 mg/day + metformina (n=389) % kg (P < 0.001) -1-2 Incidenza (%) Peso coproreo (kg) Ipoglicemia Settimane P < % settimana 52 Sulfonilurea + metformina (n=584) Sitagliptin 100 mg/day + metformina (n=588) Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):

48 Monami M. et al Diabetes Obesity and Metabolism 15 : , 2013

49 Perchè effetto precoce sul cv? Effetto su fattori di rischio classici? Glicemia PA Lipidi

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56 GLICEMIA : THE LOWER THE BETTER?

57 PERSONALIZZARE E MEGLIO

58 Obiettivi di compenso glicemico personalizzato!!!

59 GRAZIE