Effetti cardiovascolari della terapia insulinica basale: dai dati di farmacologia ai trial clinici

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1 Effetti cardiovascolari della terapia insulinica basale: dai dati di farmacologia ai trial clinici Edoardo Mannucci Diabetologia, Università degli Studi, Firenze Insulin has direct effects on vascular walls which, depending on experimental models, can be either predominantly antiatherogenic or proatherogenic. In observational studies, insulin therapy is usually associated with an increase in the incidence of major cardiovascular events. However, this result is probably determined by the effect of confounders. In clinical trials performed in the acute phase of coronary syndromes, the benefits observed with insulin therapy are probably due to the improvement of glycemic control, rather than to direct effects of insulin on the cardiovascular system. In long-term trials for primary or secondary prevention such as UKPDS and ORIGIN insulin has no relevant effects on major cardiovascular events beyond those determined by the improvement of metabolic control. On the other hand, severe hypoglycemia, which is a possible side effect of insulin therapy, is associated with a worse prognosis of cardiovascular disease. The availability of new long-acting insulin analogs, which reduce the incidence of hypoglycemia for similar levels of glycemic control, makes insulin therapy easier and potentially safer for the cardiovascular system. Key words. Cardiovascular risk; Diabetes mellitus, type 2; Insulin. G Ital Cardiol 2016;17(3 Suppl 2):19S-23S 2016 Il Pensiero Scientifico Editore L autore dichiara di aver ricevuto compensi per consulenze e relazioni e finanziamenti per progetti di ricerca da Eli Lilly, Novo Nordisk e Sanofi-Aventis. La pubblicazione di questo articolo è stata realizzata con la collaborazione di Airon Communication e supportata da un contributo non condizionante di Novo Nordisk. Per la corrispondenza: Prof. Edoardo Mannucci Diabetologia, Padiglione Ponte Nuovo, Università degli Studi, Via delle Oblate 4, Firenze edoardo.mannucci@unifi.it EFFETTI VASCOLARI DIRETTI DELL INSULINA: UN ORMONE ANTI-ATEROGENO O PRO-ATEROGENO? Le forme di diabete sperimentale caratterizzate da un deficit di secrezione insulinica, nel roditore, si associano ad un accelerazione dell aterogenesi 1. In questi modelli, però, la riduzione della secrezione insulinica si associa ad un aumento della glicemia, per cui è difficile dire se il danno è determinato maggiormente dall ipoinsulinemia o dall iperglicemia; in effetti, almeno una parte delle alterazioni funzionali vascolari indotte dal diabete da streptozotocina vengono revertite dal trattamento con florizina, che riduce la glicemia e al tempo stesso l insulinemia 2. I recettori insulinici sono ampiamente rappresentati nelle pareti vascolari, sia a livello endoteliale che delle miocellule della media. Il legame dell insulina a questi recettori ha effetti molteplici, derivanti dall attivazione di diverse cascate di segnale intracellulare (Figura 1). La fosforilazione degli insulin receptor substrate-1 e -2 (IRS-1, IRS-2) e l attivazione del ciclo del fosfatidil-inositolo induce l espressione e l attività dell ossido nitricosintasi; l ossido nitrico prodotto di conseguenza determina, a sua volta, vasodilatazione, riduzione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della media e inibizione dell adesione delle piastrine e dei leucociti all endotelio 3. Contemporaneamente, attraverso l attivazione della mitogen-activated protein kinase (MAP chinasi), l insulina stimola la produzione vascolare di endotelina-1, che ha un potente effetto vasocostrittore, attiva il sistema renina-angiotensina a livello endoteliale e stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce della media e l espressione di molecole di adesione a livello endoteliale 4. L insulina ha quindi effetti diretti sulle pareti vascolari che sono, al tempo stesso, pro-aterogeni e anti-aterogeni. La prevalenza degli uni o degli altri effetti dipende dal modello sperimentale utilizzato. Nell uomo, nel volontario sano, l insulina ha effetto vasodilatante, a indicare una probabile prevalenza della via del fosfatidil-inositolo e dell ossido nitrico-sintasi rispetto a quella della MAP chinasi e dell endotelina-1 5. D altro canto, nei soggetti insulino-resistenti le azioni dell insulina dipendenti dal fosfatidil-inositolo sono più compromesse, mentre quelle derivanti dall attivazione della MAP chinasi sono generalmente conservate 6 ; ciò significa che, almeno in una parte dei pazienti con diabete di tipo 2, l equilibrio potrebbe essere spostato a favore delle azioni pro-aterogene. L INSULINA HA EFFETTI MIOCARDICI DIRETTI? I recettori insulinici sono rappresentati anche a livello miocardico, ove favoriscono l utilizzazione del glucosio, hanno azioni trofiche e probabilmente stabilizzanti di membrana, almeno in condizioni di ischemia. Proprio per sfruttare queste caratteristiche, si era pensato, in passato, di utilizzare l infusione di insulina, insulina e potassio (la cosiddetta GIK: Glucose-Insulin-K) nei pazienti con sindrome coronarica acuta, anche in assenza di diabete. I risultati dei trial clinici randomizzati condotti al riguardo sono però stati completamente deludenti: la GIK non ha alcun effetto sulla prognosi nei pazienti con sindrome coronarica acuta 7. Ciò suggerisce che gli effetti diretti 19S

2 E MANNUCCI MAPK Insulina IRS-1 PI3K Molecole adesione ET-1 Flogosi NO flogosi Vasocostrizione Proliferaz. SMC Proliferaz. SMC Vasodilatazione Pro-aterogeno Anti-aterogeno Figura 1. Effetti vascolari diretti dell insulina. ET-1, endotelina-1; IRS-1, insulin receptor substrate 1; MAPK, MAP chinasi; NO, ossido nitrico; PI3K, fosfatidil-inositolo 3 fosfato chinasi; SMC, cellule muscolari lisce. I TRIAL CLINICI IN FASE ACUTA: DIGAMI-2 E BARI-2D Ad oggi, gli studi clinici randomizzati su pazienti con diabete di tipo 2 che confrontino la terapia insulinica con altri trattamenti sui campioni di pazienti abbastanza grandi e per periodi prolungati sono relativamente pochi; tra questi, quelli con gli eventi cardiovascolari maggiori come endpoint primario, o comunque inseriti nell endpoint primario, sono soltanto quattro: due in pazienti con infarto o sindrome coronarica acuta (DIGAMI-2 e BARI-2D) e due in prevenzione primaria o secondaria a lungo termine (UKPDS e ORIGIN). Il primo dei grandi trial sui pazienti diabetici con infarto miocardico in fase acuta, il DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulin- Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction), risale agli anni 80. In quello studio, pazienti con diabete noto ricoverati per infarto venivano randomizzati a una terapia insulinica intensiva, oppure ad una terapia convenzionale con target glicemici meno ambiziosi; la terapia insulinica, nei pazienti assegnati a quel gruppo, veniva poi mantenuta anche dopo la dimissione. Il risultato era una riduzione della mortalità cardiovascolare, evidente già dopo 3 anni, che si mantiene anche nei successivi follow-up, ormai ventennali 10. Sulla base di questo studio, la tedell insulina sul miocardio, seppur sperimentalmente dimostrabili, sono poco rilevanti sul piano clinico. EFFETTI DELL INSULINA SU FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE L effetto terapeutico principale dell insulina è quello di ridurre la glicemia; da questa azione ci si attende una riduzione del rischio cardiovascolare. In effetti, sia in trial a lungo termine in pazienti ad alto rischio 8,9 che in studi di intervento in fase acuta su pazienti con infarto del miocardio 10, la riduzione dell iperglicemia nel diabete di tipo 1 e di tipo 2 si associa ad un miglioramento della prognosi. D altro canto, l insulina, tra tutte le terapie per il diabete di tipo 2, è quella che si associa più frequentemente a ipoglicemia; l ipoglicemia, a sua volta, determinando una massiccia attivazione simpatoadrenergica, ha effetti probabilmente negativi sull incidenza e sulla prognosi degli eventi cardiovascolari 11,12. Anche nei pazienti con sindrome coronarica acuta, protocolli di intervento molto aggressivi, che mirano alla completa normalizzazione della glicemia determinando un aumento marcato dell incidenza di ipoglicemie gravi, si associano ad un aumento della mortalità 13. Un ulteriore effetto sfavorevole dell insulina è quello sul peso corporeo, che mediamente aumenta nei pazienti con diabete di tipo 2 sottoposti a terapia insulinica e che potrebbe contribuire, indirettamente, ad un peggioramento del profilo di rischio cardiovascolare. INSULINA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE: GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI Negli studi epidemiologici condotti in pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con insulina si associa quasi invariabilmente ad una incidenza più elevata di eventi cardiovascolari maggiori 14,15. L interpretazione di questi risultati, però, deve essere molto cauta. Tra i pazienti con diabete di tipo 2, quelli che ricevono una prescrizione di insulina hanno caratteristiche diverse da coloro che vengono trattati con altri farmaci (ad esempio, in media, hanno un età maggiore, una più lunga durata del dia- bete e un più grave carico di comorbilità); le differenze nell incidenza di eventi cardiovascolari potrebbero dipendere da differenze nelle caratteristiche dei pazienti, più che dall effetto del trattamento. L effetto dei fattori confondenti può essere eliminato da opportuni aggiustamenti statistici, purché tali fattori siano noti e raccolti in maniera affidabile. Purtroppo, negli studi osservazionali di grandi dimensioni, che sono generalmente retrospettivi e spesso basati su dati amministrativi, è difficile ottenere informazioni affidabili su alcuni fattori confondenti potenzialmente molto rilevanti; ad esempio, l indice di massa corporea più elevato, o la lieve insufficienza renale, si associano ad un aumentato rischio cardiovascolare e ad una maggiore probabilità di ricevere terapia insulinica, ma sono difficili da determinare con precisione in grandi coorti retrospettive. Per questo motivo, gli effetti dell insulina sul rischio cardiovascolare possono essere studiati in maniera affidabile soltanto attraverso studi clinici di intervento, randomizzati. 20S

3 EFFETTI CARDIOVASCOLARI DELLA TERAPIA INSULINICA BASALE rapia insulinica è diventata di fatto il trattamento standard dei pazienti diabetici con sindrome coronarica acuta e la maggior parte dei clinici continua a considerare l insulina il farmaco di prima scelta nel paziente infartuato, anche dopo aver superato la fase acuta. In realtà, il disegno dello studio DIGAMI non consente di distinguere se il beneficio sia dovuto al miglioramento del controllo glicemico in fase acuta, al miglior controllo delle glicemie nel follow-up, oppure ad un effetto positivo (in fase acuta o cronica) dell insulina. Proprio per rispondere ai quesiti lasciati aperti dallo studio DIGAMI, è stato disegnato un successivo trial, lo studio DIGA- MI-2. In questo studio, i pazienti (diabetici di tipo 2 ricoverati per infarto) venivano randomizzati a tre gruppi di trattamento: un primo gruppo effettuava terapia insulinica intensiva sia in acuto che in cronico; il secondo gruppo, terapia insulinica intensiva in acuto e terapia convenzionale in cronico; il terzo gruppo, terapia convenzionale sia in acuto che in cronico. L esecuzione dello studio non ha risposto alle aspettative di coloro che lo avevano disegnato: a seguito dei risultati del DIGAMI e di altri studi più brevi, al momento in cui iniziava il DIGAMI-2 tutti i clinici erano già convinti dell importanza di un controllo accurato della glicemia con l insulina nella fase acuta dell infarto; di conseguenza, tutti i pazienti (compresi quelli del terzo gruppo) finivano per essere trattati con terapia insulinica intensiva in fase acuta, indipendentemente dalla randomizzazione. Il trattamento del gruppo 2 e del gruppo 3, quindi, sono venuti di fatto a coincidere. Inoltre, contrariamente alle aspettative, il controllo glicemico in cronico, nonostante la diversità di trattamenti (prevalentemente insulina nel gruppo 1, prevalentemente farmaci non insulinici nei gruppi 2 e 3) risultava sovrapponibile nei tre gruppi. Lo studio DIGAMI-2 ci fornisce comunque un informazione interessante, perché ci permette di confrontare l effetto della terapia insulinica (gruppo 1) con altre terapie (gruppi 2 e 3) nel post-infarto, a parità di controllo glicemico. Il risultato è che i pazienti trattati con insulina hanno esiti tendenzialmente peggiori, con differenze tra i trattamenti che diventano statisticamente significative nelle analisi di tipo epidemiologico 16. Peraltro, occorre ricordare che alcuni dei farmaci non insulinici utilizzati nei pazienti dei gruppi 2 e 3, ed in particolare la metformina, potrebbero avere effetti favorevoli sul rischio cardiovascolare indipendentemente dall azione sulla glicemia 17. Un altro studio interessante nei pazienti con diabete di tipo 2 e sindrome coronarica in fase acuta è il BARI-2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes). Questo trial è stato concepito per confrontare l angioplastica con il bypass aortocoronarico nei pazienti con diabete di tipo 2; i soggetti reclutati, però, venivano anche contemporaneamente randomizzati a due diversi protocolli di trattamento dell iperglicemia, uno basato su farmaci che aumentano l insulinemia (insulina e/o sulfaniluree) e l altro su farmaci insulino-sensibilizzanti (metformina e glitazoni). Tra i due approcci non si osservavano differenze pronunciate negli esiti cardiovascolari, con un piccolo vantaggio per le terapie insulino-sensibilizzanti nei soli pazienti che erano stati scorro posti a bypass aortocoronarico 18. Nuovamente, però, l interpretazione dei risultati è problematica: nel gruppo insulina la terapia insulinica propriamente detta è associata alle sulfaniluree, che hanno effetti tendenzialmente negativi sul rischio cardiovascolare 19, mentre nel gruppo dei farmaci insulino-sensibilizzanti troviamo anche la metformina, che ha probabilmente effetti favorevoli sul rischio indipendentemente dalla glicemia 17. I TRIAL CLINICI A LUNGO TERMINE: UKPDS E ORIGIN Lo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) è uno studio disegnato negli anni 70 per verificare gli effetti dell intensificazione del trattamento dell iperglicemia sull incidenza di complicanze a lungo termine in pazienti diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi. L endpoint principale era un endpoint composito di complicanze cardiovascolari (eventi cardiovascolari maggiori) e microvascolari (retinopatia, nefropatia). Il trattamento intensificato (con insulina o sulfaniluree) produceva, dopo una media di 11 anni, una riduzione significativa delle complicanze nel loro complesso e delle complicanze microvascolari; per le malattie cardiovascolari, si osservava soltanto un trend (al limite della significatività) verso la riduzione dell infarto del miocardio, senza effetti apparenti sull incidenza di ictus e sulla mortalità cardiovascolare 16. Nel successivo follow-up di ulteriori 10 anni (cioè, a 20 anni dalla randomizzazione), la riduzione dell incidenza di infarto diventava pienamente significativa e si rendeva manifesta anche una riduzione della mortalità 17. Nell interpretazione di questi risultati occorre tenere presente che lo studio era dimensionato per un endpoint composito comprendente anche le complicanze microvascolari, che sono più frequenti degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti diabetici; inoltre, i pazienti non erano stati selezionati in base al loro livello di rischio cardiovascolare. Per questi motivi, lo UKPDS, relativamente agli eventi cardiovascolari maggiori, è sottodimensionato e può avere un significato soltanto esplorativo. Uno dei motivi di interesse dello UKPDS è che, nel gruppo assegnato alla terapia intensificata, si era eseguita una randomizzazione tra trattamenti diversi: insulina, sulfaniluree e (per i soli pazienti sovrappeso) metformina. Ciò ha consentito di ottenere dati comparativi sugli effetti a lungo termine di queste diverse terapie. I vari farmaci (per l insulina, due iniezioni giornaliere di insulina umana NPH) avevano effetti simili su glicemia e complicanze microvascolari 16. Per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari, gli effetti dell insulina erano sovrapponibili a quelli delle sulfaniluree 16, ma inferiori alla metformina 18. Questo risultato non è particolarmente rassicurante, considerando che le sulfaniluree, nell insieme dei trial randomizzati disponibili, sono associate ad un aumento della mortalità cardiovascolare 19. Occorre comunque tenere presente che lo UKPDS non era stato disegnato per confrontare tra loro le diverse terapie, ma soltanto per verificare gli effetti dell intensificazione del controllo glicemico; l ulteriore randomizzazione tra insulina, sulfaniluree e metformina nel gruppo a terapia intensificata aveva soltanto un significato esplorativo. In effetti, il numero dei soggetti randomizzati a insulina era relativamente modesto (511 pazienti); qualsiasi interpretazione, quindi, deve essere molto cauta. Uno studio di dimensioni molto maggiori, e quindi più informativo, è lo studio ORIGIN. Si tratta di un trial di grandi dimensioni, con un follow-up medio di circa 6 anni, disegnato appositamente per studiare gli effetti della terapia insulinica sull incidenza di eventi cardiovascolari maggiori. In questo trial, pazienti con recente diagnosi di diabete (alcuni addirittura con pre-diabete) ed elevato rischio cardiovascolare (in maggioranza con pregressi eventi) venivano randomizzati a terapia con insulina basale (glargine) o a terapia convenzionale che, per la maggior parte dei pazienti, significava nessuna terapia ipoglicemizzante. L obiettivo dello studio era quello di verificare gli effetti della terapia insulinica e non quelli del miglioramento del controllo glicemico; di conseguenza, nel gruppo di 21S

4 E MANNUCCI controllo era consentito l impiego di farmaci ipoglicemizzanti (farmaci orali soprattutto ma, in caso di bisogno, anche insulina) qualora le glicemie fossero considerate non soddisfacenti. In effetti, la differenza di controllo glicometabolico tra i due gruppi di trattamento erano modeste, e non tali da produrre effetti rilevanti sul rischio cardiovascolare. Lo studio ORIGIN era stato disegnato come un trial di superiorità, ipotizzando cioè che il trattamento insulinico avrebbe avuto un effetto protettivo riguardo agli eventi cardiovascolari maggiori. Il risultato, di totale neutralità, deve quindi essere considerato deludente rispetto alle attese. D altro canto, lo studio ORIGIN permette anche di affermare che la terapia insulinica è sicura, fugando i dubbi di alcuni esperti riguardo a possibili effetti pro-aterogeni dell insulina nel diabete di tipo Nell interpretazione di questi due studi occorre tener conto del fatto che sia lo UKPDS che lo studio ORIGIN hanno verificato gli effetti della terapia insulinica in pazienti di recente diagnosi e al momento del reclutamento non gravemente scompensati sul piano metabolico. I pazienti inseriti in questi due studi, quindi, sono piuttosto diversi da quelli che ricevono prescrizioni di insulina nella pratica clinica (mediamente con maggior durata di diabete, più anziani e con maggiori comorbilità). INSULINA UMANA NPH E ANALOGHI LENTI DELL INSULINA: UGUALI O DIVERSI SUL PIANO CARDIOVASCOLARE? L insulina basale può essere fornita sotto forma di insulina umana NPH o, come accade oggi più frequentemente, impiegando analoghi lenti dell insulina. Gli analoghi lenti dell insulina attualmente disponibili sono tre: glargine, detemir e degludec. Tutti e tre hanno una durata d azione maggiore rispetto a NPH; inoltre, presentano maggiore regolarità nell assorbimento e, di conseguenza, minor rischio di ipoglicemie. Gli analoghi lenti glargine e detemir, nei trial clinici randomizzati, si associano ad un incidenza più bassa di ipoglicemie totali e notturne nel diabete di tipo 1 24 ; nel diabete di tipo 2, la differenza è significativa solo per le ipoglicemie notturne 25. La più recente delle insuline basali, degludec, ha una durata maggiore e una migliore riproducibilità rispetto alle precedenti; rispetto a glargine, si associa ad una incidenza ancora più bassa di ipoglicemie notturne e, nel diabete di tipo 2, di ipoglicemie totali 26,27. Come ricordato in precedenza, le ipoglicemie, determinando attivazione adrenergica, potrebbero comportare un aumento dell incidenza ed un peggioramento della prognosi degli eventi cardiovascolari 11,12. Peraltro, è improbabile che le differenze nel rischio ipoglicemico tra i diversi analoghi siano sufficienti a determinare, nella pratica clinica, una diversità nel profilo di rischio cardiovascolare. Dobbiamo ricordare che i trial condotti in fase acuta (DIGAMI, DIGAMI-2, NICE-SUGAR, BA- RI-2D) utilizzavano tutti come trattamento insulinico basale l insulina umana NPH, così come lo UKPDS, mentre nello studio ORIGIN l insulina basale di riferimento era glargine. Per verificare eventuali differenze nel profilo di rischio cardiovascolare tra le varie insuline basali, occorrono trial testa a testa che verifichino questo aspetto. Gli studi attualmente disponibili sono tutti disegnati per endpoint metabolici (emoglobina glicata, ipoglicemie) e sono di dimensioni di gran lunga troppo piccole e di durata troppo breve per fornire indicazioni sensate. Sono quindi necessari, per chiarire questo punto, studi di grandi dimensioni appositamente disegnati, che confrontino diverse insuline basali avendo come endpoint principale gli eventi cardiovascolari maggiori; uno studio di questo tipo, di confronto tra degludec e glargine, è attualmente in corso. CONCLUSIONI A distanza di oltre 70 anni dalla sua prima sperimentazione, l insulina resta un farmaco fondamentale nella terapia non solo del diabete di tipo 1, ma anche del diabete di tipo 2. La complessità delle interazioni tra l insulina e il sistema cardiovascolare aveva fatto ipotizzare sia effetti protettivi specifici (indipendenti dal controllo glicemico) che effetti deleteri. Gli studi clinici disponibili, per quanto incompleti e spesso di difficile interpretazione, escludono che l insulina abbia effetti clinicamente rilevanti sul sistema cardiovascolare che vadano oltre a quelli determinati dalla riduzione della glicemia. Per quanto riguarda il controllo glicemico, l insieme dei risultati dei trial mostra che, almeno a lungo termine, il miglioramento del controllo glico-metabolico riduce l incidenza di eventi cardiovascolari maggiori; inoltre, nei pazienti diabetici, la riduzione dell iperglicemia durante una sindrome coronarica acuta migliora la prognosi. D altro canto, le ipoglicemie si associano ad un peggioramento degli esiti cardiovascolari. La disponibilità di nuovi analoghi lenti, capaci di controllare efficacemente la glicemia a digiuno con rischio più basso di ipoglicemia, può determinare un miglioramento anche a questo riguardo, rendendo la terapia insulinica più maneggevole che in passato. RIASSUNTO L insulina ha effetti diretti sulle pareti vasali che, a seconda dei modelli sperimentali, possono essere prevalentemente anti-aterogeni o pro-aterogeni. Negli studi epidemiologici, l insulina si associa generalmente ad un aumento dell incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, ma questo risultato dipende probabilmente dall effetto di fattori confondenti. Nei trial clinici effettuati nella fase acuta delle sindromi coronariche, i benefici osservati con la terapia insulinica sono, con ogni evidenza, attribuibili alla riduzione dell iperglicemia più che ad un effetto benefico dell insulina in sé. Nei trial di lunga durata in prevenzione primaria o secondaria (UKPDS, ORI- GIN) l insulina non ha effetti rilevanti oltre a quelli determinati dal miglioramento del controllo metabolico. D altro canto, le ipoglicemie gravi, possibile effetto collaterale della terapia insulinica, si associano ad un peggioramento della prognosi delle malattie cardiovascolari. La disponibilità di nuovi analoghi dell insulina basale, che permettono di ridurre l incidenza delle ipoglicemie, a parità di controllo metabolico, rende la terapia insulinica più maneggevole e potenzialmente più sicura anche sul piano cardiovascolare. Parole chiave. Diabete mellito, tipo 2; Insulina; Rischio cardiovascolare. BIBLIOGRAFIA 1. Lin SJ, Hong CY, Chang MS, Chiang BN, Chien S. Increased aortic endothelial death and enhanced transendothelial macromolecular transport in streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 1993;36: Pulinilkunnil T, Abrahani A, Varghese J, et al. Evidence for rapid metabolic switching through lipoprotein lipase occupa- 22S

5 EFFETTI CARDIOVASCOLARI DELLA TERAPIA INSULINICA BASALE tion of endothelial-binding sites. J Mol Cell Cardiol 2003;35: Muniyappa R, Yavuz S. Metabolic actions of angiotensin II and insulin: a microvascular endothelial balancing act. Mol Cell Endocrinol 2012;378: Potenza MA, Addabbo F, Montagnani M. Vascular actions of insulin with implications for endothelial dysfunction. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E Mannucci E, Giannini S, Dicembrini I. Cardiovascular effects of basal insulins. Drug Healthc Patient Saf 2015;7: Rajwani A, Cubbon RM, Wheatcroft SB. Cell-specific insulin resistance: implications for atherosclerosis. Diabetes Metab Res Rev 2012;28: Jin PY, Zhang HS, Guo XY, Liang WF, Han QF. Glucose-insulin-potassium therapy in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord 2014;14: Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003;290: Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373: Ritsinger V, Malmberg K, Mårtensson A, Rydén L, Wedel H, Norhammar A. Intensified Insulin-based glycaemic control after myocardial infarction: mortality during 20 year follow-up of the randomised Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI 1) trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2: Yakubovich N, Gerstein HC. Serious cardiovascular outcomes in diabetes: the role of hypoglycemia. Circulation 2011;123: Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gori F, Marchionni N. Prevention of cardiovascular disease through glycemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19: Finfer S, Liu B, Chittock DR, et al.; NICE- SUGAR Study Investigators. Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. N Engl J Med 2012;367: Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA 2014;311: Currie CJ, Poole CD, Evans M, Peters JR, Morgan CL. Mortality and other important diabetes-related outcomes with insulin vs other antihyperglycemic therapies in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: Mellbin LG, Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Rydén L; DIGAMI 2 Investigators. Prognostic implications of glucose-lowering treatment in patients with acute myocardial infarction and diabetes: experiences from an extended follow-up of the Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) 2 Study. Diabetologia 2011;54: Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a metaanalysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011;13: Chaitman BR, Hardison RM, Adler D, et al.; Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Study Group. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes randomized trial of different treatment strategies in type 2 diabetes mellitus with stable ischemic heart disease: impact of treatment strategy on cardiac mortality and myocardial infarction. Circulation 2009;120: Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013;15: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al.; ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367: Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A metaanalysis. Diabetes Obes Metab 2009;11: Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a metaanalysis. Diabetes Res Clin Pract 2008;81: Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned metaanalysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 2013;15: Monami M, Mannucci E. Efficacy and safety of degludec insulin: a meta-analysis of randomised trials. Curr Med Res Opin 2013;29: S