Domani. La tomoterapia elicoidale in oncologia: nuove indicazioni ed innovative potenzialità della moderna tecnologia in radioterapia

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1 Domani Vol. 100, N. 12, Dicembre 2009 Pagg La tomoterapia elicoidale in oncologia: nuove indicazioni ed innovative potenzialità della moderna tecnologia in radioterapia Renzo Corvò Riassunto. La tomoterapia elicoidale è un innovativa attrezzatura radiante introdotta recentemente nella pratica clinica al fine di migliorare la qualità dei trattamenti radioterapici in oncologia. Essa permette l esecuzione di trattamenti radianti ad intensità modulata guidati dalle immagini (IG-IMRT) selettivamente conformati alla sede corporea affetta da specifiche neoplasie maligne. Questa rassegna presenta brevemente le molteplici potenzialità tecnologiche della tomoterapia che possono aprire nuovi orizzonti nell assistenza e nel campo della ricerca in oncologia. Parole chiave. Tomoterapia elicoidale, neoplasie maligne, radioterapia. Summary. Helical tomotherapy in oncology: new indications and innovative potentials with advanced radiotherapy technology. Helical tomotherapy (HT) has been recently introduced in clinical practice in order to improve the quality of radiotherapy delivery in patients with malignant neoplasms. HT is a method of CT image-guided intensity-modulated radiotherapy (IG-IMRT) designed to achieve highly conformal dose distribution in various body sites for the cure of many tumors. This review briefly describes the wide potential impact of HT upon either clinical practice or technologic research in oncology. Key words. Helical tomotherapy, malignant neoplasms, radiotherapy. Introduzione Da un oltre un secolo le radiazioni ionizzanti naturali (raggi γ prodotti da radioisotopi in decadimento) o artificiali (raggi X ed elettroni) sono correntemente utilizzate in medicina nella cura dei pazienti affetti da neoplasie solide o ematologiche. La radioterapia oncologica è pertanto la disciplina che impiega le radiazioni ionizzanti come terapia fisica in oncologia con molteplici finalità terapeutiche: il suo ruolo può essere (1) radicale, inteso come unico impiego della radioterapia nel trattamento di specifici tumori, (2) adiuvante, come trattamento complementare precedentemente o susseguente la chirurgia e (3) palliativo, come trattamento preventivo di un sintomo o come trattamento sintomatico per migliorare la qualità di vita di un paziente a prognosi severa. Le attrezzature di radioterapia utilizzate fino circa al 1970 sono prevalentemente consistite nella roentgenterapia (con produzione di raggi X fino a 300 kv), nella telecobaltoterapia (emittente raggi γ emessi dalla sorgente radioattiva di cobalto 60) e nella brachiterapia (che prevede l utilizzo di fili o semi di materiale radioattivo come il radium 226 o il cesio 137 e recentemente l iridio 192, il palladio 103 e lo iodio 125 ). Le attrezzature di roentgenterapia e di telecobaltoterapia possono essere oggi considerate obsolete e totalmente sostituite da moderni acceleratori lineari che producono elettroni e raggi X di elevata energia. Lo sviluppo dei moderni acceleratori ha favorito l ampio sviluppo di tecniche radianti oggi chiamate 3-D conformazionali perché permettono di irradiare con fasci conformati il volume bersaglio rappresentato dal tumore o dall area dove era presente un tumore, minimizzando l irradiazione dei tessuti sani limitrofi non interessati dalla neoplasia maligna 1. Lo sviluppo della radioterapia 3-D conformazionale ha comportato il raggiungimento di due importanti obiettivi clinici: 1. Erogare dosi molto elevate ai tumori fino a Gy (il Gray-Gy è la misura della dose assorbita in tessuto) aumentando le possibilità di controllo loco-regionale definitivo del tumore; 2. Ridurre la tossicità radio-indotta attraverso una minore irradiazione dei tessuti sani, evitando il rischio di complicanze tardive nei pazienti lungosopravviventi 2. S.C. Oncologia Radioterapica, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Università degli Studi di Genova. Pervenuto il 2 settembre 2009.

2 536 Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009 Nonostante i recenti progressi tecnologici abbiano permesso di accessoriare in modo evoluto i moderni acceleratori lineari, rimangono critiche nella pratica corrente alcune procedure metodologiche della radioterapia; queste criticità possono, in casi selezionati, ridurre i potenziali benefici del trattamento radiante. Dal momento che il successo della radioterapia si ottiene soprattutto nella misura in cui una dose radiante è somministrata omogenea e conformata al volume da irradiare, questa condizione dosimetrica dovrebbe essere sempre ottenuta nelle diverse applicazioni in oncologia. Le tecniche 3-D conformazionali spesso non permettono di erogare distribuzioni di dose omogenee e conformate a volumi bersaglio di forma irregolare (es. concava) siti spesso in stretta vicinanza con un organo sano che non deve essere irradiato. In queste complesse situazioni permane elevato il rischio che nel volume tumorale irradiato vi siano aree di dose più basse rispetto a quelle pianificate (cold spots: aree fredde) e nel tessuto sano circostante vi siano eventuali aree di dose più elevate (hot spots: aree calde) che possono indurre effetti radio-indotti indesiderati. Un altro limite della radioterapia 3-D conformazionale è la continua applicazione, durante tutta la durata del trattamento radiante, del piano dosimetrico di cura pianificato prima dell inizio della terapia e non più modificato 1,2. Le variazioni anatomo-funzionali che avvengono in alcune sedi corporee irradiate possono comportare nelle ultime settimane di terapia una distribuzione della dose radioterapica diversa da quella inizialmente pianificata, con il rischio di irradiazioni non più mirate ai bersagli inizialmente localizzati. Appare pertanto necessaria una costante verifica radiologica delle sedi tumorali che devono essere irradiate con conseguente adattamento del piano di cura in relazione a variazioni anatomiche che occorrono durante le settimane della terapia radiante. Anche se i moderni acceleratori lineari sono oggi forniti d accessori con dispositivi evoluti sviluppati per risolvere le criticità sopraelencate, i processi d implementazione delle procedure rimangono complessi e spesso non applicabili nella routine d assistenza. Una evoluta attrezzatura di radioterapia è la temoterapia elicoidale disponibile dal febbraio 2009 presso l Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova per lo sviluppo di ricerche precliniche nel campo radiobiologico e per l attuazione di nuovi programmi di ricerca clinica nel campo della radioterapia. Le nuove indicazioni e potenzialità tecnologiche offerte dalla tomoterapia elicoidale sono di seguito presentate e discusse. La tomoterapia elicoidale La tomoterapia elicoidale (Tomotherapy Hi- ART, Madison, USA) è un innovativa attrezzatura di radioterapia che è stata disegnata ed introdotta da pochi anni in clinica, per risolvere più agevolmente tutte le problematiche che possono compromettere l efficacia della radioterapia 3. La tomoterapia elicoidale è una delle più moderne e sofisticate attrezzature tecnologiche di radioterapia a fasci esterni, chiamata con quest acronimo perché unisce la tecnologia terapeutica della radioterapia alla tecnica della tomografia computerizzata spirale 4. È un Unità di trattamento dedicata all irradiazione con fasci esterni di distretti corporei mediante il trattamento di strati (dal greco tomo: strato) corporei sequenziali: l erogazione del fascio radiante viene distribuito in modalità elicoidale grazie al movimento rotazionale del mini-acceleratore di raggi X contenuto nella testata con il concomitante movimento longitudinale del lettino porta paziente; la tomoterapia è dotata di un sistema guidato dall immagine (Image-Guided System -IGRT) completamente integrato, che permette una corretta registrazione del volume corporeo esaminato mediante la valutazione diretta d immagini volumetriche ricavate da una tomografia computerizzata (TC) ad alto voltaggio 3,4. Questa TC incorporata nell attrezzatura è ricostruita immediatamente prima d ogni trattamento ed è confrontata prima dell avvio con la corrispettiva immagine TC di riferimento eseguita durante la pianificazione dosimetrica del trattamento. La sorgente di rilevazione della tomoterapia è un acceleratore lineare che emette fotoni X da 6 Mv posto su un gantry circolare simile ad uno scanner TC, ruota in sincronia con i movimenti longitudinali continui del lettino porta-paziente creando un fascio ad intensità modulata (Intensity-Modulated Radiotherapy = IMRT) con andamento elicoidale che è modulato da un collimatore multilamellare (MLC). Il fascio di radiazione può essere variato nelle sue dimensioni (da 0,5 cm a 5 cm in altezza a 0,6 cm a 40 cm in larghezza) e può ruotare intorno al paziente in circa secondi. Come per la IMRT, il fascio d irradiazione è scomposto in un numero elevato di fasci d irradiazione più piccoli (beamlets) ottenuti dall apertura e della chiusura dinamica del MLC 5. Il risultato ultimo è quello di avere nel volume irradiato una distribuzione di dose molto omogenea e senza soluzioni di continuità e artefatti di giunzione dei campi. Nella fase preparatoria del trattamento con tomoterapia elicoidale il medico radioterapista definisce i contorni precisi di ciascuna regione d interesse (bersaglio tumorale e organi a rischio) su immagini 3-D provenienti da una TC dedicata, da una Risonanza Magnetica o da una PET/CT (tabella 1 nella pagina seguente). L esperto in Fisica medica prepara successivamente il piano dosimetrico di cura che sarà discusso e approvato dal radioterapista prima dell avvio del trattamento. Mediante il controllo quotidiano del volume bersaglio con la TC della tomoterapia, gli eventuali scostamenti della potenziale distribuzione di dose (es. paziente non esattamente posizionato sul lettino, modifiche anatomiche legate ad organi in movimento) rispetto a quella precedentemente pianificata possono essere direttamente corretti permettendo una precisione assoluta di trattamento. Questo processo tecnologico è chiamato Adaptive Radiotherapy perché durante ogni seduta di trattamento la distribuzione di dose è ri-adattata on-line sul volume tumorale che deve essere irradiato 6-7 (vedi tabella 1).

3 R. Corvò: La tomoterapia elicoidale in oncologia: potenzialità della moderna tecnologia in radioterapia 537 Tabella 1. Sequenza operativa del trattamento del paziente con tomoterapia elicoidale. Procedura Fasi Terminologia internazionale della tecnologia adottata Pianificazione del trattamento radiante Verifica della precisione topografica del trattamento Irradiazione Preparazione di sistemi individuali di posizionamento del paziente Esecuzione d esame diagnostico con TC/ RM/ CT/PET Definizione dei volumi bersaglio e degli organi critici Esecuzione del piano dosimetrico d irradiazione Esecuzione della TC mediante tomoterapia Verifica del corretto posizionamento del paziente e dell area corporea da irradiare Irradiazione con tomoterapia elicoidale Immobilization system Diagnostic anatomy- functional assessment Target and organ-at-risk medical contouring Inverse treatment planning Image-guided radiotherapy Image matching for adaptive radiotherapy Intensity modulated radiotherapy I vantaggi della tomoterapia elicoidale Le potenzialità tecnologiche offerte dalla tomoterapia elicoidale elencate in tabella 2 permettono di raggiungere importanti obiettivi di seguito brevemente elencati. a) Ottenere un elevata conformità della dose di radiazioni al volume bersaglio. Questo obiettivo è ottenuto attraverso l impiego della IMRT che favorisce l erogazione di dosi conformate al tumore (o all area clinica sede di potenziale malattia tumorale microscopica) dotate di un ripido gradiente di dose circostante al fine di evitare l irradiazione dei tessuti sani limitrofi (figura 1 nella pagina seguente). Questo effetto differenziato di distribuzione di dose radiante tra tumore e tessuti sani permette una minore probabilità d insorgenza di tossicità acuta, subacuta e tardiva. Tale modalità distributiva della dose permette l irradiazione di pazienti affetti da tumori di forma complessa (es. concava) che sono vicini o avvolgono in parte uno o più organi (es. bulbo oculare, chiasma ottico, ghiandole salivari, midollo spinale, cuore, retto e vescica) a rischio di severa tossicità in caso di irradiazioni con alte dosi 4,5. La tabella 2 riassume anche quelle condizioni oncologiche dove la distribuzione 3-D conformazionale può essere solo parzialmente soddisfacente. Tabella 2. Potenziali indicazioni cliniche all utilizzo della tomoterapia elicoidale. Neoplasie dove la tecnica radiante conformazionale 3-D può essere inadeguata Dettaglio delle sedi tumorali Neoplasie della testa e collo Neoplasie dei seni paranasali / regioni peri-ottiche Neoplasie dell ano Carcinoma mammario Carcinoma prostatico Neoplasie dell utero Neoplasie del rino/orofaringe Neoplasie recidivate della testa e collo Neoplasie con rischio di malattia nei linfonodi inguinali Neoplasie con malattia estesa ai linfonodi mammari interni Neoplasie con rischio di malattia ai linfonodi pelvici Neoplasie con rischio di malattia ai linfonodi pelvici e addominali Benefici dell irradiazione con tomoterapia elicoidale Risparmio della funzione degli organi sani limitrofi (es. bulbi oculari, chiasma ottico, encefalo) Risparmio della funzione d organi sani limitrofi (es. ghiandole parotidi) Risparmio della funzione di tessuti sani precedentemente irradiati Risparmio della vescica e dell intestino tenue Risparmio del cuore e del parenchima polmonare omolaterale Risparmio del retto, della vescica e dell intestino tenue Risparmio del retto, della vescica e dell intestino tenue

4 538 Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009 Figura 1. Irradiazione con tomoterapia elicoidale di una vertebra interessata da metastasi ossea (colore rosso) in un paziente con monorene (contorno giallo): la tecnica IMRT consente di evitare l irradiazione dell unico rene e di ridurre la dose (colore azzurro) all intestino tenue (contorno viola). Secondo i protocolli adottati presso l Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, questi tumori possono potenzialmente beneficiare del trattamento IMRT con tomoterapia elicoidale: nella pratica, ogni singolo caso clinico è pianificato nel primo step con tecnica 3-D conformazionale e in caso di non efficace risultato dosimetrico il passo successivo comporta lo studio del trattamento con tecnica IMRT. La tecnica IMRT può essere sviluppata con acceleratore lineare dotato di software dedicato o con tomoterapia elicoidale. b) Permettere la potenziale somministrazione di dosi più elevate al volume tumorale. L elevata conformità di dose al volume bersaglio ottenibile con la tomoterapia permette di somministrare dosi totali più elevate (fino ad oltre Gy) a quei tumori radioresistenti che possono non essere controllati da dosi inferiori (tabella 3). singole per frazione superiori alla dose standard di 2 Gy. Con dosi superiori a 2,5-3 Gy per singola frazione, la dose biologica totale necessaria per la cura del tumore può essere raggiunta con un numero inferiore di trattamenti, mentre rimane basso il rischio di tossicità dei tessuti sani limitrofi il tumore. d) Ottimizzare tecniche complesse di radioterapia. Oltre alla possibilità dell Adaptive Radiotherapy sopradescritta, il lungo movimento longitudinale del lettino può permettere l esecuzione di trattamenti con ampiezza d irradiazione fino a 160 cm. Questa modalità tecnologica evita la pianificazione di separazione di campi, ossia di aree dove la distribuzione di dose appare incerta (possibilità di sopra- o sottodosaggi). Il che consente ad esempio, l attuazione dell irradiazione totale del midollo osseo. Questa tecnica, chiamata Intensity-Modulated Total Marrow Irradiation (TMI), vede come organi bersaglio le sedi ossee dove più attiva è la produzione di cellule ematopoietiche (cranio, mandibola, sterno, coste, vertebre, ali iliache, teste femorali e terzo superiore delle diafisi femorali, figura 2). c) Attuare in clinica l impiego di programmi d ipofrazionamento della dose. La precisione geometrica del trattamento radiante conformato al tumore consente di somministrare dosi Figura 2.Esecuzione dell Irradiazione Midollare Totale in un paziente leucemico avviato a trapianto di midollo osseo. (In colore rosso: il volume bersaglio, in colore azzurro gli organi a rischio che ricevono una dose limitata di radiazioni).

5 R. Corvò: La tomoterapia elicoidale in oncologia: potenzialità della moderna tecnologia in radioterapia 539 Tabella 3. Innovative potenzialità di ricerca tecnologica con tomoterapia elicoidale. Trattamenti innovativi in radioterapia Tomo-radiochirurgia Tomo-radioterapia stereotassica Targeted-total body irradiation Total marrow irradiation Multiple bone irradiation Simultanea erogazione di supplementi di dose più elevata nel volume bersaglio Somministrazione di dosi elevate di radiazioni al bersaglio Trattamenti palliativi intelligenti con risparmio d organi a rischio Gli organi a rischio che sono specificamente contornati per ricevere una minore dose radiante sono i cristallini, i polmoni, il fegato, i reni e il cuore. In caso di una precedente irradiazione cranio-spinale, anche l encefalo può essere considerato come un organo a rischio, con la possibilità di ridurre la dose totale a suo carico. Studi preliminari eseguiti con tomoterapia elicoidale hanno permesso di ottenere una riduzione di 1,3-4,5 volte della dose somministrata agli organi a rischio, rispetto all irradiazione corporea totale (TBI) standard da oltre 30 anni adottata con acceleratori lineari nel condizionamento dei pazienti leucemici candidati a trapianto di midollo osseo allogenico 8. La tabella 3 riassume le linee di ricerca tecnologica che possono essere investigate con tomoterapia elicoidale: l esecuzione di trattamenti di tomoradiochirurgia o tomoterapia stereotassica frazionata è ora oggetto di specifico studio nel confronto con trattamenti tecnologici molto complessi attuati con acceleratori dedicati dotati di collimatore micromultilamellare o con apparecchio CyberKnife 9. L irradiazione cranio-spinale permette con un unico campo il trattamento del rachide interessato dalla malattia leucemica 10. L irradiazione concomitante di più sedi corporee interessate da malattia metastatica favorisce l esecuzione di tecniche complesse d intensità modulata limitando l erogazione di dose ad organi critici limitrofi. Beneficio dell utilizzo della tomoterapia elicoidale Trattamento in seduta singola di lesioni tumorali site in regione encefalica o toraco-addominale Trattamento con multiple frazioni di lesioni tumorali maligne o benigne site in regione encefalica o toraco-addominale Irradiazione corporea totale con minima dose ad organi a rischio di tossicità (encefalo, polmoni, fegato e reni) Questo processo d irradiazione ad intento palliativo eseguita con tecniche evolute (es. IMRT) è particolarmente utile nei pazienti con malattia avanzata, lentamente evolutiva dove è ancora probabile una lunga attesa di vita. Le problematiche oggetto della ricerca pre-clinica e clinica Le peculiarità tecnologiche della tomoterapia elicoidale, che consentono un elevata conformità della dose al volume tumorale e un elevato gradiente di dose che porta ad un netto risparmio d organi a rischio di tossicità, possono però comportare una maggiore esposizione del paziente a basse dosi di radiazione su ampi tessuti corporei 11. Gli effetti biologici conseguenti a questa polverizzazione della dose radiante dovuta all elevato numero di fasci radianti pianificati con la tomoterapia elicoidale rimangono sconosciuti. Pertanto appare necessario attuare un processo revisionale dell entità della bassa dose diffusa (dose integrale) con una conseguente stima degli effetti biologici che possono essere indotti e avviare meccanismi biologici deterministici o probabilistici stocastici 12. Un progetto attualmente in corso presso l Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova è articolato in cinque fasi sequenziali di ricerca tecnologica: 1) l acquisizione della tomoterapia elicoidale; 2) la stima della dose integrale assorbita su distretti corporei lontani dal volume d irradiazione mediante la simulazione sperimentale, con fantoccio antropomorfo, delle comuni tecniche impiegate in radioterapia pediatrica e trapiantologia; 3) la misura pre-clinica della dose integrale ottenuta con le diverse tecniche pianificate con la tomoterapia elicoidale; 4) lo sviluppo di un modello che, sulla base della dose integrale misurata, predica nell uomo eventuali effetti radiobiologici; 5) l adozione del modello in clinica al fine di ottimizzare i trattamenti radianti nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti affetti da leucemia avviati a programmi trapiantologici. La fase di ricerca dosimetrica sperimentale preclinica permetterà l individualizzazione del piano di cura radioterapico del paziente pediatrico avviato a tecniche complesse di irradiazione e della scelta della più opportuna tecnica (TBI vs TMI) da attuare nel paziente affetto da leucemia sottoposto a condizionamento con radioterapia prima delle procedure trapiantologiche programmate. Irradiazione selettiva delle sedi ossee di neoplasie ematologiche con minima dose ad organi a rischio (es.polmone, fegato, reni) Simultanea irradiazione di multiple sedi ossee interessate da metastasi a distanza. Maggiore controllo d aree tumorali biologicamente più radioresistenti (es. tumori della testa del collo) Maggiore controllo di tumori in stadio iniziale che beneficiano di dosi fino a 80 Gy (es. tumori della prostata) Esecuzione di trattamenti altamente conformati con risparmio d organi già irradiati (es. midollo spinale)

6 540 Recenti Progressi in Medicina, 100, 12, 2009 Conclusioni Il moderno sviluppo della tecnologia in radioterapia oncologica si basa sulla possibilità di creare ripidi gradienti di dose tra l area anatomica che deve essere irradiata a scopo terapeutico e gli organi a rischio di tossicità acuta o tardiva. Questo processo di sviluppo si è evoluto dalle tecniche standard di radioterapia 3-D conformazionale alle tecniche evolute di radioterapia ad intensità modulata e di radioterapia stereotassica. La recente disponibilità di un unica attrezzatura radiante come la tomoterapia elicoidale che permette l esecuzione simultanea di più tecniche complesse appare quale importante sviluppo tecnologico che può offrire un reale beneficio ai pazienti oncologici candidati al trattamento con radiazioni ionizzanti. La tomoterapia eli- coidale è attrezzatura versatile nell offerta tecnologica (IMRT, IGRT, Adaptive Radiotherapy) per migliorare i risultati ottenuti dalla radioterapia 3-D conformazionale. La stessa attrezzatura permette lo sviluppo di innovative tecniche d irradiazione (in primis: TMI = irradiazione totale del midollo osseo) non attuabili con altre metodiche radianti. L introduzione in clinica della tomoterapia elicoidale impone però lo sviluppo di ricerche radiobiologiche che valutino con attenzione i potenziali rischi di danno a lungo termine derivati dalla somministrazione di basse dosi di radiazioni ad ampi distretti corporei; specifiche ricerche, in atto in particolare nel campo pediatrico, appaiono fondamentali per predire i rischi di secondi tumori radio-indotti nei pazienti lungo-sopravviventi. Punti chiave: Evolute tecnologie radioterapiche offerte dalla tomografia elicoidale Radioterapia ad intensità modulata: permette un elevata conformità d irradiazione di tumori complessi evitando l irradiazione d organi a rischio limitrofi. Radioterapia guidata dalle immagini: esecuzione di una ricostruzione 3-D della sede tumorale prima della singola seduta di irradiazione. Radioterapia stereotassica: permette la precisa irradiazione a scopo curativo di volumi tumorali di piccole dimensioni. Irradiazione totale del midollo osseo: permette l rradiazione selettiva delle sedi ossee di neoplasie onco-ematologiche in pazienti avviati a trapianto di midollo. Ringraziamenti Il presente lavoro è in parte finanziato dal progetto della Fondazione CARIGE Cassa di Risparmio di Genova e Imperia: Studio preclinico previsionale degli effetti biologici indotti dalla polverizzazione della dose integrale nel trattamento radioterapico con tomoterapia elicoidale dei pazienti pediatrici e dei pazienti adulti avviati a trapianto allogenico di midollo osseo. Bibliografia 1. Levitt SH, Perez CA, Hui S, Purdy JA. Evolution of computerized radiotherapy in radiation oncology: potential problems and solutions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 4 : Glatstein E. Intensity-modulated radiation therapy: the inverse, the converse, and the perverse. Semin Radiat Oncol 2002; 12, Bauman G, Yartsev S, Rodrigues G, et al. A prospective evaluation of helical tomotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68, Fenwick JD, Tomè WA, Soisson ET, et al. Tomotherapy and other innovative IMRT delivery system. Sem Radiat Oncol 2006; 16: Pardo-Montero J, Fenwick JD. An approach to multiobjective optimization of rotational therapy. Med Phys 2009; 36: Westerly DC, Soisson E, Chen Q, Woch K, et al. Treatment planning to improve delivery accuracy and patient throughput in helical tomotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 74: Welsh JS, Lock M., Harari PM, et al. Clinical implementation of adaptive helical tomotherapy: a unique approach to image-guided intensity modulated radiotherapy. Tech Cancer Res Treat 2006; 5: Schultheiss TE, Wong J, Liu A, et al. Image-guided total marrow and total lymphatic irradiation using helical tomotherapy. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: Ling CC, Yorke E, Fucz Z. From IMRT to IGRT: frontierland or neverland? Radioth Oncol 2006; 78: Penagaricano JA, Papanikolaou N, Yang N, et al. Feasibility of cranio-spinal axis radiation with the Hi-Art tomotherapy system. Radioth Oncol 2005; 76: Feinendegen LE, Pollycove M, Neumann RD. Whole-body responses to low-level radiation exposure: new concepts in mammalian radiobiology. Exper Hematol 2007; 35: Nguyen SF, Rubino C, Guerin S, et al. Risk of a second malignant neoplasm after cancer in childhood treated with radiotherapy: correlation with the integral dose restricted to the irradiated fields. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Renzo Corvò Via O. Cancelliere 25/ Genova renzo.corvo@unige.it