Il controllo di qualità: idee, progetti e prodotti di QualiMedLab/CNR

Transcript

1 Il controllo di qualità: idee, progetti e prodotti di QualiMedLab/CNR Gian Carlo Zucchelli 1,2, Stefania Giovannini 2, Raffaele Conte 1, Andrea Renieri 2, Andrea Grande 2, Martina Pierini 2, Rudina Ndreu 1, Concetta Prontera 3, Aldo Clerico 3,4, Alessandro Pilo 1 1 Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Pisa; 2 Spin-off QualiMedLab, Pisa; 3 Medicina di laboratorio Fondazione Toscana Gabriele Monasterio, Pisa; 4 Scuola Superiore Sant Anna, Università degli studi, Pisa INTRODUZIONE QualiMedLab è uno Spin-off costituito dal CNR con l'obiettivo di sviluppare e fornire ai laboratori prodotti e servizi per il controllo di qualità delle analisi cliniche. La società è nata nel 2006 utilizzando il know-how prodotto, nell ambito dei Progetti Finalizzati del CNR Tecnologie Biomediche e Sanitarie e Biotecnologie e Biostrumentazione, dall Istituto di Fisiologia Clinica di Pisa (IFC-CNR) che si è occupata di controllo di qualità dei saggi immunometrici a partire dal Per queste attività, sviluppate dapprima nel reparto di Chimica e Radiochimica e successivamente nel reparto di Medicina di laboratorio dell Istituto, IFC-CNR ha collaborato con Il Centro per il Controllo di Qualità della Regione Toscana, con l Ospedale Sant Orsola di Bologna, con la Regione Lombardia, con l Università di Brescia e con in Centro di Ricerche Biomediche di Padova. Altrettanto importanti sono state le collaborazioni con altri Centri europei interessati al controllo di qualità (ProBioQual, Centre Lyonnais d études pour la Promotion de la Biologie et du contrôle de Qualité, Lione; Analytical Unit of cardiological sciences St George s Hospital Medical School, Londra; Service de Radiopharmacie et Radioanalyse de l Université, Lione; Service de Biochimie, Centre Hospitalier, Chambery); queste ultime collaborazioni, alcune delle quali tuttora in atto, hanno permesso di conferire una valenza internazionale ai programmi organizzati dall Istituto e, più tardi, da QualiMedLab. Lo Spin-off, alla cui costituzione hanno concorso, oltre al CNR, ricercatori dell Ente e soci esterni, ha la sua sede principale nell Area della Ricerca di Pisa e continua a collaborare grazie ad apposite convenzioni - con la Medicina di laboratorio della Fondazione Toscana Gabriele Monasterio e con il Reparto di Bioingegneria e Informatica Medica di IFC-CNR. Attualmente QualiMedLab propone alle strutture sanitarie schemi di controllo per oltre 160 analiti (ormoni, marcatori tumorali, marcatori cardiaci, proteine, enzimi, substrati, elettroliti, peptidi natriuretici, farmaci, marcatori d infettività) che sono utilizzati da circa un migliaio di laboratori. In tabella 1 sono riportati gli analiti per i quali lo Spin-off offre sia programmi di VEQ che schemi innovativi di CQI. IL CONTROLLO DI QUALITÀ: TRADIZIONE E INNOVAZIONE Lo strumento più efficace per valutare la qualità analitica delle analisi di laboratorio è il controllo di qualità 8-11 che da almeno due decenni è articolato nel Controllo di Qualità Interno (CQI) e nella Valutazione Esterna di Qualità (VEQ). Più recentemente, oltre a questi due schemi di controllo, sono stati proposti il Controllo di Qualità Allargato e il cosiddetto Controllo Esternalizzato; mentre il CQI tradizionale è organizzato e gestito tutto all interno del laboratorio, i nuovi schemi sono caratterizzati dalla partecipazione alla gestione del controllo di un gestore esterno che, oltre a fornire i sieri, riceve i risultati dal laboratorio e dopo averli analizzati gli trasmette informazioni aggiuntive rispetto a quelle prodotte all interno del laboratorio stesso. In tutti gli schemi, un ruolo centrale è svolto dal materiale utilizzato. E essenziale che il materiale da cui sono preparati i campioni di controllo sia omogeneo e stabile e soddisfi le esigenze di commutabilità (intendendosi per commutabilità l analogia delle caratteristiche chimico-fisiche tra i campioni dei pazienti e quelli di controllo). Solo se questi requisiti risultano soddisfatti è possibile estendere ai campioni dei pazienti le informazioni di qualità che si ottengono dalle misure sui materiali di controllo. I materiali di controllo possono essere preparati dagli stessi laboratori mescolando residui di sieri di pazienti; questa pratica è tuttavia caduta in disuso per difficoltà tecniche (necessità di controllare nei residui di siero la presenza di agenti infettivi, di emolisi, di eccesso di lipidi, ecc.) e per problemi legali (autorizzazione dei pazienti all uso dei residui dei campioni del loro sangue). Per questi motivi la quasi totalità dei sieri di controllo utilizzati sia per schemi di CQI che per le VEQ è ottenuta da aziende specializzate nella produzione di sieri. Le caratteristiche principali delle preparazioni commerciali di cui si deve tener conto sono la concentrazione degli analiti e la matrice del campione. E evidente che la concentrazione dei vari analiti nel materiale di controllo deve essere il più possibile vicina all intervallo di decisione clinica dei sieri dei pazienti e, ugualmente, la matrice del siero di controllo deve essere il più possibile simile a quella dei pazienti; quest ultimo requisito è indispensabile per evitare interferenze legate all effetto matrice. Nel tempo è andata crescendo la consapevolezza che la pratica del CQI e la partecipazione ai programmi di VEQ rappresentino uno stimolo fondamentale al miglioramento della qualità delle analisi. La diffusione di questa consapevolezza ha di fatto reso obbligatorio il controllo di qualità in numerosi paesi attraverso una serie di norme legislative e/o di linee guida prodotte da associazioni professionali o da società scientifiche. Per queste ragioni la maggior parte dei laboratori utilizza schemi di CQI e partecipa, almeno per gli analiti più comuni, a programmi di VEQ. Il controllo di qualità è diventato quindi un attività di routine ed è ampiamente discusso nei congressi e nei corsi di aggiornamento professionale. Nonostante questo però, è doveroso ricordare che nella maggior parte dei laboratori i dati sulla qualità delle analisi ottenuti dal CQI o dalle VEQ solo raramente stimolano osservazioni e discussioni approfondite, dimostrando quanto sia ancora profondo lo scarto tra la teoria e la pratica del controllo. 54 LigandAssay 18 (1) 2013

2 Tabella 1 Elenco degli analiti per i quali QualiMedLab/CNR offre ai laboratori programmi di VEQ e schemi di CQI GRUPPO Ormoni 1 ANALITI Cortisolo, Estradiolo, FSH, FT3, FT4, hcg, LH, Progesterone, Prolattina, Testosterone, TSH Marcatori Tumorali AFP, beta2-microglobulina, CA 125, CA 15-3, CA 19-9, CEA, cpsa, fpsa, rapporto % fpsa/tpsa, tpsa Anemia + IgE totali Ormoni 3 Ormoni 2 Gastrina e Testosterone libero Vitamina D Marcatori tumorali specialistici Renina ACTH Calcitonina Osteocalcina AMH+Inibina B Tg-check Autoimmunità Tiroidea CardioOrmocheck Marcatori Cardiaci Catecolamine plasmatiche Catecolamine urinarie ToRCHeck Chimica Clinica: Elettroliti e Substrati Chimica Clinica: Enzimi Chimica Clinica: Proteine specifiche Chimica Clinica: Lipidi Ferritina, Folati, Vitamina B12, IgE totali C-peptide, hgh, Insulina, PTH 17alfa-OH-progesterone, Aldosterone, Delta-4-androstenedione, DHEA-solfato, IGF1, SHBG Gastrina, Testosterone libero 1-25(OH)2 vitamina D, 25(OH) vitamina D Enolasi neurone specifica (NSE), CA 72-4, Cyfra 21-1, free-beta hcg, Tireoglobulina (Tg) Plasma Renin Actvity (PRA), Renina diretta ACTH Calcitonina Osteocalcina AMH (ormone antimulleriano), Inibina B Tireoglobulina, anticorpi antitg, anticorpi antitpo Anticorpi antitg, anticorpi antitpo BNP, NT-proBNP Troponina I, Troponina T, CK-MB concentrazione, Mioglobina, Omocisteina Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, Acido Vanilmandelico, Acido 5-OH-indolacetico, Metanefrina, Normetanefrina, Acido Omovanillico Citomegalovirus IgG e IgM, Helicobacter Pylori, Herpes IgG e IgM, Rubella IgG e IgM, Toxoplasma IgG e IgM Acido lattico, Acido urico, Bicarbonati, Bilirubina coniugata, Bilirubina totale, Calcio, Cloruri, Colesterolo, Creatinina, Ferro, Fosforo, Glucosio, Litio, Magnesio, Osmolalità, Potassio, Proteine totali, Sodio, Trigliceridi, Urea ALT, Amilasi, AST, CK, Fosfatasi alcalina, GGT, LDH, Lipasi Albumina, Alfa 1 anti-tripsina, Apo A1, Apo B, Aptoglobina, Catene leggere kappa, Catene leggere lambda, Complemento C3, Complemento C4, Ferritina, IgA, IgG, IgM, Orosomucoide, Prealbumina, Proteina C reattiva, Transferrina Acidi biliari totali, Apo A1, Apo B, Colesterolo HDL, Colesterolo LDL, Colesterolo totale, Lipoproteina (a), Trigliceridi Chimica Clinica: Elettroforesi Albumina %, Alfa 1 globuline %, Alfa 2 globuline %, Beta globuline %, Gamma globuline % Farmacologia Marcatori biochimici della Sindrome di Down Alcolemia Farmaci immunosoppressori Acido valproico, Amikacina, Caffeina, Carbamazepina, Digossina, Fenitoina, Fenobarbital, Gentamicina, Litio, Metotrexato, Teicoplanina, Teofillina, Tobramicina, Vancomicina AFP, free-β-hcg, hcg intatto, PAPP-A, ue3 Etanolo Ciclosporina, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Micofenolato LA VALUTAZIONE ESTERNA DI QUALITÀ (VEQ) La VEQ ha come scopo principale quello di permettere un confronto tra misure eseguite in laboratori differenti e di fornire ai partecipanti un giudizio sulla qualità delle loro prestazioni analitiche. Con gli anni è cresciuta la consapevolezza che i risultati dei programmi di VEQ oltre ad essere uno strumento importante per l autovalutazione dei laboratori, costituiscono un osservatorio molto attento alla qualità dei metodi e alle innovazioni delle tecnologie. I dati di questo osservatorio si sono rivelati utili ai laboratori nella scelta degli analizzatori e dei metodi e hanno rappresentato per le aziende di diagnostica uno stimolo importante allo sviluppo di nuove strumentazioni e di nuovi metodi sempre più affidabili. Lo schema di VEQ più diffuso prevede a) la distribuzione ai laboratori di campioni preparati dallo stesso materiale di controllo, b) la misura, in periodi prestabiliti, dei campioni di controllo insieme a quelli dei pazienti, c) la raccolta dei risultati e la loro analisi statistica da parte del centro organizzatore, d) la preparazione di riepiloghi dei risultati (per i singoli campioni di controllo o per tutti i campioni di un ciclo) da trasmettere ai laboratori partecipanti. Generalmente il risultato del singolo partecipante è valuta- LigandAssay 18 (1)

3 to per confronto con la media di tutti i risultati (media di consenso), o meglio, con la media dei risultati prodotti dai laboratori che utilizzano lo stesso metodo. Questo tipo di VEQ, relativamente facile da organizzare e condurre, può essere soggetta ad alcune importanti limitazioni: a) il materiale di controllo può comportarsi diversamente dai sieri dei pazienti (può non essere commutabile ) e, per questo, la VEQ può essere soggetta al rischio di fornire informazioni errate, b) il materiale di controllo può alterarsi e perdere la sua omogeneità, c) i partecipanti possono trattare il campione di controllo in maniera privilegiata rispetto ai campioni dei pazienti oppure consultarsi tra loro sui risultati producendo un ottimistico e falso accordo tra laboratori, d) la media di consenso o, anche, la media dei risultati dello stesso metodo possono, in alcuni casi, non rappresentare un valore di riferimento affidabile. Seguendo lo schema descritto, a partire dalla seconda metà degli anni settanta, numerosi programmi di VEQ per saggi immunometrici sono stati organizzati in Italia e in altri paesi europei Il programma italiano che ha coinvolto il maggior numero di laboratori e che, in forme diverse, è in attività dal 1980, è quello organizzato dal CNR e, successivamente, dallo Spin-off QualiMedLab. Questo programma chiamato Immunocheck si articola in più sub-programmi e comprende complessivamente 46 analiti tra ormoni, marcatori tumorali, marcatori di anemia, vitamine e proteine; oltre al programma Immunocheck, lo Spin-off ha sviluppato e propone ai laboratori numerosi altri programmi (vedi tabella 1). L organizzazione, le analisi statistiche e i report dei risultati delle VEQ QualiMedLab sono descritti in dettaglio per il programma Immunocheck, preso come esempio. Il laboratorio che s iscrive riceve i campioni (siero umano liofilizzato) per il ciclo annuale (6 esercizi di controllo da 3, 2 o 1 campione/esercizio). Insieme ai campioni il laboratorio riceve un raccoglitore - contenente la modulistica e le informazioni necessarie alla partecipazione al programma (calendario degli esercizi di controllo, note tecniche, guida alla lettura dei riepiloghi, elenco dei codici dei metodi, ecc.) - che consente di archiviare i riepiloghi dei risultati trasmessi al laboratorio durante il ciclo. Sulla base del calendario degli esercizi, il laboratorio analizza i campioni di controllo, seguendo le stesse procedure usate per i sieri dei pazienti, e trasmette via internet i risultati a QualiMedLab/CNR. I risultati raccolti sono controllati ed elaborati per preparare riepiloghi periodici e cumulativi di fine ciclo. Per la gestione del programma Immunocheck, QualiMedLab utilizza un server dedicato che consente di archiviare i risultati trasmessi dai partecipanti su un database relazionale la cui interfaccia è costituita da un sito web di amministrazione (riservato al personale di QualiMedLab) e da un sito web ( dedicato ai partecipanti. Il sito di amministrazione permette di gestire l anagrafica dei laboratori, di inserire i dati non inviati direttamente via internet ma pervenuti per fax, di fare le analisi statistiche, di visualizzare i risultati di queste analisi facilitando l individuazione di eventuali risultati anomali (errori di unità di misura, errori di classificazione dei metodi, ecc.) che devono essere eliminati per non inquinare l analisi definitiva. Il sito web dedicato ai partecipanti (alla cui parte riservata si accede mediante password) permette al laboratorio di inserire nel database - direttamente attraverso internet - i propri risultati e di verificarne la correttezza, grazie alla ricevuta automatica che il sistema invia loro tramite . Alla scadenza dell esercizio di controllo (appena le statistiche sono state calcolate e verificate) il laboratorio può generare il riepilogo dei propri risultati, consultarlo ed eventualmente scaricarlo per produrne una copia cartacea. Il laboratorio può anche consultare, accedendo alla propria area riservata nel sito web, l archivio dei campioni degli esercizi di controllo precedenti e verificare i propri risultati e le statistiche del proprio o di altri metodi. La consultazione dei riepiloghi attraverso pagine web consente un informazione più dettagliata superando le limitazioni di spazio imposte dal supporto cartaceo. In figura 1 è riportato, insieme ad alcune indicazioni che ne facilitano la lettura, un esempio di riepilogo periodico della VEQ Immunocheck. Il riepilogo si compone di tre parti: 1) descrizione sintetica dei risultati (istogramma e principali statistiche di tutti i risultati e dei risultati raggruppati per metodo), 2) valutazione del risultato del laboratorio (valore Z e punteggio di merito assegnato sulla base dello scarto dal valore bersaglio), 3) grafico cumulativo dei punteggi conseguiti dal laboratorio negli ultimi 12 campioni di controllo. Una descrizione dettagliata della valutazione del risultato del laboratorio è riportata in Appendice. I riepiloghi dei risultati dei singoli campioni di controllo, quando opportuno, sono accompagnati da commenti e analisi aggiuntive che integrano e/o evidenziano alcuni Figura 1 Esempio di Riepilogo periodico e guida alla lettura della VEQ Immunocheck per ft3. 56 LigandAssay 18 (1) 2013

4 dati dei riepiloghi stessi. Un esempio di quest ultimo report è riportato in figura 2. Nel programma Immunocheck, oltre al riepilogo dei risultati per ciascun campione di controllo (riepilogo periodico) sono preparati anche riepiloghi cumulativi o di fine ciclo. Lo scopo di questi riepiloghi è quello di fornire ai partecipanti una stima del bias e della precisione ottenuta dal laboratorio nella misura di tutti i campioni distribuiti durante il ciclo e una stima delle prestazioni analitiche dei metodi. Nella figura 3 è riportato, come esempio, il riepilogo Figura 2 Esempio di Comunicazioni, commenti e analisi integrative al riepilogo periodico della VEQ Immunocheck ormoni 1; è mostrata la parte del riepilogo che riporta per i campioni di controllo il confronto tra i valori ottenuti nella VEQ e quelli misurati con la tecnologia di riferimento HPLC/SM. Figura 3 Riepilogo cumulativo Prestazioni dei metodi. L esempio che si riferisce a ft4, riporta stime di precisione e di accuratezza dei principali metodi ricavate dall analisi di tutti i campioni di controllo misurati nel ciclo di controllo. LigandAssay 18 (1)

5 cumulativo di fine ciclo delle prestazioni dei metodi del programma Immunocheck per le misure di ft4. Questo riepilogo contiene le medie e i CV calcolati dai risultati ottenuti dai laboratori per i metodi più utilizzati nella VEQ e consente al laboratorio di valutare la qualità del proprio metodo in confronto con quella degli altri metodi. Oltre al riepilogo delle prestazioni dei metodi, viene preparato il riepilogo cumulativo delle prestazioni del laboratorio (figura 4) che riassume le prestazioni del laboratorio in tutti gli esercizi di controllo del ciclo e rappresenta una sintesi della sua qualità complessiva. IL CONTROLLO DI QUALITÀ INTERNO (CQI) Lo scopo del CQI è quello di segnalare eventuali anomalie rispetto ad una situazione precedentemente accettata e assunta come riferimento e per questo è considerato l elemento chiave per la validazione analitica quotidiana dei risultati delle analisi dei pazienti. Lo schema prevede che si misurino insieme ai campioni dei pazienti anche uno o più campioni di controllo e - dai risultati ottenuti su questi ultimi rispetto a una qualità precedentemente definita -dedurre il comportamento dell intera serie analitica 16,17. Questo presuppone che i campioni di controllo siano rappresentativi dei sieri dei pazienti. I risultati ottenuti sui campioni di controllo sono riportati graficamente (carte Shewhart) in un sistema di riferimento che consente di apprezzarne immediatamente il potenziale d informazione. Questa rappresentazione presuppone la definizione del valore bersaglio (o del valore atteso) e dei livelli di scostamento dal bersaglio identificati come limiti di accettabilità. Per consentire un utilizzazione più facile e più efficace dei risultati del CQI sono stati proposti strumenti statistici (le cosiddette regole di controllo) in grado di fornire allarmi quando le prestazioni di un metodo non rispettano limiti prestabiliti. Le più conosciute sono le regole di Westgard che permettono d identificare e di anticipare variazioni casuali e/o sistematiche delle misure di una serie analitica 15,16. Lo schema di CQI descritto (e praticato dai laboratori da alcuni decenni), è per definizione, uno strumento tutto interno al laboratorio che si procura i sieri di controllo e il software necessario all analisi e alla gestione dei risultati e quotidianamente lo utilizza per valutare quanto è in controllo e quando si trova fuori controllo. Più recentemente, come già ricordato, utilizzando le tecnologie informatiche che consentono in tempi sempre più rapidi la trasmissione delle informazioni, sono stati proposti altri schemi di CQI che coinvolgono nella valutazione dei dati del controllo anche un gestore esterno al laboratorio. QualiMedLab/CNR, oltre a gestire programmi di VEQ, negli ultimi anni si è occupata dello sviluppo e della speri- Figura 4 Riepilogo cumulativo Prestazioni del laboratorio. Il riepilogo riporta punteggi e stime di precisione e di accuratezza per tutti gli analiti misurati dal laboratorio. 58 LigandAssay 18 (1) 2013

6 mentazione di schemi innovativi di CQI. Attualmente propone ai laboratori due differenti schermi denominati ecqi e rtcqi; entrambi sono basati sull uso di campioni di controllo già circolati nei programmi di VEQ e questo consente di disporre per la maggior parte dei metodi di valori bersaglio e di intervalli di accettabilità molto affidabili poiché stimati dai risultati ottenuti da numerosi laboratori. La descrizione dei due schemi di controllo e le loro principali caratteristiche sono riportati nelle figure 5 e 6. Il Report di valutazione che il laboratorio riceve in tempo reale da QualiMedLab è riportato in figura 7 insieme ad alcune indicazioni che ne facilitano la comprensione. Figura 5 Schema e principali caratteristiche de programma per Controllo di Qualità Interno ecqi basato sull uso di campioni di controllo a titolo noto e con report di valutazione in tempo reale. Figura 6 Schema e principali caratteristiche de programma per Controllo di Qualità Interno rtcqi basato sull uso di campioni di controllo a titolo incognito e con report di valutazione in tempo reale. Figura 7 Report di valutazione degli schemi di Controllo di Qualità Interno ecqi e rtcqi. LigandAssay 18 (1)

7 APPENDICE 60 LigandAssay 18 (1) 2013

8 BIBLIOGRAFIA 1. Pilo A, Zucchelli GC, Piro MA. External quality control for T3 and T4 assays in Italy: Outline of the scheme and results of the first semester experience. J. Nucl. Allied Sci. 1981; 25: Pilo A,, Zucchelli GC, Piro MA, Chiesa MR. Interlaboratory survey for T3, T4 and TSH assays in Italy. In Radioimmunoassay and related procedures in medicine. IAEA, Vienna, 1982; pp Zucchelli GC, Pilo A, Chiesa MR, Piro MA. Progress report on a National quality control survey of T3 and T4 assay. Clin. Chem. 1984; 30: Malvano R, Zucchelli GC, Pilo A et al. Assay semplification and data quality of an interlaboratory survey on radioimmunoassay in Italy. In: Alberini A, Ekins RP, Galen RS (eds). Cost/benefit and predictive value of radioimmunoassy.elsevier, Amsterdam, 1984, p Pilo A, Zucchelli GC, Chiesa MR, et al. Components of variance analysis of data produced in a national quality contro survey of T3, T4, TSH, Prolactin and Progesterone. Clin. Chem. 1986; 32: Pilo A, Zucchelli GC, Chiesa MR et al. The CNR external quality assessment program for immunoassay: statistical analysis and reports for participants. In:, Franzini C, Fraser CG, Malvano R (eds). Analytical quality and diagnostic performance in immunoassay Ann. Ist. Super. Sanità, 1991; 27 suppl. 3: G.C. Zucchelli, A. Pilo, R. Malvano et al. External quality assessment of assays for hormones and tumor markers in Italian laboratories. In:, Franzini C, Fraser CG, Malvano R (eds). Analytical quality and diagnostic performance in immunoassay Ann. Ist. Super. Sanità, 1991; 27 suppl. 3: Ekins RP. Basic concepts in quality control. In Radioimmunoassay and related procedures in medicine. Vol II. IAEA, Vienna, 1977; p Ekins RP. Assay design and quality control. In Radioimmunoassay. Bizzollon CA (ed). Elsevier, Amsterdam, 1979; p Albertini A, Malvano R, Pilo A, Zucchelli GC. Il controllo di qualità in immunometria. Abbott, Divisione diagnostici. Roma Zucchelli GC. La Qualità e il controllo dei saggi immunometrici. In: Elas-Italia (ed). Le analisi immunometriche: basi teoriche e applicazioni cliniche. 2013, Piccin Padova p Bacon RRA, Hunter WM, McKenzie I. The UK external quality assessment schemes for peptide hormones: objectives and strategy. In: Hunter WM,.Corrie JET (eds). Immunoassay for clinical chemistry. 1983, Churchill Livingstone p Sturgeon CM, Seth J, Ellis AR. Clinical interpretation of laboratori results. In: Sturgeon CM, Seth J, Middle JG, Halloran SP (eds). Proceedings of the UK NEQAS Endocrinology meeting. Association of Clinical Biochemists, 1996, p Cohen R, Bizzollon CA. An Interlaboratory quality control in France. In: Bizzollon CA (ed). Radioimmunoassay. Elsevier, Amsterdam, 1979; p Westgard JO, Stein B. Automated selection of statistical quality control procedures to assure meeting clinical or analytical quality requirements. Clin. Chem. 1997; 43: Westgard JO, Barry PL, Hunt MR. A multirule Shewhart chart for quality control in clinical chemistry. Clin. Chem. 1981; 27: Per corrispondenza: Dott. Gian Carlo Zucchelli Istituto di Fisiologia Clinica - CNR Medicina di Laboratorio Area della Ricerca Via G. Moruzzi Pisa Tel.: giancarlo.zucchelli@ifc.cnr.it LigandAssay 18 (1)