Alcune priorità nella dinamica evolutiva della Farmacopea. Anna Farina Istituto Superiore di Sanità

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1 Alcune priorità nella dinamica evolutiva della Farmacopea Anna Farina Istituto Superiore di Sanità Roma, 17 dicembre 2004

2 La dinamica evolutiva della Farmacopea L adeguamento al progresso tecnico/scientifico previsto dalla Direttiva 2001/83 per il dossier sulla qualità di un prodotto medicinale si applica anche alle monografie di farmacopea.

3 La dinamica evolutiva della Farmacopea Due aspetti in piena evoluzione: Controllo delle impurezze nelle sostanze descritte in farmacopea. Applicazione del capitolo generale Uniformità delle unità di dosaggio ; capitolo recentemente armonizzato tra USP, JP e Eur.Ph. che impegnano in maniera non trascurabile autorità di farmacopea autorità di registrazione ma anche tutti gli operatori, industriali e non, del settore dei medicinali.

4 La Farmacopea ha recentemente: revisionato la monografia generale Sostanze per uso farmaceutico, pubblicato il capitolo generale Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico.

5 La monografia generale Sostanze per uso farmaceutico imponendo anche per le sostanze attive descritte in Farmacopea le soglie al di sopra delle quali le impurezze devono essere dichiarate, identificate e qualificate ha esteso alle sostanze attive già esistenti quanto previsto da ICH Q3AR per le sostanze attive nuove.

6 Tabella Dichiarazione, Identificazione e Qualificazione delle impurezze organiche nelle sostanze attive Uso Dose massima giornaliera Soglia di dichiarazione Soglia di identificazione Soglia di qualificazione Uso umano o uso umano e veterinario Uso umano o uso umano e veterinario 2 g /giorno > 0,05 per cento > 0,10 per cento > 0,15 per cento o assunzione o assunzione quotidiana > di quotidiana > di 1,0 mg (la più 1,0 mg (la più bassa delle due) bassa delle due) > 2 g/giorno > 0,03 per cento > 0,05 per cento > 0,05 per cento Uso solo veterinario Non applicabile > 0,1 per cento > 0,2 per cento > 0,5 per cento

7 Il capitolo generale Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico illustra con alcuni esempi come interpretare i criteri di accettazione delle impurezze presenti nelle monografie di singole sostanze; chiarisce inoltre che la sezione Impurezze elenca quelle impurezze che sono rivelabili mediante i saggi previsti dalle singole monografie.

8 La sezione Impurezze nelle monografie più recenti è suddivisa in: Impurezze specificate impurezze che in una monografia sono elencate individualmente e limitate con uno specifico criterio di accettazione. Altre impurezze rivelabili si tratta di impurezze potenziali, con struttura definita, rivelabili con i metodi descritti nella monografia; normalmente non sono presenti nelle sostanze usate nei prodotti medicinali autorizzati dalle competenti autorità. Sono impurezze non specificate e vengono pertanto limitate mediante un criterio di accettazione generale. La lista non è esaustiva; deriva dalle informazioni disponibili al momento della stesura della monografia. La lista può non essere presente nei testi di monografie relativamente amente vecchie.

9 Le impurezze specificate Nella Sezione SAGGI Sostanze correlate - sono indicati i limiti di accettazione, che non sono maggiori di quelli autorizzati dalle autorità competenti (AIC). Pertanto tali impurezze sono qualificate, al livello indicato, rispetto alla sicurezza d uso. Per impurezza qualificata si intende quella nei confronti della quale sono stati acquisiti e valutati i dati (clinical( trials) ) che permettono di stabilirne la sicurezza d uso a livello specificato ed alla massima dose giornaliera autorizzata.

10 Le altre impurezze rivelabili Sono riportate per informazione Se presenti in una sostanza attiva il produttore/utilizzatore ha la responsabilità di verificare se debbono essere identificate/qualificate in funzione del loro contenuto, natura, dose massima giornaliera e soglia di identificazione/qualificazione in accordo con la monografia generale Sostanze per uso farmaceutico.

11 Esempio di criteri di accettazione delle impurezze in monografie nuove o revisionate Codeina cloridrato diidrato La sezione impurezze elenca 7 impurezze (A-G) due delle quali (F e G) vengono indicate essere altre impurezze rivelabili mentre le altre cinque (A-E) sono impurezze specificate. In base ai criteri di accettazione riportati nella monografia, la sostanza soddisfa al saggio se: - l impurezza A è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 1,01 per cento; - le impurezze B,C,D ed E sono, ciascuna, presenti ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0,2 per cento; - qualunque altra impurezza è, ciascuna, presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0,1 per cento; - la somma delle concentrazioni nominali delle impurezze, escudendo A, che sono al di sopra del disregard limit è minore o eguale a 1,0 per cento.

12 Esempio di criteri di accettazione delle impurezze in monografie nuove o revisionate Paracetamolo La sezione impurezze elenca 11 impurezze. In base ai criteri di accettazione riportati nella monografia la sostanza soddisfa al saggio se: - l impurezza J è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 101 ppm; - l impurezza K è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 505 ppm; - l impurezza F è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0,50 per cento; - qualunque altra impurezza è presente ad una concentrazione nominale minore o eguale a 0,05 per cento; il totale di queste impurezze,, al di sopra del disregard limit, è minore o eguale a 0,1 per cento.

13 Esempio di criteri di accettazione delle impurezze in monografie vecchie Fenobarbital - non riporta un elenco di impurezze; - riporta un saggio mediante TLC ove nessuna macchia deve superare lo 0,5% per confronto con il principio attivo. Amfetamina solfato - non riporta né un elenco di impurezze né un saggio mediante TLC. In attesa della loro revisione è necessario tener presente quanto riportato nella monografia generale Sostanze per uso farmaceutico.

14 Il problema La monografia generale Sostanze per uso farmaceutico ed il capitolo generale Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico costituiscono norme norme; ; ciò significa che tutte le sostanze descritte nelle singole monografie debbono rispettare i requisisti indicati.

15 Il problema Nella farmacopea sono purtroppo presenti le così dette vecchie monografie, cioè monografie che non hanno un elenco di impurezze o un adeguato saggio per le sostanze correlate. Ad esempio è ancora presente una procedura TLC che non permette una quantificazione delle impurezze e dà un saggio limite < 0.5%. Ciò comporta necessariamente la loro revisione in modo che esse siano in grado ciascuna di controllare una data sostanza attiva proveniente da fonti diverse.

16 Come risolvere il problema E stato proposto un processo di revisione delle vecchie monografie gestito in parallelo tra Autorità di Autorità di Farmacopea e Registrazione

17 Come risolvere il problema Autorità di Farmacopea Continuare il programma di revisione, stabilendo priorità concordate con le Autorità di Registrazione. Non concedere il Certificato di adeguatezza (CEP) se basato su una vecchia monografia. Il richiedente può fornire comunque nuove proposte utili per la revisione della monografia stessa. Iniziare il processo di revisione di vecchie monografie nel corso del rinnovo del CEP.

18 Come risolvere il problema Autorità di Registrazione Nella richiesta di AIC che fa riferimento ad una vecchia monografia il richiedente deve proporre una revisione delle specifiche della monografia stessa in linea con la monografia generale ed il capitolo generale. Quanto sopra si applica alle nuove richieste, alle estensioni di linea e alle variazioni. Quando il richiedente propone nuove specifiche per una vecchia monografia, la Farmacopea deve essere informata per l inizio della revisione della monografia stessa.

19 In questo contesto và notato che il capitolo generale Controllo delle impurezze nelle sostanze per uso farmaceutico nella sezione Raccomandazioni agli utilizzatori delle monografie delle sostanze attive attribuisce all utilizzatore della sostanza la responsabilità di verificare che la monografia permette un adeguato controllo delle impurezze per una sostanza per uso farmaceutico di una data fonte, specialmente mediante l uso della procedura di certificazione di conformità alle monografie della Farmacopea Europea.

20 Uniformità delle unità di dosaggio Il processo di armonizzazione tra le farmacopee USP, JP e Eur.Ph,, anche se lentamente è in continua evoluzione. Recentemente un testo sulla Uniformità delle unità di dosaggio è stato collegialmente accettato. L entrata in vigore del nuovo capitolo generale è prevista entro il E pertanto necessario definire tra le parti coinvolte come applicare il capitolo generale Uniformità delle unità di dosaggio ai prodotti per i quali viene richiesta una nuova autorizzazione e ai prodotti già sul mercato.

21 Uniformità delle unità di dosaggio Il Problema Un capitolo generale quale Uniformità delle unità di dosaggio è norma quando in una monografia viene fatto specifico riferimento ad esso. In questo caso, come ad esempio per la monografia Compresse, i riferimenti sono chiari. Uniformità delle unità di dosaggio. Le compresse soddisfano al saggio dell uniformità delle unità di dosaggio (2.9.40) o, se giustificato ed autorizzato, al saggio per l uniformità di contenuto e/o al saggio di uniformità di massa descritti qui di seguito. Le droghe vegetali e le preparazioni a base di droghe vegetali presenti in questa forma farmaceutica non sono soggette alle disposizioni di questo paragrafo.

22 Uniformità delle unità di dosaggio Il Problema Una preparazione deve rispettare i requisisti della monografia per tutto il suo periodo di validità. Il capitolo generale Uniformità delle unità di dosaggio sostituisce in pratica i due capitoli: Uniformità di massa delle forme farmaceutiche a dose unica Uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche a dose unica Purtroppo il capitolo presenta fondamentali differenze rispetto ai capitoli e

23 Uniformità delle unità di dosaggio Aspetti da risolvere Differenze tra la procedura futura e quella presente L uniformità di contenuto dovrà essere determinata rispetto al valore dichiarato in etichetta e non come oggi previsto dalla Eur.Ph. rispetto al valore medio ottenuto con il dosaggio quantitativo di singole unità. Il controllo della deviazione della media dal valore indicato in etichetta viene effettuato con il dosaggio quantitativo; ciò significa che un principio attivo soggetto ad un processo di degradazione può potenzialmente passare dalla conformità alla non conformità. I produttori di medicinali dovranno pertanto presentare dati relativi a preparazioni con potenziali problemi connessi al rispetto dei nuovi requisisti i durante il periodo di validità.

24 Uniformità delle unità di dosaggio Aspetti da risolvere La soglia al di sopra della quale l uniformità di massa può essere determinata al posto della uniformità di contenuto sarà pari a 25 mg o più della sostanza attiva costituente il 25% o più, in peso, della dose unica; i limiti attuali sono di 2mg / 2%. Ciò significa che molti prodotti medicinali sul mercato aventi una u forza compresa tra 2 mg / 2% e 25 mg / 25% sono stati autorizzati sulla base della uniformità di massa e non di contenuto. Questi prodotti sono stati sviluppati nell assunzione che essi non dovevano soddisfare all uniformità di contenuto e conseguentemente in assenza di dati disponibili alle autorità di registrazione non è possibile sapere se tali prodotti i sul mercato soddisfano o no alla uniformità di contenuto. L applicazione dei nuovi saggi ai prodotti già sul mercato richiede tuttavia la definizione di accordi industria-autorità autorità di registrazione, accordi già sul tavolo e che sembrano essere: - proposta da parte dell industria di un ragionevole periodo di transizione, t - richiesta da parte dell industria di variazione di tipo 2.

25 Uniformità delle unità di dosaggio Aspetti da risolvere Indipendentemente dal contenuto un saggio di variazione di massa sarà sufficiente se la deviazione standard relativa (RSD) della concentrazione della sostanza attiva nella dose unitaria finale non è più del 2%. Poiché RSD può variare da lotto a lotto è necessario valutare in tal senso l esperienza dell industria. Un nuovo metodo per il calcolo dei criteri di accettazione verrà introdotto.

26 Uniformità delle unità di dosaggio Ulteriori proposte per risolvere il problema Viene raccomandato che per un certo periodo di tempo sia il testo armonizzato che quelli esistenti siano inclusi nelle singole monografie permettendo un graduale approccio alla soluzione del problema. Lo stesso QWP dovrebbe sottoporre, entro il 2005, al CHMP / CVMP un documento in tal senso. Resta aperta la discussione sulla applicazione di tali saggi ai prodotti medicinali preparati in farmacia come preparazioni officinali.