La terapia con biologici sistemici nel bambino

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1 Centro Regionale di Dermatologia Pediatrica La terapia con biologici sistemici nel bambino Anna Belloni Fortina

2 L'approccio terapeutico Nei bambini con psoriasi generalmente viene utilizzato un approccio terapeutico a step progressivi 1. Topici 2. Foterapia 3. Sistemici La maggior parte dei bambini si presenta con psoriasi lieve che può essere gestita con successo tramite terapie topiche Terapie sistemiche nei bambini sono indicate in caso di malattia severa resistente ad altri trattamenti Lara-Corrales I, et al. Clin Med Ins\ights Pediatr. 2013;7: Busch AL, et al. Skin Ther Lett. 2012;17:5 7.

3 L'approccio terapeutico: come bilanciare la sicurezza all'efficacia Pochisssime terapie sono state studiate e approvate specificatamente nei bambini e i dati pubblicati sono limitati L aderenza al trattamento è fondamentale per il raggiungimento di un risultato clinicamente rilevante E opportuno tenere in considerazione come obiettivo nel lungo termine l impatto della terapia sulle comorbidità e sulla qualità di vita I trattamenti non sono scevri da potenziali effetti collaterali; il rapporto rischiobeneficio deve essere attentamente valutato Impatto psicosociale della malattia 6 Assenza di linee guida specifiche per il trattamento della psoriasi nel bambino Benoit S, Hamm H. Clin Dermatol. 2007;25: Cordoro KM. Adv Dermatol. 2008;24: de Jager MEA, et al. J Am Acad Dermatol. 2010;62: Fotiadou C, et al. Adolesc Health Med Ther. 2014;5: Vogel SA, et al. Arch Dermatol. 2012;148:66 71.

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5 Psoriasi pediatrica: terapie sistemiche convenzionali Methotrexate Ciclosporina Acitretina Indicazione no# no no Somministrazione sottocutanea, Intramuscolo, orale orale orale Dosaggi mg/kg/sett mg/kg/die mg/kg die per 4 sett., poi mg/kg die Studi fase III si* no (solo case series) no (solo case series) # indicazione pediatrica in artrite idiopatica giovanile * Studio M testa a testa vs adalimumab Methotrexate RCP Sandimmun Neoral RCP Neotigason RCP

6 .elevated hepatic transaminase levels correlated with obesity (OR 4,52) possibly associated with hepatic steatosis. Bronckers IMGJ et al. JAMA Dermatol 2017;sept Epub

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8 Adalimumab 1 Etanercept 2 Ustekinumab 3 Indicazione si si si Rimborsabilità si si no Somministrazione sottocutanea sottocutanea sottocutanea Età 4 anni 6 anni 12 anni Dosaggi 0,8 mg/kg ogni 2 sett. max 40 mg Psoriasi pediatrica: terapie biologiche 0,8 mg/kg ogni sett. max 50 mg (24 settimane) 0,75 mg/kg ogni 12 sett. fino a 60 Kg_45 mg fino a 100kg, poi 90 mg Induzione si no si Terapie precedenti fototerapia, topico fototerapia, sistemico convenzionale fototerapia, sistemico convenzionale Studi fase III vs MTX vs Placebo vs Placebo 1 Humira RCP 2 Enbrel RCP 3 Stelara RCP

9 Farmaci Biologici Adalimumab Etanercept Ustekinumab Meccanismo d azione Anticorpo monoclonale Proteina di fusione Recettore Anticorpo monoclonale umano anti -TNFα umano anti-tnfα umano anti- IL-12/23 Indicazione/Rimborso si/si si/si si/no Somministrazione sottocute Età 4 anni 6 anni 12 anni Emocromo, enzimi epatici, VES/PCR, creatinina serica, glicemia a digiuno, trigliceridi, Esami di screening colesterolo/hdl, test di gravidanza, HBV/HCV, HIV, screening TBC inclusa radiografia torace Dosaggio iniziale 0.8 mg/kg sett. max 40 mg 0.75 mg/kg ogni 4 sett. 0.8 mg/kg sett. max 50 mg (x2 dosi) fino a 60 Kg (x2 dosi) 0.8 mg/kg sett. alterne 0.75 mg/kg ogni 12 sett. Dose di mantenimento 0.8 mg/kg sett. max 50 mg max 40 mg fino a 60 Kg Controindicazioni assolute Infezioni in corso, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III/IV) Infezioni in corso Effetti collaterali comuni Infezioni delle vie aeree superiori, reazioni al sito di iniezione, mal di testa, rash cutanei Terapie precedenti Terapia topica, fototerapia Infezioni delle vie aeree superiori, bronchiti, infezioni cutanee, reazioni al sito di iniezione Fototerapia, sistemico tradizionale Infezioni delle vie aeree superiori (nasofaringiti e faringiti), mal di testa, reazioni al sito di iniezione Fototerapia, sistemico tradizionale HUMIRA: RCP; ENBREL: RCP; STELARA: RCP

10 Adalimumab RCT randomizzato vs methotrexate (MTX): ADA 0,8mg/kg vs MTX 0,1-0,4 mg/kg 114 pazienti, età 4 17 aa con psoriasi a placche cronica. Primo studio testa a testa nella psoriasi pediatrica. Endpoint primario: PASI 75 a 16 settimane 57.9% gruppo ADA versus 32.4% gruppo MTX Endpoints secondari: PASI % gruppo ADA versus 21.6% gruppo MTX PASI % gruppo ADA versus 2.7% gruppo MTX Efficacia: mantenuta nelle 52 settimane addizionali di terapia con adalimumab. Papp et al. Lancet 2017; 390; 40-9

11 % Responder M04-717: endpoint primari settimana MTX ADA 0.4mg/kg ADA 0.8 mg/kg 60 PASI * 57.9* PGA 0/1 60.5# * * 47.4* 38.5* 13.5 P= * * 44.7* 35.9* * Week Analisi ITT, NRI; * p<0.05 vs MTX; # p=0.083 vs MTX I pazienti trattati con ADA 0.8 mg/kg raggiungono la risposta PASI75 e PGA 0/1 più velocemente rispetto a quelli trattati con MTX: alla settimana 4, la risposta PASI75 è stata del 23.7% vs 0%, rispettivamente, la risposta PGA 0/1 28.9% vs 8.1% Differenza clinicamente rilevante tra 0.8 mg/kg ADA vs MTX Papp et al. Lancet 2017; 390; 40-9

12 M04-717: efficacia nel lungo termine: PASI 75 nel Periodo D ,1 86,1 Week 16A ,0 30,6 61,1 50,0 72,2 47, ,8 0 0D 1D 4D 8D 11D 16D 20D 28D 40D 52D MTX PerA, n=37 ADA 0.8 PerD, n=36 ADA 0.4 PerA, n=39 ADA 0.4 PerD, n=36 ADA 0.8 PerA, n=38 ADA 0.8 PerD, n=36 Analisi ITT; NRI Papp et al. Lancet 2017; 390; 40-9

13 Adalimumab CONCLUSIONI: Grado A. Approvato dall EMA nel 2015 come trattamento di prima linea della psoriasi a placche cronica severa in bambini e adolescenti a partire dai 4 aa di età che siano candidati inappropriati per la terapia topica e per la fototerapia o che abbiano manifestato una risposta inadeguata alle stesse. Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of an Italian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub)

14 Etanercept RCT randomizzato vs placebo: Etanercept 0,8 mg/kg 211 pazienti, età 4 17 aa con psoriasi a placche cronica. Primo studio nella psoriasi pediatrica. Endpoint primario: PASI 75 a 12 settimane 57% gruppo Etanercept versus 11% gruppo Placebo Endpoints secondari a 96 settimane: PASI 75 46% PASI 90 23% Efficacia a 5 anni: PASI %; PASI % Paller AS et al. NEJM 2008; 358: Paller AS et al. J Am ACAD Dermatol 2010; 63:762-8 Paller AS et al. J AM Acad Dermatol 2016; 74:280-7

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16 Etanercept CONCLUSIONI: Grado A Approvato dall EMA nel 2009 per il trattamento di bambini 6 aa con psoriasi cronica a placche severa dopo inadeguata risposta ad altre terapie sistemiche convenzionali o fototerapia. É considerato quindi farmaco di seconda linea nella psoriasi a placche severa dell infanzia, sebbene non ci siano terapie di prima linea approvate nella popolazione pediatrica. Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of an Italian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub)

17 Ustekinumab RCT CADMUS 110 pazienti, anni con psoriasi moderata/severa (PASI>12) Endpoint primari: PASI 90, PASI 75, PGA 0/1 a 12 settimane: PGA 0/1: % gruppo ustekinumab; 5.4% placebo PASI 75: 78.4%-80.6% gruppo ustekinumab; 10.8% placebo PASI %-61.1% gruppo ustekinumab; 5.4% placebo Efficacia: mantenuta a 52 settimane nei responders. Landells I et al. Ustekinumab in adolescent patients age 12 to 17 years with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of the randomized phase 3 CADMUS study. J Am Acad Dermatol Oct;73(4):

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19 Ustekinumab CONCLUSIONI: Grado A Approvato dall EMA nel 2016 per il trattamento di pazienti di età 12 aa con psoriasi a placche cronica, severa, dopo risposta inadeguata ad altre terapie sistemiche o fototerapia. É considerato farmaco di seconda linea nella psoriasi a placche severa dell adolescente sebbene nessun trattamento convenzionale di prima linea risulti approvato nella popolazione pediatrica. Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of an Italian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub)

20 PSORIASI CRONICA A PLACCHE SEVERA PRIMA LINEA Adalimumab [ 4 anni in accordo con autorizzazione EMA; grado di raccomandazione A] NB-UVB fototerapia # [nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C] Methotrexate [ nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C/B] Ciclosporina [ nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C] Retinoidi*[ nessuna approvazione EMA; Grado di raccomandazione C] Fallimento/non appropriato SECONDA LINEA Etanercept [ 6 anni in accordo con autorizzazione EMA; Grado di raccomandazione A] Ustekinumab [ 12 anni in accordo con autorizzazione EMA; Grado di raccomandazione A] # estrema cautela in pazienti con carnagione chiara pazienti selezionati- terapia a breve termine *estrema cautela in donne in età di concepimento Belloni Fortina A et al. Treatment of severe psoriasis in children: recommendations of anitalian Expert group. Eur. J Pediatr 2017; Aug 23 Epub);.

21 In conclusione: I farmaci biologici sono una attraente opzione terapeutica per la psoriasi moderata-grave in età pediatrica conveniente regime terapeutico minor monitoraggio con esami di laboratorio Inoltre la loro azione è target-specifica e quindi si presume una loro minore tossicità d organo Il chiaro vantaggio nell uso di biologici nella cura della psoriasi grave in età pediatrica deve essere bilanciato da maggiori misure di cautela