Infezione congenita da Citomegalovirus. 07 maggio 2011 Dott.ssa Laura Schneider

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1 Infezione congenita da Citomegalovirus 07 maggio 2011 Dott.ssa Laura Schneider

2 Citomegalovirus Il CMV è la principale causa di infezione congenita nei paesi sviluppati incidenza 0,3-2% di tutti i nati vivi L infezione congenita da CMV costituisce la prima causa di sordità neurosensoriale non ereditaria e ritardo mentale dell infanzia. Infezione congenita (0,2-2%): per via transplacentare Infezione perinatale (5-60%): attraverso latte materno, secrezioni vaginali e trasfusioni Infezione postnatale (40-100%): attraverso saliva, secrezioni vaginali, trasfusioni di sangue e trapianti d organo L infezione nella donna gravida può essere: - primaria (più frequente, nel 95% dei casi asintomatica) trasmissione al feto nel 40% dei casi (24-75%); - ricorrente (riattivazione virus latente o reinfezione da parte di un ceppo diverso) trasmissione al feto nel 1-2% dei casi. Rischio di infezione primaria durante la gravidanza: 1-5%.

3 Trasmissione materno fetale Probabilità di infezione fetale I Trimestre II Trimestre III Trimestre La severità della malattia fetale è maggiore quando l infezione è contratta precocemente durante la gravidanza. <27 SG: maggior rischio di fetopatia grave

4 Infezione congenita da Citomegalovirus Neonati infetti 10-15% Sintomatologia evidente alla nascita 85-90% Asintomatici 10-30% mortalità perinatale (interessamento multiorgano con insufficienza epatica, coagulazione intravascolare disseminata ed infezioni batteriche secondarie) 70-90% sequele neurologiche 10-15% sequele a distanza, solitamente entro i primi 2 anni di vita (difetti di sviluppo psicomotorio, sordità neurosensoriale con sviluppo progressivo e bilaterale nel 50% dei casi, corioretinite 2%, ritardo mentale)

5 Infezione congenita da Citomegalovirus sintomatica Segni clinici: petecchie / porpora (75-100%) epatosplenomegalia (75-100%) interessamento SNC (70%): - microcefalia (87%) - calcificazioni cerebrali (80%) - meningoencefalite (75%) ittero (50-75%) prematurità SGA (20-50%) ipotonia, letargia, difficoltà di suzione, convulsioni difetto dello smalto dentario

6 Infezione congenita da Citomegalovirus sintomatica Alterazioni esami di laboratorio: iperbilirubinemia diretta > 3 mg/dl piastrine < /mmc ipertransaminasemia (SGPT > 100 U/l) anemia (20-50%) Alterazioni esami strumentali: calcificazioni cerebrali (80%), iperecogenicità parenchimali, polimicrogiria (33%), ipoplasia cerebellare (33%), ventricolomegalia (27%), leucolomalacia o porencefalia (20%), lissencefalia (7%) ascite corioretinite (10-20%), retinopatia pigmentata, atrofia ottica sordità neurosensoriale (30-65%)

7 Infezione congenita da Citomegalovirus: sequele Patologia Sintomatici (%) Asintomatici (%) Sordità Sordità bilaterale Ipoacusia (60-90 db) Corioretinite Q.I. < Microcefalia Convulsioni Paresi/paralisi Decesso Remington 2006

8 Sequele neurologiche nei nati asintomatici Se all anno di vita non sono presenti deficit neurosensoriali o di sviluppo neurologico, il piccolo paziente può ritenersi indenne da sequele neurologiche. In età scolare, in assenza di sordità, non si rilevano differenze nello sviluppo intellettivo dei nati infetti rispetto a gruppi di controllo.

9 Diagnosi di infezione nella MADRE La valutazione dello stato sierologico verso il CMV è fondamentale in gravidanza, in quanto nella maggior parte dei casi lo stato immunologico nei confronti del virus pre-gravidico non è noto e comunque l infezione è generalmente asintomatica! D altra parte, la proposta di uno screening a tutte le gravide è molto dibattuto in quanto esso potrebbe comportare un aumento delle IVG, magari in seguito a diagnosi errate!

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11 Diagnosi di infezione nella MADRE IgG POS e IgM NEG nel siero al primo controllo in gravidanza IgG NEG e IgM NEG nel siero al primo controllo in gravidanza Rischio di infezione primaria; consigli comportamentali ed igienici* SIN CDC Infezione pregressa Non sono necessari ulteriori accertamenti dosaggio IgG - IgM 1volta/mese fino a SG (se sieroconversione indagini sul feto) Dosaggio IgG - IgM a SG per individuare neonati a rischio di infezione dosaggio IgG - IgM a 2 e a 4 mesi di gravidanza Se entrambi negativi interrompere follow-up

12 Diagnosi di infezione nella MADRE IgG POS e IgM POS Test di avidità delle IgG anti-cmv Bassa avidità delle IgG (<0.8): Infezione primaria da CMV in fase acuta o recente (forse) IgG a bassa avidità sono di norma rintracciabili nel siero per un periodo di settimane Alta avidità delle IgG (>0.8): Assenza di infezione primaria in atto o recente Sensibilità del 100% per alta avidità effettuata < SG

13 Diagnosi di infezione nella MADRE IgG NEG e IgM POS Ripeto sierologia dopo 2-3 settimane IgG e IgM POS: infezione primaria da CMV in fase acuta o recente (forse) IgG NEG e IgM POS: possibile infezione lontana*, falsa positività, riattivazione Eventuale ripetizione della sierologia

14 Diagnosi di infezione FETALE La diagnosi pre-natale di infezione congenita ha come fine l indicazione o meno all IVG: non ci sono oggi interventi terapeutici standardizzati in caso di infezione fetale. Diagnosi ecografica: non invasiva, ma scarsamente sensibile (identifica non più del 5% degli infetti). Possibili reperti patologici: calcificazioni cerebrali, ventricolomegalia di grado elevato, idrocefalia, ascite. Se presenti le lesioni ecografiche correlano con una prognosi sfavorevole. Nigro et al. N Engl J Med, 2005; 353:

15 Diagnosi PRE-NATALE invasiva Amniocentesi diagnosi prenatale invasiva L amniocentesi viene esclusivamente proposta tra la 21 a e la 23 a SG in donne che hanno contratto l infezione primaria nella prima parte della gravidanza e/o in caso di anomalie fetali suggestive di infezione. 1. alta percentuale di falsi negativi prima di questa data poiché la diuresi fetale prima di tale periodo non è sufficientemente sviluppata 2. CMV replica lentamente e occorrono 6-9 settimane dopo l infezione materna perché venga eliminato dal feto con l urina in quantità sufficienti alla sua rilevazione

16 Diagnosi PRE-NATALE invasiva Il liquido amniotico è sottoposto a ricerca diretta del CMV mediante esame colturale e del genoma virale mediante PCR qualitativa. Sensibilità dell esame colturale non molto elevata (70-80%) PCR qualitativa del CMV:sensibilità 90-98% specificità 92-98% rispetto alla trasmissione del virus da madre a feto risultati negativi di entrambe le metodiche permettono di escludere con elevata probabilità l infezione fetale risultati positivi diagnostici di infezione congenita richiedono un completamento diagnostico mediante PCR quantitativa per individuare feti ad alto rischio di sviluppare sequele

17 Diagnosi PRE-NATALE invasiva PCR quantitativa: 1. VL > 10 3 genomi equivalenti (GE)/mL identifica una sicura infezione congenita (valore predittivo positivo 100%) 2. VL < 10 3 GE/mL: rischio di trasmissione molto basso Dati presenti in letteratura suggeriscono che il ritrovamento di VL bassa permetta di escludere, in caso di trasmissione di CMV, eventuali compromissioni del neonato sia alla nascita che nei mesi successivi. VL 10 5 GE/mL associata ad esame ecografico francamente patologico individua feto/neonato a rischio di sintomatologia clinica. In tal modo siamo in grado di circoscrivere a un numero molto ristretto di casi e solo a feti veramente compromessi l interruzione di gravidanza.

18 Diagnosi di infezione nel NEONATO Diagnosi sierologica Ricerca IgG e IgM anti-cmv: - IgG la loro assenza esclude l infezione; la loro presenza indica di solito un trasferimento di anticorpi materni - IgM la loro presenza è indice di infezione la loro assenza non è significativa (SE = 70% nel 30% dei casi di infezione congenita le IgM sono negative!!!) SIEROLOGIA: POCO UTILE!!

19 Diagnosi di infezione nel NEONATO Non sono disponibili al momento indicazioni sul significato prognostico del livello di positività per pp65 o per p72: - la ricerca della pp65 (antigenemia pp65) su sangue periferico è utilizzata per l accertamento della diffusione sistemica del virus; - la ricerca della p72 (viremia p72) su sangue permette una stima della carica virale nel campione. Test di riferimento per la diagnosi di infezione congenita: isolamento virale dalle urine raccolte entro le prime 2-3 settimane di vita.

20 Diagnosi di infezione nel NEONATO Il gold standard per la diagnosi di infezione congenita da CMV è l isolamento virale nelle prime 2-3 settimane di vita con metodo culturale convenzionale o rapido. Isolamento virale (urine e saliva): Sensibilità = 100% (se l esame è negativo escludo infezione al 100%) Specificità = 100% PCR (polymerase chain reaction): Sensibilità = 90% Specificità = 95% È possibile effettuare una diagnosi di infezione congenita anche retrospettiva, se disponibile un campione di sangue conservato su Guthrie card, anche dopo anni, mediante l evidenziazione del DNA virale (SE = 100%, SP = 98,5%).

21 Entro le 2 SETTIMANE di vita PCR su urine (positiva nella > parte dei neonati con infezione congenita entro 48-72h) Se PCR su urine ed eventuali accertamenti fetali in gravidanza NEGATIVI: STOP Se PCR su urine positivo e/o segni clinici/strumentali di infezione congenita: ESAMI VIROLOGICI: ESAME OBIETTIVO e AUXOMETRIA (peso, lunghezza, CC) antigenemia, viremia, PCR quantitativa, determinazione IgM virus specifiche, esame completo e ricerca del DNA virale su liquor ESAMI EMATOCHIMICI: emocromo, bili tot. e diretta, transaminasi VISITA NEUROLOGICA VISITA OCULISTICA (FOO) ECOGRAFIA CEREBRALE ECOGRAFIA ADDOMINALE POTENZIALI EVOCATI UDITIVI (PEU) TAC/RMN ENCEFALO (a discrezione del neonatologo negli asintomantici) EEG (solo in casi selezionati) Valutazione e follow-up

22 Valutazione e follow-up suggerito per pazienti con infezione congenita da CMV A 3 MESI di vita: ESAMI VIROLOGICI: antigenemia, viremia, PCR quantitativa, determinazione IgM virus specifiche, esame completo e ricerca del DNA virale su liquor ESAME OBIETTIVO + AUXOMETRIA VISITA NEUROLOGICA + TEST PSICOMOTORI VISITA OCULISTICA (FOO) POTENZIALI EVOCATI UDITIVI (PEU) ECOGRAFIA CEREBRALE RMN ENCEFALO (SE NON ESEGUITA IN PRECEDENZA) A 6 MESI di vita: ESAMI VIROLOGICI ESAME OBIETTIVO + AUXOMETRIA VISITA NEUROLOGICA + TEST PSICOMOTORI

23 Valutazione e follow-up suggerito per pazienti con infezione congenita da CMV A 12 MESI e ANNUALMENTE fino a 6 ANNI di vita: ESAMI VIROLOGICI ESAME OBIETTIVO + AUXOMETRIA VISITA NEUROLOGICA POTENZIALI EVOCATI UDITIVI (PEU) o AUDIOMETRIA (2 volte anno in pz <3aa, 1 volta/anno fino a 6aa) VISITA OCULISTICA VISITA ODONTOIATRICA / ogni 2 anni (difetti della dentizione e carie legate a fragilità dello smalto)

24 Trattamento del neonato con infezione congenita sintomatica* da CMV Ganciclovir: 6 mg/kg/dose e.v. per 2 volte al giorno per 6 settimane (Principali effetti collaterali del ganciclovir: depressione midollare, soprattutto neutropenia e piastrinopenia, alterazioni della funzionalità epatica e renale) Esami di laboratorio da eseguire durante il trattamento: ogni 2-4 giorni per le prime 3 settimane, successivamente 1 volta settimana Esami virologici da eseguire durante il trattamento: ad inizio terapia, alla fine della 1a - 3a - 6a settimana di terapia, ad 1 settimana dall ultima dose Esame emocromocitometrico, ALT, AST, γ-gt, bilirubina tot e diretta, urea e creatinina Antigenemia pp65 Viremia p72 Viruria La terapia in soggetti di età inferiore a 1 mese e con compromissione neurologica, determina solo l arresto o la riduzione del danno uditivo. * Evidenza di sintomatologia a carico del SNC: microcefalia, calcificazioni intracraniche, corioretinite e/o deficit uditivo

25 Trattamento del neonato con infezione congenita sintomatica da CMV Valganciclovir: 16 mg/kg/dose per os per 2 volte/die per 6 settimane An Pediatr. 2009; 71(6): Esami di laboratorio da eseguire durante il trattamento: ogni 2-4 gg per le prime 3 settimane, successivamente 1 volta settimana Esame emocromocitometrico, ALT, AST, γ-gt, bilirubina tot e diretta, urea e creatinina sieriche Esami virologici da eseguire durante il trattamento: ad inizio terapia, alla fine della 1a - 3a - 6a settimana di terapia, ad 1 settimana dall ultima dose Antigenemia pp65 Viremia p72 Viruria

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