Le Anemie Emolitiche. Mauro Girotto SC Medicina Trasfusionale ed Ematologia ASL 9 Ivrea. Torino 2007

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Gildo Di Lorenzo
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1 Le Anemie Emolitiche Mauro Girotto SC Medicina Trasfusionale ed Ematologia ASL 9 Ivrea Torino 2007

2 Le Anemie Emolitiche Gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi con una insufficiente risposta midollare nella produzione di eritrociti.

3 Le Anemie Emolitiche Congenite Emoglobinopatie Talassemie Anemia falciforme Altre emoglobinopatie Hb C Hb D Hb E Hb instabili Anomalie delle membrana o del citoscheletro Sferocitosi Ellissocitosi Altre anomalie congenite Sindrome emolitica da Rh Null Anemie da carenze enzimatiche Favismo Piruvato kinasi Alterazioni di enzimi della glicolisi Carenza di pirimidina-5 -nucleosidasi

Sferocitosi Ellissocitosi Altre anomalie congenite Sindrome emolitica da Rh Null Anemie da

4 Le Anemie Emolitiche Acquisite Anemie emolitiche immunomediate Anemie da autoanticorpi caldi Anemie da autoanticorpi freddi Anemie emolitiche da farmaci Emoglobinuria parossistica notturna Anemie emolitiche da frammentazione Microangiopatie TTP Tumori Vasculiti Protesi valvolare Stenosi aortica Anemia emolitica da esercizio fisico Anemie da agenti fisici o chimici Anemie emolitiche infettive da batteri da parassiti

da frammentazione Microangiopatie TTP Tumori Vasculiti Protesi valvolare Stenosi aortica Anemia

5 Epidemiologia delle AEA L incidenza di AEA è stimata 1 caso /anno Il 70% sono AEA da autoanticorpi caldi Circa la metà dei casi è costituita da forme secondarie Colpisce più frequentemente le donne (rapporto uomo/donna 1:1.5)

000/anno Il 70% sono AEA da autoanticorpi caldi Circa la

6 Meccanismi dell emolisi emolisi intravascolare da anticorpi IgM con attivazione del C emolisi extravascolare epatica da anticorpi IgM con attivazione parziale del C. Emolisi nel SRE del fegato dove il flusso ematico è 6 volte superiore a quello splenico emolisi extravascolare splenica da anticorpi IgG con scarsa attivazione del C. I GR vengono intrappolati nei sinusoidi e rimossi dai macrofagi mediante il recettore per il frammento Fc.

Emolisi nel SRE del fegato dove il flusso ematico è 6 volte superiore a quello splenico emolisi

7 Recettori Fcγ I FcγR sono responsabili della endocitosi, fagocitosi, liberazione di granuli, liberazione di mediatori, dell attivazione cellulare della citotossicità. FcγRI viene up-regolato da INFγ, TNFα, G- CSF, Infezioni virali, terapia con G-CSF con una up-regulazione di FcγRI possono facilitare la comparsa o aggravare una AEA I recettori Fcγ possono trasmettere segnali attivatori (ITAM) o segnali inibitori (ITIM)

FcγRI viene up-regolato da INFγ, TNFα, G- CSF, Infezioni virali, terapia con G-CSF con una up-regulazione

8 Recettori Fcγ FcγRI FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIIa FcγRIIIb D2 D1 PI An ITIM ITAM ITAM Immunoreceptor Tyrosine Activation Motis ITIM Immunoreceptor Tyrosine Inibitory Motis

9 Recettori Fcγ SRC SRC IP3 P P SYK SYK PLC P P Ca ++ SYK Ca ++

10 Meccanismi dell emolisi Attivazione complemento ed emolisi fagocitosi frammentazione ADCC

11 Eziologia A. Forme primitive B. Forme secondarie ad altre patologie: Malattie linfoproliferative (LNH, MH, MW, LLC, MM) Collagenopatie (LES, AR, CM) Neoplasie Malattie infettive (CMV, EBV, Parotite, Epatite virale, Parvovirus) Trapianto allogenico C. Forme secondarie all'uso di farmaci

MH, MW, LLC, MM) Collagenopatie (LES, AR, CM) Neoplasie Malattie

12 Sintomi Ittero, astenia, urine scure o francamente ematiche, di feci ipercromiche, epatosplenomegalia, cefalea, febbre. Si ha una estrema variabilità dei sintomi e della loro associazione (più marcati nelle forme ad andamento acuto).

13 Forme cliniche di AEA Sindromi emolitiche a decorso acuto Sindromi emolitiche a decorso cronico Emoglobinuria parossistica a frigore (tipo Donath Landsteiner)

14 AEA da autoanticorpi caldi Definizione etiologica Idiopatica o generalmente secondaria a infezione virale (Micoplasma, EBV ) o a somministrazione di farmaci (α Metildopa). Clinica Acuta: grave e improvvisa anemizzazione, dolore lombare, febbre, astenia intensa, ittero, urine scure, epatospenomegalia Cronica: quadro clinico subdolo con riacutizzazioni che si manifestano come le forme acute. Emolisi cronica, calcolosi bilirubinica, possibili crisi aplastiche da esaurimento midollare Laboratorio DAT positivo IgG e/o C

Clinica Acuta: grave e improvvisa anemizzazione, dolore lombare, febbre, astenia intensa, ittero, urine scure, epatospenomegalia

15 AEA da autoanticorpi freddi Spesso è idiopatica (soggetti anziani maschi) IgM policlonali o monoclonali Concomitante malattie linfoproliferative L intensità dell emolisi è in relazione alla perfrigerazione stagionalità dei sintomi si manifesta anche una cianosi delle parti distali (dita, naso, lobi delle orecchie) se prolungata esposizione al freddo si può avere necrosi Laboratorio L agglutinazione in provetta (prelievi a caldo) DAT positivo C Specificità Anti-I o Anti-i Titolo elevato (1/1000 1/ )

cianosi delle parti distali (dita, naso, lobi delle orecchie) se prolungata esposizione al freddo si può avere necrosi

16 AEA Parossistica a Frigore Emoglobinuria parossistica a frigore AEA acuta in soggetti giovani spesso associata a sifilide terziaria o infezioni virali da CMV, Varicella, Parotite, Rosolia IgG che si legano a basse temperature con attivazione del C quando i GR circolano negli organi interni Brividi, malessere generale, dolori addominali violenti, febbre, urine rosse o scure (assente l emosideruria presente invece nella PNH) Laboratorio DAT positivo C e raramente anche per IgG Test di Donath Landsteiner Specificità anti-p

circolano negli organi interni Brividi, malessere generale, dolori addominali violenti, febbre, urine rosse o scure (assente l

17 Test di laboratorio alterati Emocromo Anemia Macrocitosi e/o sferocitosi Acantocitosi Leucocitosi nelle forme acute Reticolociti Bilirubina totale e indiretta LDH Aptoglobulina

18 Test immunoematologici Test di Coombs diretto AEA da Ac. Caldi IgG (e C 3d ) AEA da Ac. Freddi C 3d AEA da farmaci Emog. a frigore C 3d C 3d (e/o IgM) (e/o IgG) (e/o IgG)

19 Test immunoematologici AEA da Ac. Caldi Eluizione Identificazione specificità AEA da Ac. Freddi Titolo Identificazione specificità AEA da farmaci Test con GR trattati con il farmaco Emog. a frigore Test di Donath Landsteiner

20 AEA da auto anticorpi caldi IgG policlonali (IgG 1, IgG 3, raramente IgG 2 e IgG 4 ) IgG 60% IgG e C 30% C 10% DAT negativo 2% Optimum termico a +37 C Specificità antigenica frequentemente diretta verso strutture del sistema Rh Emolisi extravascolare

negativo 2% Optimum termico a +37 C Specificità antigenica

21 Specificità degli autoanticorpi Frequenti: Band 3 strutture del sistema Rh Auto anticorpi ccee ccdee D-- Rh null Anti-e (Rh5) Anti-nl (Rh18) Anti-pdl (Rh17) Anti-dl (Rh29) Anti-Band Rare: anti-u Anti-LW Anti-En a Anti-Ge

22 Anemie Emolitiche da Farmaci Meccanismo d'azione 1.Farmaci che inducono la formazione di auto anticorpi 2.Farmaci che si legano alla membrana dei GR e stimolano la produzione di anticorpi come apteni 3.Immunocomplessi Ig-Farmaco 4.Farmaci che determinano un assorbimento non immunologico di anticorpi

23 Meccanismo d'azione dei farmaci 1. Farmaci che inducono la formazione di auto anticorpi (α Metildopa) Interferisce con la funzionalità dei T-suppressor con iper produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti B Gli anticorpi eluiti riconoscono antigeni sui GR test Pazienti trattati con analoghi purinici (Fludarabina, Cladribina). In alcune casistiche sviluppano una AEA nel 20-30% dei casi.

24 AEA da farmaci: induzione di anticorpi

25 Meccanismo d'azione dei farmaci 2. Farmaci che si legano alla membrana dei GR e stimolano la produzione di anticorpi come apteni (es. penicillina) Gli anticorpi anti farmaco si legano ai GR, attivano il C e provocano l emolisi Gli anticorpi eluiti reagiscono solo con GR trattati con il farmaco

26 AEA da farmaci: Ac verso farmaci sui GR

27 Meccanismo d'azione dei farmaci 3.Immunocomplessi Ig- Farmaco che si legano ai GR a bassa affinità (es. Chinidina e Fenacetina) Reazione da immunocomplessi Gli anticorpi eluiti non reagiscono con GR test

28 AEA da farmaci: immunocomplessi

29 Meccanismo d'azione dei farmaci 4.Farmaci che determinano un assorbimento non immunologico di proteine plasmatiche e anticorpi (es. Cefalotina, cis- Platino) Gli anticorpi eluiti non reagiscono con GR test

30 AEA da farmaci: Ac. adsorbiti sui GR

31 Terapia Corticosteroidi (down-regolazione del FcγRI) Ig ad alte dosi (risposta nel 40%) Anti-idiotipo Legame a bassa affinità delle IgG a FcγR attivano meccanismi di down-regolazione Possibile presenza di IgG dimeriche attivano meccanismi di down-regolazione Up-regolano FcγRIIb con attività ITIM che inibisce la fagocitosi Aumenta la eliminazione delle IgG Immunosoppressori (Ciclofosfamide) Rituximab Altri farmaci: mofetil mycophenolate, Ciclosporina, Danazolo Splenectomia Trattamento della malattia di base Sostituzione del farmaco responsabile

32 AEA e terapia trasfusionale AEA da auto anticorpi caldi Problemi nella determinazione Rh e altri fenotipi Eluire gli auto anticorpi per determinare Rh e fenotipo Evitare le trasfusioni La vita media dei GR trasfusi è inferiore (in media 2-10 giorni) a quella dei GR autologhi L attivazione del sistema immunitario stimola maggiormente la formazione di alloanticorpi Le prove di compatibilità sono spesso positive e si deve trasfondere unità non compatibili Possono verificarsi reazioni trasfusionali con maggior frequenza AEA da autoanticorpi freddi Problemi nell esecuzione del gruppo ABO e Rh Eseguire il test a +37 C Evitare le trasfusioni Eseguire le prove di compatibilità a +37 C Trasfondere solo se anemia grave e sintomatica Preriscaldare i GR durante la trasfusione

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