Significato prognostico della classificazione TRG di Mandard dopo terapia induttiva nel carcinoma di esofago e cardias

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1 Significato prognostico della classificazione TRG di Mandard dopo terapia induttiva nel carcinoma di esofago e cardias ANDREA ZANONI, GIUSEPPE VERLATO a, ANNAMARIA MINICOZZI, ANNA TOMEZZOLI b, SIMONE GIACOPUZZI, MARIANTONIETTA DI COSMO, ILARIA FRANCESCHETTI b, EDOARDO SALADINO, GIOVANNI DE MANZONI I Divisione Clinicizzata di Chirurgia Università di Verona a Cattedra di Statistica Medica Università di Verona b Servizio di Anatomia Patologica A.O. di Verona Corrispondenza a: Prof. Giovanni de Manzoni I Divisione Clinicizzata di Chirurgia Università di Verona Ospedale Borgo Trento Piazza Stefani, Verona Riassunto Il Tumor Regression Grade (TRG) di Mandard è largamente utilizzato per valutare la risposta patologica alla terapia neoadiuvante con chemioradioterapia (CRT) concurrenziale nel cancro di esofago e cardias. Scopo di questo studio è stato di valutare il significato prognostico e l applicabilità in ambito clinico del TRG. Tra il 2000 e il 2007, 108 pazienti con carcinoma squamoso dell esofago (57 casi) o adenocarcinoma del cardias tipo I e II secondo la classificazione di Siewert (51 casi) sono stati trattati con chemioradioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico nella I Divisione Clinicizzata di Chirurgia dell Università di Verona. Il trattamento consisteva in cisplatino, 5 FU e docetaxel associato a 50 Gy di radioterapia concomitante. La risposta al trattamento è stata valutata secondo il TRG. Cinquantuno, 24, 17, 9 e 7 pazienti sono stati classificati rispettivamente come TRG1, 2, 3, 4 e 5. Cinquantadue pazienti sono morti a causa della malattia. La disease-related survival (DRS) è progressivamente diminuita con l aumentare della classe TRG nei pazienti N0 (p < 0,001), mentre nei pazienti N+ la DRS è stata scadente a prescindere dalla classe TRG (p = 0,241). La classificazione TRG di Mandard si è dimostrata quindi un buono strumento per la stadiazione nei pazienti sottoposti a CRT preoperatoria, mostrando alto significato prognostico. Comunque, nel nostro studio, N risultava essere il principale fattore prognostico e perciò è necessario considerare lo stato linfonodale insieme al TRG. Inoltre, nei pazienti N0, la prognosi di ogni classe di TRG è statisticamente differente e per questo motivo non è possibile raggruppare le diverse classi di TRG. Parole chiave: cancro dell esofago, chemioradioterapia induttiva, tumor regression grade Introduzione L orientamento attualmente più diffuso nel trattamento del carcinoma squamoso dell esofago e dell adenocarcinoma del cardias si giova dell utilizzo di una terapia neoadiuvante, seguita dall intervento chirurgico. Tal - volta si tratta di sola chemioterapia 1, più spesso di un trattamento multimodale, caratterizzato da chemioradioterapia concomitante preoperatoria seguita da intervento chirurgico Gli obiettivi di questo tipo di trattamento sono la riduzione della massa neoplastica, l eliminazione di eventuali micrometastasi e l aumento di resecabilità e sopravvivenza. Questo tipo di approccio è stato valutato da nu- 419

2 Chirurgia Italiana vol. 61 n. 4 pp merosi studi di fase II e da alcuni studi di fase III La maggior parte degli studi di fase II 1,3,4 ha dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con buona risposta alla terapia neoadiuvante, sebbene gli studi di fase III 1-2,5-11 non abbiano ancora dato una risposta univoca ed esaustiva. Due metaanalisi 12,13 mettono in evidenza un miglioramento della sopravvivenza con un trattamento combinato chemioradioterapico rispetto alla sola chirurgia. Dopo trattamento neoadiuvante spesso si ha una modificazione della massa neoplastica. La risposta alla terapia preoperatoria, infatti, può essere: risposta completa (assenza di neoplasia residua all esame istologico); risposta parziale (malattia residua di esigue dimensioni); mancata risposta e/o progressione di malattia (tumore di cospicue dimensioni o comparsa di metastasi sistemiche). Poiché la stadiazione patologica secondo il TNM-UICC non è efficace nel fotografare il grado di risposta al trattamento 14, alcuni Autori hanno tentato di identificare nuovi criteri di stadiazione nei pazienti sottoposti al trattamento induttivo preoperatorio. La proposta di stadiazione più nota è senz altro il TRG (Tumor Regression Grade) di Mandard et al 15. Scopo di questo studio è stato quello di valutare il significato Summary Prognostic significance of the Mandard TRG classification after induction therapy in carcinoma of the oesophagus and cardia. A. Zanoni, G. Verlato, A. Minicozzi, A. Tomezzoli, S. Giacopuzzi, M. Di Cosmo, I. Franceschetti, E. Saladino, G. de Manzoni Mandard s tumor regression grade (TRG) is widely used to evaluate the pathological response to induction therapy with concurrent chemoradiotherapy in cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction. The aim of this study was to evaluate the prognostic significance and clinical applicability of TRG. From 2000 to 2007, 108 patients with squamous cell carcinoma of the oesophagus (57 cases) or Siewert type I and II adenocarcinoma of the cardia (51 cases) were treated with induction chemoradiotherapy followed by surgery in the 1st Division of General Surgery of the University of Verona. The treatment was identical for all patients and consisted of cisplatin, 5 FU and docetaxel together with 50 Gy of concurrent radiotherapy. The treatment-induced response was evaluated by TRG. Fifty-one, 24, 17, 9 and 7 patients were classified, respectively, as TRG1, 2, 3 4 and 5. Fifty-two patients died of the disease. Disease-related survival decreased with the increase in TRG class in node-negative patients (p < 0.001), while in N+ patients it was poor, irrespective of TRG class (p = 0.241). Mandard TRG is therefore useful for staging patients undergoing preoperative chemoradiotherapy, because it displays high prognostic significance. In our study, however, N was the main prognostic factor and for this reason it is mandatory to consider nodal status along with TRG. Moreover, among N negative patients, the prognosis of each different TRG class is statistically different and for this reason different TRG classes cannot be grouped together. Key words: oesophageal cancer, induction chemoradiotherapy, tumor regression grade Chir Ital 2009; 61, 4: prognostico e le possibilità applicative nell ambito clinico della classificazione proposta da Man - dard nei pazienti con carcinoma squamoso dell esofago e adenocarcinoma del cardias sottoposti a chemioradioterapia neoadiuvante. Materiali e metodi Pazienti Dal gennaio 2000 al novembre 2007, 108 pazienti con carcinoma squamoso dell esofago (57 casi) o adenocarcinoma del cardias (51 casi) sono stati sottoposti a trattamento neoadiuvante seguito da intervento chirurgico, presso la I Divisione Clinicizzata di Chirurgia dell Ospedale di Borgo Trento, Verona. I criteri d inclusione sono stati i seguenti: carcinomi avanzati T2; assenza di metastasi a distanza; età 75 anni; performance status 0-2 (ECOG); assenza di altre neoplasie; nessun trattamento chemio- o radioterapico nei 5 anni precedenti; stadio Siewert I o II nell adenocarcinoma del cardias. Una volta dimessi dall ospedale, i pazienti sono stati controllati dopo quattro mesi e quindi seguiti a intervalli di sei mesi, fino alla loro morte o al termine del nostro studio (31 maggio 2008). Il follow-up mediano nei pazienti sopravvissuti è risultato 36 mesi (range: 6-99), nessun paziente è stato perso. Metodi Le caratteristiche clinico-patologiche dei 108 pazienti in studio sono riportate in Tabella I. 420

3 Significato prognostico del TRG di Mandard nel ca. di esofago e cardias Tab. I. Caratteristiche dei pazienti in studio (n = 108). Età media 61 anni Range: Sesso Maschi 89 (82%) Femmine 19 (18%) Istotipo Squamoso 57 Adenocarcinoma 51 Siewert 1 23 (45%) Siewert 2 28 (55%) Curatività R0 101 R+ 7 pt pt0 51 (47%) pt1m 2 (2%) pt1sm 11 (10%) pt2 28 (26%) pt3 6 (6%) pt4 10 (9%) pn pn0 69 (64%) pn+ 39 (36%) Tab. II. Classificazione Tumor Regression Grade (TRG) di Mandard et al 15. TRG1 TRG2 TRG3 TRG4 TRG5 Regressione completa: mancanza di cellule tumorali residue. Il tumore è sostituito da fibrosi Rare cellule tumorali residue sparse attraverso la fibrosi Aumento del numero di cellule tumorali residue, ma la fibrosi è ancora predominante Le cellule tumorali residue superano la fibrosi Assenza completa di regressione tocollo utilizzato è stato estensivamente descritto in un precedente lavoro 22. L approccio chirurgico è stato un esofagectomia subtototale con una gastrectomia prossimale e linfadenectomia addominale D2 e mediastinica standard. La continuità digestiva è stata ripristinata tramite tubulizzazione dello stomaco residuo, con confezionamento di un anastomosi esofagogastrica termino-terminale intratoracica destra o latero-laterale cervicale. Tutti gli esami istologici sono stati rivalutati dal Servizio di Anatomia Patologica dell Ospedale di Borgo Trento, Verona, e classificati secondo il sistema TNM-UICC e in base al TRG proposto da Mandard et al 15. La classificazione di Mandard è descritta in Tabella II. L esame istopatologico è stato condotto secondo le seguenti modalità: il tumore macroscopicamente visibile o l area sospetta sono stati localizzati, misurati e completamente inclusi. Tutti i campioni sono stati fissati in formaldeide e inclusi in paraffina. È stata esaminata la mucosa macroscopicamente normale sia in prossimità sia a distanza dal tumore. Sono state eseguite sezioni seriate dello spessore di 4-5 µm. I preparati sono stati colorati con ematossilina-eosina per la valutazione della regressione neoplastica indotta dalla terapia. In caso di dubbio diagnostico, sono state utilizzate ulteriori procedure di colorazione, quali Alcian-PAS o indagini immunoistochimiche mediante citocheratine. I vetrini sono stati valutati in doppio cieco da due esperti anatomopatologi (AT e IF). Tutti i pazienti hanno eseguito un trattamento chemioradioterapico concomitante con 5-FU, cisplatino e docetaxel associato a Gy di radioterapia e sono stati sottoposti a un intervento chirurgico con intento di radicalità 6-8 settimane dopo il completamento della terapia. Il pro- Analisi statistica Per valutare se il TRG variava significativamente in base al sesso (M/F), all istologia (carcinoma squamoso vs adenocarcinoma) e alle metastasi linfonodali (N0 vs N+), è stato utilizzato il test 421

4 Chirurgia Italiana vol. 61 n. 4 pp della somma dei ranghi di Mann-Whitney. La correlazione tra età e TRG è stata valutata mediante la rho di Spearman. La significatività dell associazione tra TRG e numero di decessi è stata valutata mediante il test esatto di Fisher. Per verificare il significato prognostico della classificazione di Mandard è stata effettuata un analisi della sopravvivenza correlata alla malattia (DRS: diseaserelated survival): sono stati considerati come eventi terminali le morti nel periodo postoperatorio (entro 2 mesi dall intervento) e le morti da recidiva neoplastica, mentre i pazienti deceduti per altra causa sono stati considerati come osservazioni troncate al momento del decesso. Le curve di sopravvivenza sono state stimate con il metodo di Kaplan- Meier e confrontate con il test log-rank 23. Risultati La sopravvivenza mediana è stata di 36 mesi (IC 95% mesi), mentre la sopravvivenza globale a 5 anni è risultata essere del 35,7%. La DRS mediana è risultata di 39,5 mesi (20-59 mesi), mentre la DRS a 5 anni del 38,0% (25,9-50,0%). La prognosi tra i due istotipi, carcinoma squamoso dell esofago e adenocarcinoma cardiale, si è rivelata simile: rispettivamente 35% (19-51%) e 37% (21-54%) (p = 0,533) come sopravvivenza globale o 39% (22-55%) e 38% (21-55%) (p = 0,579) come DRS. I pazienti, una volta classificati in base al TRG di Mandard, non presentavano variazioni significative in funzione di sesso, età e istotipo. La quota di pazienti con metastasi linfonodali, come pure la percentuale di decessi, invece, mostravano un marcato incremento all aumentare della classe di TRG (Tab. III). Il significato prognostico del TRG appariva evidente: per i pazienti TRG1 (assenza di neoplasia residua) la DRS a 3 anni risultava del 79% (64-88%), mentre si assisteva a un progressivo decremento della DRS all aumentare della classe di TRG, passando a 44% (21-64%), 35% (13-58%) e 11% (1-39%), rispettivamente,per TRG2, 3 e 4. Nessun paziente con TRG5 è sopravvissuto oltre 16 mesi (p < 0,001). Quando però veniva preso in considerazione il parametro N, l impatto del TRG sulla sopravvivenza veniva modificato. Infatti, mentre per i pazienti N0 il significato prognostico del TRG rimaneva inalterato (p < 0,001), i pazienti N+ mostravano una prognosi povera indipendentemente dalla classe TRG (p = 0,166) (Fig. 1). Tab. III. Principali caratteristiche dei 108 pazienti della popolazione di studio in funzione della classificazione di Mandard. TRG1 TRG2 TRG3 TRG4 TRG5 Valore (n = 51) (n = 24) (n = 17) (n = 9) (n = 7) di p Sesso (donne) 11 (22) 4 (17) 3 (18) 1 (14) 0,233 Età (anni) 61,0 ± 7,7 58,2 ± 8,3 62,2 ± 8,5 62,4 ± 7,9 59,6 ± 9,6 0,835 Istologia squamoso 28 (55) 14 (58) 6 (35) 2 (22) 7 (100) 0,711 adenocr 23 (45) 10 (42) 11 (65) 7 (78) pn (N+) 7 (14) 10 (42) 12 (71) 7 (78) 3 (43) < 0,001 Deceduti tutte le cause 17 (33) 14 (58) 11 (65) 9 (100) 6 (86) postop 2 (4) < 0,001 recidiva 12 (24) 13 (54) 11 (65) 8 (89) 6 (86) Le variabili categoriche sono espresse come frequenza assoluta con percentuale tra parentesi; l età è riportata come media ± SD. 422

5 Significato prognostico del TRG di Mandard nel ca. di esofago e cardias 100 Pazienti N0 100 Pazienti N+ Sopravvivenza (%) TRG3 TRG1 TRG2 TRG4-5 Sopravvivenza (%) Log-rank test: p = 0,241 TRG1 TRG Log-rank test: p < 0,001 Mesi TRG4-5 TRG2 Mesi TRG TRG TRG TRG TRG TRG TRG TRG Fig. 1. Curve di sopravvivenza, stimate secondo il metodo Kaplan-Meier, in funzione della classificazione di Mandard in pazienti N0 (a sinistra) e N+ (a destra). Discussione in grado di stadiare i pazienti in base ai differenti livelli di risposta alla terapia. Il primo tentativo è stato compiuto da Mandard et al nel e questa rimane la classificazione più largamente utilizzata. Senza dubbio il TRG ha dimostrato anche nella nostra esperienza un alto valore prognostico, riuscendo a distinguere classi a sopravvivenza progressivamente peggiore in base alla risposta alla terapia, sia nel carcinoma squamoso dell esofago sia nell adenocarcinoma del cardias, passando progressivamente da DRS a 3 anni del 79% nel TRG1 allo 0% nel TRG5 (p < 0,001). L assenza però,nella classificazione, del coinvolgimento linfonodale rappresenta un limite importante. In letteratura appare chiaro il ruolo determinante dell N nel guidare la processive classi: non è quindi opportuno unire in un unico gruppo le classi 1, 2, 3, come inizialmente proposto dagli stessi Autori, perché troppo diverse dal punto di vista prognostico. In seguito a un approccio induttivo neoadiuvante, ci troviamo di fronte a modificazioni più o meno rilevanti della morfologia del tumore primitivo, fino ad arrivare nel migliore dei casi alla scomparsa completa con fibrosi residua. Le modificazioni indotte dalla terapia possono coprire una vasta gamma di sfumature intermedie tra gli estremi di completa risposta e risposta assente. Il TNM non riesce a cogliere questa gamma di sfumature 14. È nata quindi l esigenza da parte di alcuni Autori di ideare una nuova classificazione che sia I principali risultati di questo studio sono i seguenti: la classificazione proposta da Mandard fotografa bene il progressivo e significativo decremento della sopravvivenza a 3 anni sulla base della risposta patologica al trattamento chemioradioterapico neoadiuvante (dal 79% del TRG1 allo 0% del TRG5 (p < 0,001); al TRG è necessario aggiungere il parametro N, che rappresenta il fattore prognostico più significativo, tanto che in presenza di N+ non c è differenza di sopravvivenza tra le diverse classi di TRG; in presenza di N0, TRG1 appare nettamente diverso dalle suc- 423

6 Chirurgia Italiana vol. 61 n. 4 pp gnosi di neoplasie esofagee, indipendentemente dall utilizzo o meno di una terapia neoadiuvante 24. Anche altri Autori, come Schneider et al 16 e Swisher et al 17, che hanno proposto sistemi stadiativi alternativi al TRG, hanno considerato lo stato linfonodale come elemento prognostico essenziale e imprescindibile in una stadiazione della risposta. Abbiamo pertanto provato a inserire il fattore N all interno della nostra valutazione del TRG. Solo per i pazienti N0 il significato prognostico del TRG rimane invariato, mentre per i pazienti N+ le curve si avvicinano e si sovrappongono, perdendo significatività statistica. I pazienti con metastasi linfonodali dopo chemioradioterapia hanno quindi una prognosi scarsa, indipendentemente dalla classe TRG di appartenenza. Ed è questa, pertanto, un ulteriore prova della necessità di inserire questo parametro nella classificazione della risposta anche in considerazione del fatto che la percentuale di metastasi linfonodali nei pazienti con TRG1 non è insignificante (14% nella nostra casistica). Infine, secondo il lavoro di Mandard et al 15, il TRG1 potrebbe essere raggruppato insieme a TRG2 e TRG3, perché simili dal punto di vista prognostico. In realtà, dalla nostra rivalutazione appare evidente una netta differenza prognostica tra TRG1 e TRG2-3, dove si passa dal 79% a 3 anni del TRG1 al 44% e 35%, rispettivamente, per TRG2 e TRG3, discorso valido in particolare per i pazienti N0. Alla luce di questa importante differenza prognostica, non riteniamo opportuno unificare i casi di TRG1 con le classi a risposta intermedia. In conclusione, possiamo affermare che il TRG è un buono strumento nella stadiazione dei pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante nel carcinoma squamoso dell esofago e nell adenocarcinoma del cardias e può essere utilizzato in ambito clinico, purché venga considerato il fattore N, ossia lo stato linfonodale, e si mantenga una divisione tra le classi di TRG o, perlomeno, non si unisca il TRG1 con classi successive. Pur essendo un utile strumento per la clinica, la classificazione TRG andrebbe probabilmente migliorata con una stadiazione che da un lato consideri lo stato linfonodale e dall altro sia più oggettiva, considerando parametri come numero, sede e dimensione dei focolai residui di malattia dopo chemioradioterapia. Bibliografia 1. Geh JI, Crellin AM, Glynne-Jones R. Preoperative neoadjuvant chemoradiotherapy in oesophageal cancer. Br J Surg 2001; 88: Schneider B, Urba S. Preoperative chemoradiation for the treatment of locoregional esophageal cancer: the standard of care? Semin Radiat Oncol 2006; 17: Laterza E, de Manzoni G, Tedesco P, Guglielmi A, Verlato G, Cordiano C. Induction chemo-radiotherapy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: long-term results of a phase II study. Ann Surg Oncol 1999; 6: de Manzoni G, Pedrazzani C, Laterza E, Pasini F, Grandinetti A, Bernini M, Ruzzenente A, Zerman G, Tomezzoli A, 424 Cordiano C. Induction chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: impact of increased dosage on long-term results. Ann Thorac Surg 2005; 80: Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, Tiret E, Mantion G, Elias D, Lozach P, Ollier JC, Pavy JJ, Mercier M, Sahmoud T. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337: Urba SG, Orringer MB, Turrisi A, Iannettoni M, Forastiere A, Strawderman M. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional eso - phageal carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: Nygaard K, Hagen S, Hansen HS, Hatlevoll R, Hultborn R, Jakobsen A, Mäntyla M, Modig H, Munck-Wikland E, Rosengren B. Preoperative radiotherapy prolongs survival in operable esophageal carcinoma: a randomized, multicenter study of preoperative radiotherapy and chemotherapy the second Scandinavian trial in esophageal cancer. World J Surg 1992; 16: Le Prise E, Etienne PL, Meunier B, Maddern G, Benhassel M, Gedouin, D Boutin D, Campion JP, Launois B. A randomized study of chemotherapy, radiation therapy, and surgery versus surgery for localized squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer 1994; 73: Burmeister BH, Smithers BM, Gebski V, Fitzgerald L, Simes RJ, Devitt P, Ack-

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