EZIOPATOGENESI DELLE LEUCEMIE ACUTE

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1 EZIOPATOGENESI DELLE LEUCEMIE ACUTE Fattori ambientali HSC X? Alterazione genetica progenitore mieloide/linfoide Condizioni ereditarie? altro evento trasformante cellule leucemiche Cellule mature

2 LEUCEMIE ACUTE FISIOPATOLOGIA 1) INSUFFICIENTE E DIFETTIVA PRODUZIONE DI LEUCOCITI (infezioni); ERITROCITI (anemie) E PIASTRINE (emorragie); 2) INFILTRAZIONE DI TESSUTI E ORGANI NON EMOPOIETICI DA PARTE DELLE CELLULE BLASTICHE (organomegalia( organomegalia; ; danno funzionale) 3) LIBERAZIONE DI CITOCHINE (febbre, algie, calo ponderale, sudorazioni);

3

4 Leucemia Acuta Caratterizzazione Citomorfologica Immunofenotipica Citogenetica Molecolare

5 L immunofenotipo delle LA Definizione diagnostica Identificazione di sottotipi a diversa prognosi Identificazione di combinazioni di marcatori da utilizzare nel monitoraggio della malattia minima residua

6 L immunofenotipo delle LAM: aspetti prognostici Antigeni con significato prognostico negativo nelle LAM TdT CD7 CD34 bcl-2 PgP CD56 HLADR

7 LEUCEMIE ACUTE: ALTERAZIONI GENETICHE TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE Promoter/Enhancer Gene cromosoma A Promoter/Enhancer Gene cromosoma B I Promoter/Enhancer Promoter/Enhancer Gene di fusione A/B Gene di fusione B/A II Promoter/Enhancer Gene del cromosoma A regolato dal promoter del gene del cromosoma B

8 LA - Citogenetica 1612 casi LAM diagnosi Grimwade, Blood % 42% normale alterata Citogenetica Convenzionale Citogenetica Molecolare (FISH) Biologia Molecolare

9 ALTERAZIONI CITOGENETICHE BILANCIATE ALTERAZIONI FAB FREQUENZA GENI COINVOLTI PROGNOSI t(8;21)(q22;q22) M2/M1 9-12% AML/ETO FAV inv(16)(p13q22) t(16;16)(p13;q22) M4 (eos) 8% MYH11/CBFB FAV t(15;17)(q22;q21) M3/M3v 8-10% PML/RARα FAV alt(11)(q23) M4 M5 8-10% MLL SFAV inv(3)(q21q26) t(3;3)(q21;q26) 0,5-2% EVI1/MDS/RPN SFAV t(9;22)(q34;q11) M1 M2 M4 1-2% BCR/ABL SFAV t(6;9)(q23;q34) M1 M2 rara DEK/KAN SFAV t(8;16)(p11;p13) M5b 1% MOZ/CPB SFAV

10 I parametri biologici e la prognosi delle LA OS 1612 pz < 55 aa Grimwade et al. Blood 1998 t(8;21), inv(16), t(15;17) Nrl, +8, abn11q23 Complesso, -7,-5, inv(3)

11 LAM M3

12 Leucemia acuta a promielociti

13 PML-RARα NCor HD RAR PML

14 PML-RARα NCor HD ATRA RAR PML

15 AML- M3 ATRA- differentiation

16 WHO Classification of Acute Myeloid Leukemia Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities - t(8;21), (AML1/ETO); inv(16) or t(16;16) (CBFβ/MYH11) - t(15;17), (PML/RARα); 11q23 (MLL) abnormalities Acute myeloid leukemia with multilineage displasia - Following MDS/MPD - No prior MDS/MPD but with 50% of dysplasia in 2 or more lineages Acute myeloid leukemia and myelodisplastic syndrome, therapy related - Alkylating agent/radiation/topoisomerase II inhibitor-related type Acute myeloid leukemia, not otherwise categorized - minimally differentiated - myelomonocitic - monocytic -erythroid - magakaryoblastic - basophilic -myeloidsarcoma Harris et al JCO 1997

17 Leucemia Acuta Mieloide Fattori di Rischio Età > 60 aa LAM sec. a Mielodisplasia Anomalie del Cariotipo: ad eccezione di: -t(15;17) -inv(16) (?) -t(8;21) (?) ALTO RISCHIO NPM+ -FLT3+/MDR + (Pgp) Leucocitosi > 30 x 10 9 /L

18 LEUCEMIA AC. LINFOBLASTICA (LAL)

19 MARCATORI IMMUNOLOGICI / RIARRANGEMENTI GENICI NELLE LAL

20 FENOTIPO LAL MARCATORI IMMUNOLOGICI

21

22

23 Cytogeneic Abnormalities in Adult ALL Diploid and others (30-40%) BCR-ABL TCR β t(9;22) (20-30%) 7q35 (3-5%) 14q11 (5%) TCR α/ δ TAL1 TAL2 LCK TAN1 LYL1 RHOM1 RHOM2 TCL1 HOX11? 13q14 ETV6-AMLI C-MYC 8q24 (1-2%) Ig κ Ig λ Ig H t(12;21) (1-2%) p16/p14/p15 E2A-PBX1 t(1;19) (5-7%) AF4-MLL 9p21 (7-15%) Faderl S, et al. Cancer. 2003;98: MLL t(4;11) (5-7%) 11q23 (3-4%) AF1P AF10 ENL? ATM

24 Leucemia Acuta Linfoide Fattori di Rischio Età > 15 aa var. continua Interessamento SNC Anomalie del Cariotipo: es. t(9;22), t(4;11) Fenotipo T / B maturo ALTO RISCHIO MDR + (Pgp) Leucocitosi > 30 x 10 9 /L

25 INDUZIONE CONSOLIDAMENTO INTENSIFICAZIONE MANTENIMENTO

26 Methods To Detect Minimal Residual Disease (MRD) 10 0 Morfolog 10-1 Cytogenetics Southern FISH 10-4 Immunologic Phenotype PCR 10-7

27 LAM: MMR ed incidenza di ricaduta San Miguel, Blood 2001 MRD+ cells at CR

28 LAM: MMR e sopravvivenza Sievers Blood 2003 MRD - MRD +

29 Trapianto di CSE Autologhe RC RACCOLTADI CELLULESTAMINALI DAMIDOLLOOSSEO Condizionamento Tx RACCOLTADI CELLULE STAMINALI DASANGUE PERIFERICO??? Reinfusione CD34+

30 Trapianto di CSE Allogeniche CHT +/- RT Mieloablativa Immunosoppressiva GVL Reinfusione Cellule del donatore Cellule staminali CD34+ Linfociti T GVHD TRM Chimerismo completo

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