Interferenze endocrine di sostanze e infanzia Cinzia La Rocca Francesca Maranghi

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1 Interferenze endocrine di sostanze e infanzia Cinzia La Rocca Francesca Maranghi Dip. di Sanità Alimentare ed Animale Istituto Superiore di Sanità Pesticidi e additivi alimentari: quale rischio per la salute dei bambini? BOLOGNA 9 settembre 2006

2 COSA SONO GLI INTERFERENTI ENDOCRINI (IE)? inte/ Un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dalla capacità di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi d azione e differenti bersagli (recettoriali, metabolici, ecc) Principale bersaglio dell azione degli IE: steroidi sessuali e ormoni tiroidei Bersagli alternativi e/o recentemente in studio: ormoni prodotti dal tessuto adiposo, dall asse ipotalamoipofisario e dalle ghiandole surrenali

3 Quali gruppi di sostanze (importanti per esposizione infanzia)? Contaminanti organici persistenti (DDT e metaboliti, diossine, PCBs) Antiparassitari, pesticidi e biocidi (organoclorurati, organostannici, organofosforici, imidazoli, triazoli, triazine, carbammati) Sostanze di uso industriale (ftalati, parabeni, composti fenolici, PBDE) Metalli (ad es. arsenico, piombo, cadmio) Fitoestrogeni (ad es. isoflavoni, flavonoidi, lignani)

4 Pesticidi, biocidi, antiparassitari insetticidi clorurati (es. Lindano) alterazione attività estrogenica e/o attività anti-androgenica fungicidi (es. Triazoli, Imidazoli) - inibitori della sintesi degli steroidi fungicidi (es. Vinclozolin, Procimidone) erbicidi (es. Linuron) anti-androgeni erbicidi (es. Triazine) interferenza asse neuroendocrino-ipofisario fungicidi (maneb, mancozeb - benzimidazoli) - tireostatici Importanza dei metaboliti

5 CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO Chi è più esposto? Chi è più suscettibile? Età Alimentazione Stili di vita..

6 Età e sviluppo Durante il ciclo vitale, progressivi cambiamenti di natura sia anatomica che biochimica e fisiologica si susseguono a partire dal concepimento fino alla morte i bambini possono essere considerati come un gruppo con SPECIFICHE e PROPRIE caratteristiche. CHILDREN Neonati < 1 mese Infanti 1-23 mesi Bambini 2-12 anni Adolescenti anni (il termine pubertà si riferisce specificamente alla maturazione sessuale)

7 I bambini non sono piccoli adulti Perché i bambini sono differenti dagli adulti? Vulnerabilità e suscettibilità specifica

8 Vulnerabilità dell infanzia maggiore consumo di alimenti/acqua elevato ritmo respiratorio cibi specifici (latte materno, alimenti per l infanzia) diete differenti (consumano alcuni alimenti di preferenza) immaturità dei sistemi metabolici

9 Vulnerabilità dell infanzia Hanno abitudini e comportamenti che li rendono più vulnerabili ed esposti agli xenobiotici: contatto col suolo (giocare, gattonare) minore cognizione dei rischi, comportamento di esplorazione orale, permanenza in ambienti chiusi [NeuroToxicology 2000; 21: ]

10 Suscettibilità specifica Metabolismo epatico diverso (ad es. funzionalità enzimatica ancora immatura) Maggiore assorbimento a livello gastrointestinale Maggiore assorbimento dermico dovuto a maggiore permeabilità cutanea Maggiore quantità di sostanze (xenobiotici) assorbite per inalazione: minore superficie ma volume inspirato più elevato [Environ Health Perspect 2000; 108: ]

11 Suscettibilità specifica Maggiore peso relativo del cervello; Maggiore flusso ematico al sistema nervoso centrale; Maggiore permeabilità della barriera emato-encefalica (che comporta una maggiore esposizione del sistema nervoso centrale a sostanze chimiche idrosolubili); Funzionalità renale ancora non completamente matura; Limitata capacità di legame e trasporto delle proteine seriche; Il Sistema Endocrino influenza tutti gli organi/sistemi corporei Steroidi sessuali (crescita, insieme di processi che portano alla pubertà, maturazione prepuberale dei sistemi riproduttivi) Tiroide (cervello, crescita) Ormone della crescita (tessuti muscolare ed osseo)..

12 ESEMPI Chlorpyrifos: Pesticida organofosforico Il suo metabolita attivo CPF oxon inibisce la colinesterasi e previene il metabolismo dell acetilcolina Effetti specifici sul cervello in via di sviluppo (tests( su roditori) alterazione della funzionalità delle sinapsi (meccanismi di neurotrasmissione mediati da recettori colinergici, nicotinici e muscarinici) pathway dell adenilico ciclasi (camp) sintesi dell RNA, DNA e attività dei fattori di trascrizione A livelli di dose molto bassi (inferiori alla soglia di tossicità sistemica) Effetti non ravvisati nell adulto Durante il periodo critico dello sviluppo

13 ESEMPI (nostro studio sperimentale in corso sul topo) Esposizione pre e/o post natale a chlorpyrifos Alterazioni a carico della morfologia tiroidea e dei livelli ematici T3 e T4 nel topo fino all età adulta Modificazioni del comportamento sessuale a dosi che non causano alterazioni dell acetilcolinesterasi del cervello

14 Strategia della Commissione Europea Environment and Health ( ) Priorità ai rischi ambientali per l infanzia, in quanto fascia più vulnerabile e futuro della società Si concentra su alcuni gruppi di patologie disturbi comportamentali, asma/patologie respiratorie, tumori infantili e di contaminanti con potenziale esposizione integrale (prenatale, ambiente esterno/domestico, dieta..): diossine/pcb, metalli pesanti, ed inoltre endocrine disrupters/interferenti endocrini

15 PRIORITA DI RICERCA Selezionare modelli di studio per l identificazione del rischio SPECIFICI per i bambini e per la fase adolescenziale (ad es. di tossicità in epoca pre-puberale juvenile toxicity ) Identificare finestre di esposizione mirate nelle specie animali modello Prevedere studi epidemiologici che combinino l esposizione a IE con la verifica dell epoca di raggiungimento della pubertà Prevedere studi di biomonitoraggio mirati sulla popolazione infantile

16 ESEMPIO DI STUDI DI BIOMONITORAGGIO Presenza generalizzata di metaboliti di insetticidi organofosforici (potenzialmente neurotossici) nelle urine di bambini (6-7 anni) di Siena POSSIBILE SCENARIO Residui negli alimenti? Valori correlati significativamente a disinfestazioni effettuate in casa o fuori nel mese precedente [Environ Health Perspect 2000; 108: 521-5]

17 Dr. CINZIA LA ROCCA Dip Sanità Alimentare ed Animale Istituto Superiore di Sanità Roma Tel inte/

18 References NeuroToxicology 2000; 21: Toxicological Sciences 76, 3-20 (2003) Regulatory Toxicology and Pharmacology 35, (2002) Lancet 350, (1997) Phytotherapy Research 17, (2003) Best Practice & Research Clinical Endocrinology and Metabolism 16; (2002) Environmental Health Pespectives 108; (2000)