LE NEOPLASIE DELLA MAMMELLA HER2+

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1 TARGET THERAPY: LA PECULIARITA NELLA DIFFERENZA LE NEOPLASIE DELLA MAMMELLA HER2+ Graziella PINOTTI ASST SETTE LAGHI VARESE

2 Tumori mammari oncogene-driven

3 Targeted Therapies for HER2 Positive Breast Cancer

4 Evoluzione terapeutica nel carcinoma mammario HER2+ TDM1 for ABC Trastuzumab for EBC Pertuzumab for preope therapy Trastuzumab for ABC Lapatinib for ABC Pertuzumab for ABC

5 Stato dell arte Terapia NEOADIUVANTE pcr - Chemio/Polichemio + Trastuzumab HER2+HR+ HER2+HR- No Tras Yes Tras No Tras Yes Tras

6 Stato dell arte Terapia ADIUVANTE CHT (Antracicline + Taxani) + TRASTUZUMAB N0 > pt1a Taxolo + Trastuzumab (senza Adriamicina) [APT trial] 3-years DFS 95% Conf Interval 98,7% 97,6% to 99,8%

7 San Gallen Consensus Conference 2017 Chemioterapia ADIUVANTE in pazienti HER2+ N0 pt1a pt1b pt1c YES 33,3% NO 62,5% Abstain 4,2% YES 85,7% NO 10,2% Abstain 4,1% Se data, la combinazione con Paclitaxel e Trastuzumab è una opzione ragionevole? YES 78,8% NO 15.4% Abstain 5,8%

8 Stato dell arte Terapia ADIUVANTE ACTH (dose dense) o TCH (se controindica zione ad A) sequenziale o concomitante (Pivot X Annals of Oncology (2016) 27 (6): 43-67) seguito da TRASTUZUMAB fino a 1 anno

9 Stato dell arte Terapia ADIUVANTE

10 Stato dell arte Terapia METASTATICA

11 Treatment of HER2+ ABC: progress over 8me Loibl, SABCS 2015

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13 Stato dell arte Malattia METASTATICA Kaplan-Meier curves of PFS in all patient who received Trastuzumab- TH3RESA trial Krop et al, Lancet Oncol 2014

14 Stato dell arte Malattia METASTATICA Quante linee con Trastuzumab dopo Pertuzumab e TDM1?? Non ci sono studi Necessità di studi osservazionali

15 DE-ESCALATION & ESCALATION San Antonio 2016 St. Gallen 2017

16 NEOADIUVANTE: ruolo della pcr e sopravvivenza Meta-Analysis Model-Estimated Hazard Ratios (HRs) for Pathologic Complete Response vs No Pathologic Complete Response Broglio KR, et al. JAMA oncol 2016

17 ΔpCR by Dual block Clavarezza Clin Cancer Res 2016; 22: ESMO Congress 2016, poster 204

18 Clavarezza Clin Cancer Res 2016; 22: ESMO Congress 2016, poster 204

19 Aggiunta del Pertuzumab a Trastuzumab aumenta la pcr

20 NEOSPHERE trial Kaplan-Meier curves of PFS according to pcr Gianni L et al, Lancet oncol, 2016

21 Neoadjuvant Chemotherapy plus trastuzumab and pertuzumab Based on results from two randomized phase II studies, in which higher pcr rates were seen with the addi:on of pertuzumab to NACT plus trastuzumab compared with concurrent or historical controls, the US Food and Drug Administra8on (FDA) and EMA granted condi8onal approval to the addi8on of pertuzumab to chemotherapy and trastuzumab in the neoadjuvant seing. Full approval is con:ngent upon demonstra:on that the addi:on of pertuzumab improves recurrence- free and/or overall survival in a large phase III study in either the neoadjuvant or adjuvant sehng.

22 Neoadjuvant chemo-free regimens in HER2+ BC Study Phase HER2 therapy HT Weeks pcr pcr ER+ pcr ER- TBCRC006 II T+L Yes 12 27% 21% 36% T+L Yes 12 15% 9% 20% TBCRC023 II T+L Yes 24 25% 33% 18% PAMELA II T+L Yes 18 32% 18% 43% Neosphere LL T+P Yes 16 17% 6% 29%

23 ADIUVANTE Riduzione della durata del Trastuzumab Trials Exploring Shorter Duration of Adjuvant Trastuzumab Trial N pts 6 months vs 12 months Time needed Pts charact CHT/ Trast Status Non in f margi ns Results PHARE (2)y N- 55% HR+ 58% A/T +Trast concom or se q Completed 5/ HR1.28 ( ) Mostly driven by ERsequential CHT group HELLENIC y N- 17% HR+ 69% A/T +Tast concom Completed 5/ DFS events: 13% vs 10.4% HR 1.58 ( ) PERSEPHONE y?? Completed 7/2015?? 3 months vs 12 months SHORT-HER 1250 = 5 y N- 51% HR+ 67% A T+H 12m am TH A 3m arm Completed 9/ ? SOLD 2176 = 6 y? TH Tx9m (12m) TH A (3m) Completed 11/2014 Superi or OS by 4%?

24 ADIUVANTE Riduzione della durata del Trastuzumab PHARE trial: DISEASE FREE SURVIVAL p-value 0.29 Pivot et al, Lancet oncol, 2013

25 ADIUVANTE Riduzione della durata del Trastuzumab UNIVARIATE FOREST-PLOT FOR DISEASE-FREE SURVIVAL Pivot et al, Lancet oncol, 2013

26 ADIUVANTE-APHINITY Trial

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28 Neratinib in the Adjuvant Setting (ExteNET)

29 Neratinib in the Adjuvant Setting (ExteNET)

30 Malattia HER2 positiva In realtà il problema è più complesso e molto bolle in pentola HER2

31 Eterogeneità clinica e biologica della malattia HER2 positiva Intensità espressione HER2 e HER2 equivoci Interazione HER2 e recettori ormonali Valutazione molecolare di HER2 Ruolo PI3K, mtor,pten, MUC4. Infiltrato linfocitario Mutazioni primarie (Neratinib?) Resistenza acquisita ad antiher2:degradazione e downregulation dei recettori, attivazioni delle vie PI3K/AKT,mutazioni secondarie.

32 HER2 equivoco

33 HER2 equivoco NSABP PROTOCOL B-47 A Randomized Phase III Trial of Adjuvant Therapy Comparing Chemotherapy Alone (Six Cycles of Docetaxel Plus Cyclophosphamide or Four Cycles of Doxorubicin Plus Cyclophosphamide Followed by Weekly Paclitaxel) to Chemotherapy Plus Trastuzumab in Women with Node-Positive or High-Risk Node-Negative HER2-Low Invasive Breast Cancer ICH must be 1+ or 2+ and the ratio of HER2 to chromosome enumeration probe 17 (CEP17) must be < 2.0 or, if a ratio wa s not performed, the HER2 gene copy number must be <4 per nucleus (Expected 2017)

34 Interazione HER2 e recettori ormonali Neoadiuvante - Minore pcr nei tumori ER positivi Adiuvante - HERA trial: tumor ER-positive b y IHC analyses with low FISH ratio( 2 to < 5), or with higher ESR1 levels derive significantly less benefit from adjuvant trastuzumab after chemotherapy. Loi S et al, JAMA Onco, 2016

35 Classificazione molecolare di HER2 Distribuzione dei sottotipi molecolari intrinseci di tumori mammari cher2- e cher2+ Prat A et al, JNCI 2014

36 Classificazione molecolare di HER2 HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Llombart-Cussac A et al, Lancet Oncol. 2017

37 PAMELA Trial Llombart-Cussac A et al, Lancet Oncol. 2017

38 PAMELA- Pathological complete response at the time of s urgery, by intrinsic molecular subtype assessed at baseline N of pts with molecular subtype at baseline N of pts achieving pcr pcr (95% CI) Total % (23-39) HER2 enriched % (31-51) HER2 non enriched % (9-58) Luminal A % Luminal B % (4-36) Basal-like % (2-44) Normal-like % (21-94) Llombart-Cussac A et al, Lancet Oncol. 2017

39 Mutazioni PI3KCA pcr Loibl et al, Ann Oncol 2016 Sopravvivenza in early breast cancer HER2+ /HR+ (pooled analysis Loibl et al, Ann Oncol 2016) Sopravvivenza in 1 linea metastatica (CLEOPATRA) Nessuna influenza in 2 /3 linea metastatica (EMILIA, TH3RESE)

40 Infiltrato linfocitario TILs TILs sono aumentati nel ~20% dei tumori HER2+ TILs correlato con pcr (10-15%) [neoaltto,neosphere,cher-lob, Geparduo, Geparsixto] TILs correla con la PFS in tumori mammari HER2 + trattati con chemio+doppio blocco [neo-altto] TILs correla con la prognosi nel setting adiuvante [N983 trial - FinHer trial] Nel setting metastatico TILs OS nessuna interazione tra efficacia del Pertuzumab e i livelli di TILs [Cleopatra]

41 Conclusioni Scoperta di HER2 e della terapia anti HER2 rivoluzionaria Nonostante 15 anni di studi traslazionali nel 2017 on ci sono ancora fattori predittivi oltre a HER2 Necessità di modificare la tipologia degli studi privilegiando i trattamenti neoadiuvanti e basandosi sulla variazione della biologia del tumore per le terapie successive Costi biologici e sostenibilità economica n M.Piccart, St Gallen 2017

42 Costo SC Oncologia VARESE-2016 Prodotto ( )Tot 2016 % HERCEPTIN 150mg pol fl ev ,00 11,86 HERCEPTIN 600mg/5ml sol iniett sc ,00 9,26 KADCYLA 100mg polvere lio inf ,73 1,66 KADCYLA 160 mg polvere lio inf ,19 1,57 PERJETA 420mg/14ml conc flac ,13 3,38 TYVERB 250mg cpr riv film (70) ,81 0,38 Totale anti-her ,05 27,72 Totale Farmaci con AIC ONCOLOGIA ,42

43 San Gallen Consensus Conference 2017 BIOSIMILARS IN HER2 POSITIVE DISEASE If approved, are biosimilars of Trastuzumab accettable in the neo-adjuvant and/or adjuvant treatment of HER2+ disease, based on current evidence? YES 53,9% NO 17,3% Abstain 28,8%

44 SI PUO FARE!!!!!!

45 Grazie per l attenzione