Le staminali del cordone ombelicale aiutano i nostri reni

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1 Le staminali del cordone ombelicale aiutano i nostri reni 02/10/2010 Seul (Corea del Sud) Una biologa italiana molto giovane (classe '80) ha ricevuto un importante riconoscimento per le sue fondamentali scoperte sull' utilizzo delle cellule staminali del cordone ombelicale nell' insufficienza renale acuta. Il 2 Ottobre 2010, durante il Congresso Internazionale sulle cellule staminali (International Stem Cell Symphosium) che si è tenuto a Seoul, presso l' Università Cattolica, è stato consegnato a Cinzia Rota 1, ricercatrice dell Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Bergamo, il prestigioso premio Stem Cells-Young Investigator Award La missione del Simposio non-profit è di favorire una ricerca etica sulle cellule staminali, per aiutare i pazienti colpiti da malattie ancora non curabili 2. Durante il congresso ha tenuto un' ampia relazione sui suoi innovativi risultati 3. Un riconoscimento che la rende felice: Sono contenta - dice con semplicità - Avevo pubblicato altri tre articoli riguardo le cellule staminali, ma questo è il primo che ottiene un riconoscimento importante 4. Fin da bambina, animata da una forte passione per tutto ciò che riguardasse la biologia, con la madre rimaneva ore nel Museo di Scienze naturali di Bergamo Alta. Era il suo passatempo preferito. Già allora sentiva di voler fare la biologa. Oggi Cinzia Rota, a 30 anni, ha realizzato il suo sogno. Grazie alla vincita di una borsa di studio messa a disposizione dall' Associazione Ricerca Malattie Rare, lavora nei laboratori della nuova sede dell' Istituto Mario Negri ricavata nel parco scientifico del Kilometro Rosso. Ed è qui che ha realizzato lo studio, che le è valso il premio di dollari. Cinzia, lavorando su topolini, ha dimostrato che le cellule staminali isolate dal sangue del cordone ombelicale sono in grado di ripristinare le normali funzioni in animali con insufficienza renale acuta dovuta alla somministrazione di una farmaco antitumorale 5. La rivista scientifica internazionale Stem Cells, assegna ogni anno un premio ad un giovane ricercatore che, come autore principale, abbia pubblicato un articolo giudicato rilevante dalla giuria editoriale, nel campo delle cellule staminali e della medicina rigenerativa. Il lavoro, pubblicato a Marzo su Stem Cells, è stato condotto dai ricercatori dell Istituto Mario Negri in collaborazione con la Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena di Milano e con il Laboratorio di Terapia Cellulare G. Lanzani, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo 6. E' stato finanziato anche dalla Comunità Economica Europea. I reni sono organi preziosi per eliminare sostanze nocive ed acqua, mantenendo così in equilibrio il nostro organismo. Possono subire danni acuti a causa d infezioni, farmaci, sostanze tossiche, gravi traumi, ostruzione delle vie urinarie, ridotto afflusso di sangue o interventi chirurgi complessi, che portano a compromettere seriamente la funzionalità dei tubuli renali 6. Nella metà dei casi il danno si risolve da solo nel giro di qualche settimana. Ma oggi più del 30% dei pazienti, che soffrono di insufficienza renale acuta, muore. In Italia colpisce, solo nei reparti di rianimazione dei nostri ospedali, pazienti ogni anno, e di questi almeno perdono la vita, soprattutto per complicazioni infettive 8. Lo studio stabilisce per la prima volta che cellule mesenchimali staminali isolate dal sangue del cordone ombelicale, sono in grado di riparare il danno acuto del rene in topi trattati con il cisplatino, un farmaco anti-tumorale, e di ripristinare la normale funzione renale prolungando la durata della vita e permettendo in futuro l' uso di dosi adeguate di medicinali, per curare le neoplasie renali. Questi studi condotti nel topo hanno implicazioni molto pratiche. Il numero di cellule staminali, che si possono isolare dal cordone ombelicale, è relativamente piccolo, ma in laboratorio queste cellule

2 possono essere espanse facilmente, per ottenerne un numero sufficiente ad indurre la rigenerazione delle cellule renali, una volta trapiantate in pazienti con insufficienza renale acuta. Se quello che i ricercatori hanno dimostrato nei topi si potesse confermare nell uomo, in futuro le cellule staminali del cordone ombelicale potrebbero aiutare a curare i pazienti con insufficienza renale acuta e verosimilmente contribuire a riparare altri organi, riducendo la necessità del trapianto 5. In passato avevamo già ottenuto risultati incoraggianti utilizzando cellule mesenchimali isolate dal midollo osseo spiega Marina Morigi, che dirige il Laboratorio di Biologia e Xenotrapianto dell' Istituto Mario Negri Ma le staminali isolate dal cordone ombelicale si sono dimostrate ancora più efficaci nel riparare il danno renale da cisplatino e nel ridurre la mortalità dei topi malati. Ma proprio la sperimentazione sugli animali da laboratorio consente una riflessione, nel momento in cui da più parti c'è chi ne contesta l' impiego. I soli esperimenti in vitro - spiega Cinzia Rota - non sono sufficienti a capire come le cellule potrebbero reagire una volta impiantate in un essere umano. C'è molta confusione su questo tema. I giovani scienziati hanno cuore e anche cervello. Mancano, spesso, degli aiuti per svolgere al meglio il loro lavoro. Torna il tema degli scarsi fondi per la ricerca: Fortunatamente ci sono i privati, come la Armr che mi ha assegnato la borsa di studio. I finanziamenti pubblici, specie nel campo delle staminali, sono molto scarsi. L' Italia non può competere con gli altri Paesi, se non si investe di più sulla ricerca. Essa produce una qualità della vita migliore. Ci aiuta a curare le malattie, a vivere meglio e più a lungo. Cinzia Rota parla con entusiasmo. Anche perché si sente fortunata di poter lavorare in un ambiente, quello del Negri di Bergamo, diretto da Giuseppe Remuzzi, che vanta risultati d' eccellenza. Condividere la propria crescita professionale con ricercatori provenienti da tutto il mondo aiuta a produrre i risultati, che trovano riconoscimenti a livello internazionale. Il premio di Seul è solo l' ultimo. La notizia - rivela la ricercatrice bergamasca - mi è arrivata alla fine di luglio, al ritorno dal mio viaggio di nozze. É stato come ricevere un altro regalo. Inaspettato ma molto gradito 6. Ma come si ripara il danno renale secondo la ricerca di Cinzia Rota? Con una semplice trasfusione le cellule staminali raggiungono il rene danneggiato, dove rilasciano alcune proteine, che aiutano a generare nuove cellule renali, accelerando il processo naturale di riparazione del tessuto spiega il professor Remuzzi - Ora si pensa di provarle anche per «rigenerare» organi come il cuore o il fegato 8. Una volta iniettate nel sangue dei topi, le cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale umano, che danno origine a elementi di tessuti diversi, come l osso, la cartilagine, grasso e epitelio, (a differenza delle staminali ematopoietiche, che producono cellule del sangue), si sono localizzate nel rene danneggiato, posizionandosi nelle aree peritubulari, dove hanno causato una alterazione capillare limitata e poca infiltrazione di neutrofili. Si realizza una diminuzione dell' apoptosi e la proliferazione delle cellule tubulari, in virtù della capacità delle cellule staminali di produrre fattori di crescita. L'evidenza della loro capacità protettiva verso il rene è stata ulteriormente confermata dalla caratteristica di inibire il danno ossidativo e di indurre il fattore protettivo Akt nelle cellule tubulari 9. Le staminali inibiscono la sintesi dell' interleuchina Il-1 beta e del TNF alfa, quando si trovano nella stessa coltura con cellule danneggiate del tubulo prossimale. Ciò indica una loro azione rigenerante e antinfiammatoria. Così le staminali del cordone ombelicale favoriscono la rigenerazione del tessuto renale, con un conseguente miglioramento della funzione dell organo e della sopravvivenza. Localmente queste cellule staminali producono fattori di crescita, in grado di promuovere la proliferazione cellulare e di ridurre la morte delle cellule renali 9. Via G. Peroni 400 ed. 7/b ROMA Telefono Fax N.Verde P.I e C.F. c.f

3 Se l esperimento dovesse funzionare sull uomo, vi sarebbe un' alta percentuale di guarigioni e nessun bisogno di dialisi, né di trapianto (l unica terapia al momento praticabile). Al momento sono circa 9 mila i pazienti italiani in lista di attesa per un rene nuovo e 42 mila i dializzati 7. La traduzione dei risultati preclinici in terapia sarà un aspetto importante della ricerca sulle cellule staminali nel corso dei prossimi dieci anni - ha detto Rota - Gli studenti, desiderosi di cimentarsi in questo campo, dovrebbe sapere che è uno dei più affascinanti, con la possibilità di produrre risultati che potenzialmente possono essere tradotti in pratica clinica, fornendo speranza nelle aree in cui la medicina tradizionale non offre opportunità terapeutiche. La scienza delle cellule staminali è uno dei campi più interessanti per coloro che sono interessati ai fondamentali della scienza di base, così come alla sua applicazione clinica. Giovani scienziati ambiziosi sono assolutamente benvenuti in questo campo stimolante - ha detto il professor Il-Hoan Oh, direttore del Korea's Cell & Gene Therapy Institute dell' Università Cattolica di Seul e presidente del comitato organizzatore del Simposio - Abbiamo bisogno di ricordare che, in ultima analisi, stiamo lavorando per far progredire la scienza delle cellule staminali, al fine di aiutare le persone e la nostra stessa società 10. Successo italiano nonostante i pochi fondi a disposizione. Niente a che vedere con i 2,5 miliardi di sterline stanziati dal governo inglese per la medicina rigenerativa: dalle malattie del sistema nervoso (sclerosi multipla, Parkinson, Alzheimer) ai disordini del metabolismo (diabete di tipo 1). Ma Cinzia è rimasta nel nostro paese, nonostante i problemi della ricerca. In effetti qui la ricerca - spiega - è meno competitiva rispetto agli Stati Uniti o al Giappone, perché i finanziamenti pubblici sono carenti, soprattutto in un ambito molto competitivo e attuale come le cellule staminali. Fortunatamente, però, ci sono le borse di studio dei privati. Io non sono andata all estero perché qui ho trovato le condizioni ideali per poter svolgere la mia ricerca. Mi piaceva l ambiente, il lavoro e l argomento era stimolante. Sono stata fortunata perché ho trovato in Italia quello che altri ricercatori trovano solo emigrando 4. L' eccezionale ruolo delle cellule staminali del cordone ombelicale nella guarigione delle malattie renali è stato confermato da altri recentissimi studi, come quello portato a buon fine in Cina dalla School of Medical Science and Laboratory Medicine e dal Center for Clinical Laboratory Medicine dell'ospedale ad essa associata dell' università di Jiangsu, insieme al Key Institute of Clinical Laboratory Medicine di Zhenjiang. Il professor H. Cao con i suoi colleghi ha pubblicato la sua ricerca sulla rivista scientifica Biotechnology Letters nel numero di Maggio del 2010: in un modello murino è riuscito a guarire l' insufficienza renale acuta con le staminali del cordonale ombelicale. Sono state trapiantate tramite l'arteria carotide sinistra, determinando la diminuzione della creatinina serica di 4,8 volte e dell' azoto ureico di 3,6 rispetto ai gruppi di controllo non trattati. Anche i livelli della caspasi-3 e dell' interleuchina IL-1 beta sono abbassati dalle staminali cordonali di 5,8 e 9 volte rispettivamente. La percentuale di cellule con antigene nucleare correlato alla proliferazione cellulare positivo (PCNA) é molto più alta rispetto ai controlli, indicando l' attiva sostituzione degli elementi tubulari danneggiati. Inoltre le staminali cordonali trapiantate probabilmente potrebbero posizionarsi nelle aree maggiormente danneggiate, portando sollievo all' iperemia ed all' infiammazione. Non è però certa una trans-differenziazione delle staminali in cellule renali 11. Ciò perchè potrebbero anche agire producendo fattori di crescita o altre sostanze, che sarebbero in grado di riparare i danni delle cellule tubulari e produrne di nuove. E non è tutto. Un'arma in più per le gravi patologie del rene arriva ancora una vota dalle cellule staminali mesenchimali, che, prima in vitro e poi nell'uomo, hanno dimostrato di bloccare la reazione immunitaria dopo i trapianti renali. Cellule spegni-rigetto, che sono viste con molto interesse dagli studiosi. Tanto che proprio a Pavia - rivela Antonio Dal Canton, presidente della

4 Società Italiana di Nefrologia - abbiamo in programma uno studio pilota su una decina di pazienti, che partirà in autunno. I trapiantati di rene, pancreas, fegato e cuore ne trarrebbero un enorme beneficio, visto che oggi molti effetti negativi dell' immunosoppressione classica coinvolgono organi già colpiti dal diabete o dall'aterosclerosi. Evitando medicinali tossici per i reni, si permetterebbe, ad esempio, a diabetici con una lieve o moderata nefropatia di fare solo un trapianto di pancreas, piuttosto che quello di rene-pancreas. Insomma, nel caso del trapianto il problema non è solo la disponibilità di organi, ma anche il rischio di rigetto 12. Infine le cellule staminali del cordone ombelicale hanno permesso di guarire reni colpiti da nefrite causata lupus eritematoso sistemico (LES) in un modello murino. Questo successo è dovuto al Dr. J.W. Chang ed ai suoi colleghi del Dipartimento di Ortopedia e Traumatologia del Veterans General Hospital di Taipei e all' Istituto di Clinica Medica della National Yang-Ming University, a Taiwan. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Cell Transplant il 18 Agosto del Il LES una malattia infiammatoria cronica su base autoimmune, che colpisce vari organi. Molte delle sue manifestazione derivano da intrappolamento di immunocomplessi nei vasi dei visceri oppure da distruzione di cellule dell' organismo da parte di autoanticorpi. Si sospetta anche una causa virale. Si pensa che la reazione del sistema immunitario al virus, per difetto di regolazione, si estenda a colpire strutture dell' organismo. Si è constatato che il trapianto di staminali del cordone ombelicale hanno significativamente ritardato lo sviluppo di proteinuria, diminuito gli anticorpi anti-dsdna, alleviato il danno renale e prolungato la durata della vita. C'è stata una diminuzione di linfociti T-helper 1, di citochine (IFNgamma, IL-2) e di citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa, IL-6, IL-12) e l'aumento delle citochine Th2 (IL-4, IL-10). In vitro, esperimenti di co-coltura hanno mostrato che solo le staminali cordonali hanno inibito la proliferazione dei linfociti e splenociti, ma non le cellule mesangiali, che circondano i vasi sanguini del glomerulo renale. Non è stato osservato l' attecchimento a lungo termine delle staminali nel rene. Insieme questi risultati indicano che esse sono state efficaci nel ridurre l'infiammazione renale e alleviare la nefrite da Lupus Eritematoso Sistemico sperimentale, più inibendo i linfociti, inducendo aumento delle citochine Th2 e l' inibizione della produzione di quelle pro-infiammatorie, piuttosto che attraverso un innesto diretto ed il differenziarsi in tessuto renale 13. 1) Arrivata nel laboratorio del Mario Negri di Bergamo nel 2004 come tesista, dopo la laurea all Università Bicocca di Milano in Scienze Biologiche nel 2006, Cinzia Rota si trattiene nell istituto. E grazie alla borsa di studio vinta nel 2007, finanziata da ARMR ( Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare, fondazione bergamasca che aiuta l Istituto finanziando borse di studio per giovani ricercatori) può continuare le ricerche sull effetto che le cellule staminali adulte isolate da diverse fonti (midollo osseo, cordone ombelicale e liquido amniotico) hanno su animali affetti da insufficienza renale acuta. Nel 2008, insieme con Marina Morigi, responsabile del laboratorio, e altri 14 ricercatori (in totale 12 donne) concentra la sua attenzione in particolare sugli effetti delle cellule staminali prelevate dal sangue del cordone ombelicale. Ed è questa la ricerca pubblicata insieme con Marina Morigi e premiata da Stem Cells. 2) Adul Stem Cell Research Network - 11/11/2010 3) Corriere Della Sera-Salute - 25/10/2010 4) Il Giorno - 30/09/2010 5) Corriere Della Sera - 30/09/2010 6) ADUC-Salute - 10/10/2010 7) Elena Picerni Cordy.it - 25/11/2009 Via G. Peroni 400 ed. 7/b ROMA Telefono Fax N.Verde P.I e C.F. c.f

5 8) L' Eco di Bergamo - 24/01/2010 9) Morigi m e all. - Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. - Stem Cells - 11/01/ ) Ben Norman Wiley-Blackwell Medical News Today - 13/11/ ) Cao H, Qian H, Xu W, Zhu W, Zhang X, Chen Y, Wang M, Yan Y, Xie Y. - Mesenchymal stem cells derived from human umbilical cord ameliorate ischemia/reperfusion-induced acute renal failure in rats. - Biotechnol Lett. - Maggio 2010 ;32(5): Epub - 04/02/ ) ADUC-Salute - 25/06/ ) Chang JW - Therapeutic Effects of Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Experimental Lupus Nephritis Cell Transplant - 18/08/2010

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