La trasduzione del segnale intracellulare

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1 La trasduzione del segnale intracellulare

2 Chemical signaling mechanisms I RECETTORI

3 Farmaci antagonisti I beta-bloccanti per l ipertensione competono con adrenalina e noradrenalina per il recettore beta-adrenergico. Gli antistaminici sintomi allergici causati da una secrezione eccessiva di istamina da parte dei mastociti Bloccano il legame dell istamina con le cellule e l avvio della reazione allergica. Farmaci agonisti Fenilefrina e ossimetazolina simulano l azione dell adrenalina sui recettori alfa-adrenergici nei vasi sanguigni. Inducono contrazione della muscolatura liscia dei vasi sanguigni (vasocostrizione ) del naso e calo della congestione

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5 Categories of cellular receptors Es. Chinasi Recettori Metabotropi, (muscarinici dell Ach, del glutammato, la rodopsina dei fotorecettori della retina). Possono trovarsi o nel citoplasma o nel nucleo

6 Amplification in signal transduction pathways Un aspetto importante è il controllo temporale del comportamento cellulare: il trasferimento puo essere rapido (sinapsi neuromuscolari per movimenti muscolari veloci) o piu lento e duraturo (adrenalina e la noradrenalina, prodotti dalla midollare del surrene) producendo effetti sullo stato muscolare ed emotivo.

7 Three classes of cell signaling molecules Neurotrasmettitori, Ormoni peptidici (insulina e glucagone). Hanno vita breve perché vengono velocemente metabolizzate. Steroidi (es testosterone), ormoni tiroidei (tiroxina). Sono insolubili.spesso richiedono proteine di trasporto. Vita di ore o giorni. Integrine, Molecole di Adesione

8 VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE Vie attivate da messaggeri LIPOSOLUBILI Vie attivate da messaggeri IDROSOLUBILI

9 Vie attivate da messaggeri LIPOSOLUBILI

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11 La chimica degli ormoni Ormoni derivati da aminoacidi La maggior parte degli ormoni rientra in una delle tre diverse categorie: 1- derivati dagli aminoacidi; 2- peptidi o proteine 3- steroidi ex: tiroxina, adrenalina e melatonina Gli ormoni peptidici possono essere: molto piccoli: TRH (rilasciante tirotropina, 3aa) di dimensioni intermedie (ACTH, 39 aa) di dimensioni più grandi (GH, 191 aa)

12 Ormoni Steroidei Il colesterolo è il precursore di tutti gli ormoni steroidei I maggiori siti di produzione sono: corticale surrenale ovaie testicoli placenta Tipi di ormoni steroidei 5 categorie: glucocorticoidi (es il cortisolo) mineralcorticoidi androgeni estrogeni progestinici

13 Meccanismo di azione degli ormoni steroidei 1- Piu di un gene può essere controllato da un recettore. Es. Il cortisolo attiva attraverso un recettore diversi geni coinvolti nel metabolismo cellulare e nel bilancio energetico 2- La trascrizione di uno o piu geni può essere sia aumentata che ridotta. Es. Il cortisolo inibisce la trascrizione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria.

14 Vie attivate da messaggeri IDROSOLUBILI

15 Ormoni, neurotrasmettitori ed altri composti paracrini-autocrini (PRIMI MESSAGGERI)

16 1- Recettori: Canali ionici ligando dipendenti

17 2- Recettori che fungono da enzimi

18 Recettori a tirosina kinasi Ex: PDGF e EGF Processo di autofosforilazione su tirosine localizzate nel dominio citoplasmatico del recettore Le tirosine-p fungono da siti specifici di legame che interagiscono con molecole citoplasmatiche specifiche Risultato: attivazione genica con associata proliferazione cellulare

19 3- Recettori che interagiscono con le janus chinasi citoplasmatiche Le JAK sono associate ai recettori. Il legame di un ligando induce un cambiamento conformazionale che attiva la JAK ad attività di tipo tirosina kinasi. Tra i bersagli della fosforilazione di Jak c'è una famiglia di fattori di trascrizione (Stat) che si legano a fosfotirosine sul complesso recettore-jak, e vengono esse stesse fosforilate. Una volta attivato, Stat migra al nucleo e attiva l'espressione genica.

20 4- Recettoriaccoppiati a proteine G GAP: GTPase activator Proteins La prima G-Prot monomerica fu scoperta in un virus che causa una forma di sarcoma nel ratto (ras). La velocità di idrolisi del GTP è importante (ed è regolata da GAP). Le monomeriche e le trimeriche funzionano da temporizzatori molecolari

21 Effector pathways associated with G- protein coupled receptors

22 I SECONDI MESSAGGERI

23 Proteina delle vescicole sinaptiche sensore del calcio Gli incrementi di calcio possono essere variabili in senso spaziale e temporale. Questo determina numerose possibilità di controllo. Dalla esocitosi del nt al controllo dell espressione genica Derivano dal PIP2 (fosfatidilinositolo) un lipide della membrana. Il DAG rimane nella membrana e attiva la PKC.L IP3 lascia la membrana

24 AMP ciclico e Adenilato Ciclasi

25 Esempio di amplificazione del segnale

26

27 camp e cgmp

28 DAG, IP3 e Fosfolipasi C

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30 Ca2+

31 Vie tramite le quali la cellula mantiene bassa la concentrazione di calcio

32 Regulation of cellular proteins by phosphorylation I substrati di questi enzii sono enzimi, recettori, canali ionici, proteine strutturali. Sia le chinasi che le fosfatasi agiscono su residui di Treonina o Serina (Ser/Thr kinasi o fosfatasi) o su Tirosina (Tirosina chinasi o Fosfatasi).

33 Acido arachinoido, eicosanoidi e Fosfolipasi A2 Acido grasso polinsaturo presente nei fosfolipidi di membrana. Può essere metabolizzato in due modi Gli eicosanoidi possono operare come mess cellulari o essere rilasciate e agire come sostanze autocrine o paracrine. Successivamente vengono inattivati da enzimi locali L aspirina (acido acetil salicilico) inibisce la COX come altri FANS (riducono la febbre, l infiammazione e il dolore) I corticosteroidi sintetici (antinfiammatori) inibiscono la fosfolipasi A2

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