Atti della Accademia Peloritana dei Pericolanti Classe II di Scienze Medico-Biologiche Vol. XCIV, Anno Accademico CCLXXIX (2006) (DOI: 10.

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1 Atti della Accademia Peloritana dei Pericolanti Classe II di Scienze Medico-Biologiche Vol. XCIV, Anno Accademico CCLXXIX (2006) (DOI: /57373) Pubertà e celiachia La Fauci Giovanna, Faraci Simona, Rossi Paolo, Rudi Stefania, Saverino Marilena (U.O. di Gastroenterologia e Fibrosi Cistica Pediatrica - Policlinico Universitario di Messina) Parole chiave: celiachia, pubertà, autoimmunità Abstract Premessa e Obiettivi: Diversi studi riportano un significativo ritardo nella comparsa del menarca in pazienti celiache sia diagnosticate prima che dopo la pubertà. La pubertà precoce, pertanto, dovrebbe rendere meno probabile la diagnosi di celiachia. Lo scopo dello studio è stato: 1) valutare la prevalenza di celiachia in una popolazione di ragazze con pubertà precoce vera idiopatica; 2) valutare l età del menarca in una coorte di pazienti con celiachia diagnosticate prima e dopo la pubertà; 3) valutare nei 2 gruppi la relazione tra l insorgenza della pubertà tra madri e figlie. Pazienti e metodi: E stata studiata una casistica di 282 pazienti con diagnosi di pubertà precoce vera seguite presso l ambulatorio di endocrinologia Pediatrica del Policlinico Universitario Messina. In questo gruppo è stato valutato il menarca delle pazienti e delle loro madri. In 131 di queste pazienti è stata eseguita la determinazione di Anticorpi Anti Endomisio (EMA) misurati mediante un metodo di immunofluorescenza indiretta e Anticorpi Antitransglutaminasi eseguiti con test ELISA del commercio. La prevalenza di celiachia in questo gruppo è stata paragonata a quella di una popolazione di ragazze sane sottoposte a screening per celiachia. Parallelamente, sono state prese in esame 234 pazienti con diagnosi di celiachia, che già hanno presentato il menarca e che sono seguite presso il Centro Regionale di Riferimento per la Celiachia del Policlinico Universitario di Messina dall epoca della diagnosi. La popolazione è stata suddivisa in 2 gruppi in base all età alla diagnosi di celiachia: gruppo A con diagnosi dopo gli 8 anni (n.159), Gruppo B con diagnosi prima degli 8 anni (n.70). Di entrambi i gruppi è stata valutata l epoca di comparsa del menarca nelle pazienti e nelle loro madri. I risultati sono stati valutati mediante Test di Fisher e test ANOVA con calcolo di medie, mediane, deviazioni Standard. Risultati: La prevalenza di celiachia nelle ragazze affette da pubertà precoce, 7/131, è risultata significativamente superiore rispetto a quella delle ragazze controllo, 24/1370 (OR 3,16 95% IC 1,34-7,5). L età di menarca nel gruppo di pazienti con pubertà precoce non era differente da quella delle loro madri. L età del menarca delle pazienti celiache ( 12,4 ± 1,3 anni; range 9,0-17,0) era sovrapponibile a quello delle loro rispettive madri ( 12,2 ± 1,3 anni; range 9,0-16,0) e non differente rispetto a quello registrato in un estesa popolazione scolastica della nostra città ( 12,1 ± 1,1 anni) (dati non pubblicati). Conclusioni: L elevata prevalenza di celiachia in ragazze con pubertà precoce necessita di una conferma in altra popolazione e di una plausibilità biologica. In atto, la pubertà precoce non esclude la possibilità di una diagnosi di celiachia. L età di comparsa del menarca non è influenzata dall età alla diagnosi di celiachia, ma rispecchia l età del menarca della madre. Introduzione

2 La celiachia è una intolleranza permanente al glutine geneticamente determinata (HLA di classe II DQ-2 e DQ-8) (1). L incidenza è stata stimata essere da 1:100 a 1:200 nella razza Caucasica (2), con rapporto di soggetti diagnosticati/non diagnosticati di 1:7(3). Uno studio italiano effettuato su una coorte prospettica di 3188 bambini in età scolare di età compresa tra 6-12 aa ha mostrato una prevalenza di celichia nelle bambine di 1:57 (24/1370 bambine) ed in generale su tutta la popolazione analizzata di 1:106 (19). Dal punto di vista patogenetico, la celiachia, vede l interazione di fattori ambientali, genetici e immunologici (4) i quali sono allabase del diverso e variegato spettro clinico che contraddistingue la malattia celiaca. Le manifestazioni cliniche della malattia celiaca sono estremamente varie (1, 5, 6). Nell ambito degli studi concernenti disturbi ginecologici in donne affette da celiachia è stata sottolineata la relazione tra una diagnosi tardiva di celiachia e l insorgenza di menarca posticipato, menopausa anticipata, accresciuta prevalenza di amenorrea e maggiore incidenza di aborti spontanei (7-15).

3 In particolare, riguardo la relazione tra menarca e celiachia a diagnosi tardiva, Kotze, in uno studio caso-controllo, dimostrava che pazienti celiache adulte, indipendentemente dallo stato nutrizionale, presentavano un menarca ritardato, rispetto a pazienti non celiache con sindrome dell intestino irritabile. Tuttavia, le ipotesi riguardo ai meccanismi fisiopatologici rimangono tali, lasciando spazio a tanti interrogativi ancora aperti. (16).

4 In un altro studio caso-controllo, Toscano ipotizza che la produzione di autoanticorpi (glutinedipendente) e l infiammazione dell intestino tenue nella celiachia (parimenti a quanto accade nel morbo di Crhon) con l elevata secrezione di citochine proinfiammatorie, possa coinvolgere anche le ghiandole endocrine, giustificando il ritardo puberale (14). Solo un altro studio, non pubblicato in lingua inglese, il cui full text non è rintracciabile, riporta che l età media del menarca in pazienti celiache e a dieta senza glutine è anticipata rispetto a quella materna, ma è più tardiva in pazienti celiache non trattate e nelle loro madri, supportando l ipotesi che l età del menarca nelle ragazze celiache è regolata non solo dalla dieta senza glutine ma anche da fattori genetici ed ambientali (17). De Vries ipotizza che il carattere pubertà precoce familiare si erediti con una modalità a trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta e sesso dipendente (18). L osservazione casuale di celiachia in una bambina con pubertà precoce, contrariamente a quanto sostenuto in letteratura, ha fornito lo spunto a verificare in una adeguata casistica la prevalenza di celiachia in soggetti affetti da pubertà precoce. Scopo del lavoro è stato quello di: 1) Verificare prevalenza di celiachia alla diagnosi in una popolazione di ragazze con pubertà precoce vera idiopatica; 2) valutare l età del menarca in una coorte di pazienti con celiachia diagnosticate prima e dopo la pubertà; 3) valutare nei 2 gruppi la relazione tra l insorgenza della pubertà tra madri e figlie.

5 Pazienti e metodi In una popolazione di pazienti con pubertà precoce vera, seguite presso l ambulatorio di endocrinologia pediatrica del policlinico di Messina ( n. 282), è stata presa in esame l età del menarca in rapporto all età del menarca delle madri su 131 pazienti. Tutte sono state sottoposte a prelievo per la determinazione di EMA e TGA. Gli EMA sono stati determinati mediante analisi di immunofluorescenza su cordone ombelicale umano (26) e Anticorpi Antitransglutaminasi eseguiti con test ELISA del commercio. La prevalenza di celiachia in questo gruppo è stata paragonata a quella di una popolazione di ragazze sane in età scolare sottoposte a screening per celiachia (19). Sono state reclutate 229 femmine su un totale di 1318 pazienti (M 395 e F 923) con diagnosi di celiachia seguiti presso del Centro Regionale di Riferimento per la Celiachia del Policlinico Universitario di Messina. La diagnosi di celiachia è stata posta sulla base di biopsie duodenodigiunali in accordo ai gradi II e III della classificazione di Marsh (20) e EMA e TGA positivi (21-26). Lo studio retrospettivo ha valutato l età del menarca delle pazienti e delle loro madri e l età alla

6 diagnosi. In base all età alla diagnosi, i soggetti sono stati divisi in due gruppi: gruppo A con età > 8 anni ( n.159) e Gruppo B con età < 8 anni (n.70). I risultati sono stati valutati mediante Test di Fisher e test ANOVA con calcolo di medie, mediane, deviazioni Standard. Risultati Abbiamo osservato che su 131 pazienti sottoposte a prelievo per determinazione di EMA e TGA, 7 (5.3%) sono risultate positive e tutte sottoposte a biopsia intestinale che ha confermato la diagnosi di celiachia. Tale prevalenza è risultata significativamente superiore rispetto a quella delle ragazze controllo, 24/1370 (OR 3,16 95% IC 1,34-7,5) (19). Nella casistica di pazienti con pubertà precoce vera (n 282), non abbiamo riscontrato una differenza statisticamente significativa tra l età media del menarca e quello delle rispettive madri (11,66±0,96 vs età media menarca madri 11,64±1,13 Dal versante celiachia, abbiamo notato che nel gruppo A l età media del menarca delle pazienti è risultata 12.4 ± 1.3 anni vs un età media del menarca delle madri di 12.3 ± 1.3 anni, nel gruppo B è stata riscontrata una età media del menarca nelle pazienti di 12.1 ± 1.1 anni vs una età del menarca delle madri di 12.1± 1.2 anni. Nel gruppo A la diagnosi di celiachia è stata posta ad una età media di anni 20.4 ± 10 ( range anni), nel gruppo B età media alla diagnosi anni 3.3 ± 2.3 (range mesi 11- anni 8).

7 Età Media Menarca Gruppo A Gruppo B Pazienti 12.4 ± 1.3 Pazienti 12.1 ± 1.1 Madri 12.3 ± 1.3 Madri 12.1 ± 1.2 Conclusioni Per quanto il campione sia piccolo la prevalenza di celiachia in una casistica di pazienti con pubertà precoce è di 1:18 versus una prevalenza di celiachia nella popolazione generale di1/100-1/200. L elevata prevalenza di celiachia in ragazze con pubertà precoce necessita diuna conferma in altra popolazione e di una plausibilità biologica. In atto si può concludere chela pubertà precoce non esclude la possibilità di una diagnosi di celiachia. L età di comparsa del menarca non è influenzata dall età alla diagnosi di celiachia, marispecchia l età del menarca della madre. Bibliografia 1. Fasano A. Clinical Presentation of Celiac Disease in the Pediatric Population. Gaestroenterology, 2005;128:S68 S73 2. Fasano A., Catassi C., Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology 2001; 120: Maranello D. et al.,celiac Disease screening:exploring the iceberg with salivary antigliadin antibodies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32: Kagnoff MF. Celiac disease. A gastrointestinal disease with environmental, genetic, and immunologic components. Gastroenterol Clin North Am 1992;21: David H. et al. Clinical features of celiac disease. Gastroenterology 2005; 128:S19-S24 6. Fasano A, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163: Smecuol et al. Gynaecological and obstetric disorders in coeliac diasease: frequent clinical onset durino pregnancy or the puerperium. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(1):63-89 Ferguson RGK et al. Coeliac disease, fertilità and pregnancy Scand J Gastroenterol 1982;17: Ersoy B et al. The factors affecting the relation between the menarcheal age of mother and daughter. Child Care Health and Develop 2005;31(3): ). 9. Infertilities an CD (editorial). Lancet 1983; 1:453

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