Prevenzione tromboembolismo (TEV) in gravidanza e screening per trombofilia

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1 Prevenzione tromboembolismo (TEV) in gravidanza e screening per trombofilia In tutte le donne dovrebbe essere fatta una valutazione del rischio TEV in epoca pre-concezionale o all inizio della gravidanza. Tale valutazione dovrebbe essere ripetuta al momento del parto e, soprattutto nel post- parto. Il rischio di TEV è aumentato in gravidanza; l incidenza stimata di TEV in gravidanza è di 1/1.000, con un incidenza fino a 5 volte più alta nel puerperio. Più dell 85% dei casi di TVP in gravidanza è a carico dell arto inferiore sinistro; in gravidanza è possibile riscontrare trombosi isolate delle vene iliache, che potrebbero manifestarsi solo con dolore all addome, ai fianchi, alle natiche o all inguine. Per valutare il rischio di sviluppare un evento TEV in gravidanza devono essere considerati sia i fattori di rischio pre- esistenti, sia quelli legati alla gravidanza stessa:

2 *in caso di pregresso TEV e/o trombofilia è necessario il parere di uno specialista in emostasi e gravidanza; per quanto concerne la trombofilia, a seconda dei deficit e delle mutazioni presenti, le linee guida forniscono indicazioni specifiche per il trattamento profilattico più idoneo (vedi Appendice IV del documento RCOG) In donne con un punteggio 4 dovrebbe essere considerato un trattamento profilattico con EBPM per tutta la gravidanza e almeno 6 settimane dopo il parto (sempre necessaria rivalutazione). In donne con un punteggio =3 si dovrebbe considerare trattamento profilattico con EBPM dalla 28 settimana di gestazione e per 6 settimane dopo il parto (sempre necessaria rivalutazione). In donne con punteggio = 2 si dovrebbe considerare la profilassi con EBPM per almeno 10 giorni dopo il parto. In caso di ricovero ospedaliero durante la gravidanza (inclusi i casi di iperemesi gravidica e sindrome da iperstimolazione ovarica), la gestante dovrebbe essere sottoposta a trattamento profilattico con EBPM, a meno di specifiche controindicazioni (es. sanguinamento in corso). In caso di un singolo pregresso episodio di TEV (ad eccezione di singolo TEV legato a chirurgia maggiore e assenza di altri fattori di rischio), la gestante dovrebbe ricevere EBPM come profilassi per tutta la gravidanza. Nel caso di pregressi TEV recidivanti per una corretta impostazione del trattamento profilattico è buona norma inviare la paziente da uno specialista di emostasi; in queste pazienti la dose profilattica di EBPM potrebbe essere più alta rispetto alla dose standard; inoltre è richiesta un attenta gestione della terapia anticoagulante con Warfarin (effetto teratogeno) eventualmente già in corso, che andrà prontamente sostituita con EBPM il prima possibile. Nel post parto la tromboprofilassi con EBPM per almeno 10 giorni dovrebbe essere considerata in tutte le donne con BMI 40kg/m² e nelle donne in cui

3 persistano almeno 2 fattori di rischio. In caso di pregressi TEV, la profilassi post parto con EBPM o con Warfarin dovrà essere eseguita per almeno 6 settimane. In caso di parto cesareo la profilassi con EBPM per 10 giorni dovrebbe essere sempre considerata, a parte il caso di cesareo elettivo in cui la profilassi va considerata se la puerpera presenta almeno un altro fattore di rischio. Per le donne che presentano meno di 2 fattori di rischio (basso rischio) non è consigliata alcuna profilassi antitrombotica farmacologica, ma si raccomanda una mobilizzazione precoce e di evitare la disidratazione. L eparina a basso peso molecolare (EBPM) è il farmaco di scelta per la profilassi del TEV sia durante la gravidanza che nel puerperio (sicura anche se la donna allatta); il dosaggio dovrà basarsi sul peso della paziente. Secondo le Linee Guida il monitoraggio delle piastrine è necessario solo se la gestante ha avuto precedenti somministrazioni di eparina non frazionata (ENF); le schede tecniche delle EBPM riportano invece l indicazione all esecuzione di routine: Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di somministrazioni protratte. In casi particolari, previo parere dello specialista, possono essere considerate anche altre molecole, quali eparina non frazionata (ENF), Fondaparinux, Warfarin. Attualmente l impiego dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) non è raccomandato in gravidanza RCOG Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium 2011 ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Screening per trombofilia Quando indicato e quando possibile, lo screening per trombofilia, andrebbe eseguito prima della gravidanza; in corso di gravidanza lo screening va interpretato con cautela, poiché la gravidanza determina fisiologicamente delle modificazioni del sistema emocoagulativo (es. riduzione proteina S). È sconsigliato ripetere i test di trombofilia in gravidanza, poiché i

4 risultati in tale condizione possono essere di difficile interpretazione e potenzialmente fuorvianti ; solo nelle donne con iperomocisteinemia che hanno sospeso la supplementazione di acido folico dopo la 12settiamana di gravidanza è utile ripetere il dosaggio nel terzo trimestre. Lo screening è suggerito nelle donne asintomatiche con storia familiare di TEV, o con familiarità per trombofilia ereditaria. È inoltre suggerito nelle donne con pregresso TEV, oppure con storia ostetrica personale (non familiare) per aborti ricorrenti (>3 nel primo trimestre, < 3 se nel secondo o terzo trimestre), morte endouterina fetale- MEF, pre-eclampsia, HELLP syndrome, abruptio placentae o ritardo di crescita intrauterino-iugr. Lo screening per trombofilia non è suggerito nelle donne asintomatiche senza storia familiare di TEV. In caso di aborti ripetuti è fortemente suggerita anche la ricerca di anticorpi antifosfolipidi. Test da includere nello screening: Antitrombina Proteina C Proteina S Resistenza alla proteina C attivata e/o fattore V Leiden Mutazione G20210A protrombina Omocisteina Anticorpi antifosfolipidi (LAC e ACA) Il riscontro di eventuali alterazioni trombofiliche renderà necessaria la profilassi durante la gravidanza e il puerperio, con modalità e tempistiche variabili a seconda del difetto riscontrato stabilite dallo Specialista (riferirsi ad un centro Trombosi- Emostasi) Gestione del tromboembolismo (TEV) acuto in gravidanza In caso di sospetto clinico di TVP e /o EP le linee guida raccomandano di somministrate eparina a basso peso molecolare (EBPM) fino a quando la diagnosi non venga esclusa da esami strumentali oggettivi, da eseguire il più rapidamente possibile. In caso di sospetta TVP la paziente deve essere sottoposta valutazione tramite ecografia a compressione (CUS) degli arti inferiori; se la CUS risulta negativa ed il sospetto clinico di TVP è basso si può sospendere il trattamento con EBPM; in caso di CUS negativa con sospetto clinico elevato, si può sospendere l EBPM, ma l esame va ripetuto a 3 e a 7 giorni.

5 Se si sospetta trombosi isolata della vena iliaca (edema di un intera gamba con o senza dolore alla schiena, ai fianchi o alle natiche) senza evidenza di TVP all ecografia prossimale standard, è raccomandata l esecuzione di un esame Ecocolordoppler dei vasi iliaci o RM. In caso di sospetta EP la paziente deve essere sottoposta ad RX torace e ad ECG. Qualora presenti anche segni e sintomi di TVP deve essere eseguita indagine CUS; se questa risulta positiva non saranno necessarie ulteriori indagini e si continuerà con la terapia anticoagulante. In assenza di concomitanti sintomi di TVP o in caso di CUS negativa, la paziente dovrà essere sottoposta a scintigrafia V/Q polmonare o ad angio-tc polmonare. Il trattamento anticoagulante deve essere proseguito fino a che l EP non sia stata definitivamente esclusa. Nell iter diagnostico del TEV in gravidanza gli score per la valutazione clinica della probabilità pre-test (es. Wells score) non sono stati validati. Il dosaggio del D-Dimero nell iter diagnostico del TEV in gravidanza non trova indicazione. Al di fuori della gravidanza il D-dimero ha un elevato potere predittivo negativo (valori normali consentono di escludere la presenza di un processo tromboembolico) in quanto ha una sensibilità molto elevata. Durante la gravidanza il livello di D-Dimero aumenta progressivamente fino a raggiungere valori francamente anomali al termine della gravidanza e nel post-parto in molte donne in modo del tutto fisiologico ed in assenza di qualsiasi patologia. L EBPM è il farmaco di prima scelta per la terapia del TEV in gravidanza (non attraversa la placenta e non passa nel latte materno) ed il dosaggio deve essere titolato sul peso della paziente; non esistono attualmente sufficienti evidenze per raccomandare un unica somministrazione giornaliera piuttosto che la suddivisione in 2 dosi giornaliere. Prima di iniziare la terapia anticoagulante, la paziente dovrebbe eseguire un emocromo, una valutazione di base della coagulazione, funzionalità renale ed epatica. Lo screening per la trombofilia in questa fase non è raccomandato. Le Linee Guida riportano che in corso di terapia con EBPM il monitoraggio della conta piastrinica non è raccomandato di routine, mentre è necessario in caso di somministrazione di eparina non frazionata. Le schede tecniche delle EBPM riportano invece l indicazione all esecuzione di routine: Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di somministrazioni protratte. Il trattamento dovrebbe essere proseguito almeno fino a 6 settimane dopo il parto o comunque per almeno 3 mesi dall evento acuto. Nel post parto potrebbe essere eventualmente considerato l impiego del Warfarin come terapia anticoagulante, non avendo interferenze con l allattamento. Nel trattamento iniziale della trombosi venosa profonda (TVP) viene consigliata l elevazione dell arto colpito, insieme alle calze elastiche a

6 compressione graduata per ridurre l edema; andrebbe incoraggiatala una precoce mobilizzazione sempre con l utilizzo delle calze elastiche. Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) non passano la barriera placentare e possono quindi essere usate sia in gravidanza che durante il puerperio; gli AVK non devono essere utilizzati in gravidanza poiché attraversano la barriera placentare e determinano rischio di teratogenicità nei primi 2 trimestri e rischio di emorragia cerebrale per il feto al momento del parto (possono essere usati durante il puerperio). Attualmente non esistono studi riguardo l impiego dei NAO in corso di gravidanza. Fonte 2015 RCOG Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management 2011 ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Sospetto di Trombosi venosa profonda (TVP): utilità dell ecografia compressiva (CUS) La trombosi prossimale delle vene profonde degli arti inferiori è una condizione ad alto rischio di embolia polmonare. La terapia anticoagulante è efficace ma va attuata al più presto possibile. L ecografia di compressione ha dimostrato di essere una metodica di facile e rapida esecuzione, caratterizzata da elevate sensibilità (91%) e specificità (97%) nella diagnosi di TVP degli arti inferiori. L esame consiste nel verificare la completa compressibilità dell asse venoso a livello inguinale e a livello popliteo. Può essere eseguito in pochi minuti, senza richiedere una grande esperienza in ecografia vascolare, al contrario della valutazione ecocolordoppler completa che richiede personale qualificato e tempi di esecuzione decisamente superiori. La assenza di rischi per il paziente, la semplicità di esecuzione, i costi limitati e la discreta accessibilità rendono la ecografia compressiva particolarmente utile nei dipartimenti di emergenza. La sonda ecografica va posta a livello inguinale in modo tale da visualizzare, in sezione trasversa, l arteria femorale e la vena femorale. Quindi, utilizzando la stessa sonda, si applica una pressione in senso verticale fino a provocare il completo collasso della vena. L arteria rimane immodificata o subisce solo una lieve deformazione. La procedura è ripetuta a

7 livello popliteo. La completa collassabilità dei due segmenti venosi consente di escludere con sufficiente grado di certezza la presenza di una trombosi venosa profonda dell arto. Prevenzione tromboembolia venosa Indicazioni tratte da 2012 Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (LINK) Sia in ambito medico, che in ambito chirurgico sono numerose le condizioni cliniche che si associano ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici. Paziente non chirurgico Per quanto riguarda il paziente non chirurgico, un valido strumento di facile applicazione per la valutazione del rischio tromboembolico e la conseguente impostazione della profilassi antitrombotica, è rappresentato dal Padua Prediction Score (PPS) In caso di alto rischio di TEV è raccomandata profilassi con EBPM. Qualora il paziente avesse un elevato rischio emorragico le linee guida consigliano l impiego di calze antitrombo, da sostituire con EBPM qualora il rischio emorragico dovesse ridursi. Per i pazienti con neoplasia non ospedalizzati, in assenza di altri fattori di rischio per TEV (precedente TEV, terapia ormonale, immobilizzazione, terapia con inibitori dell angiogenesi), la profilassi antitrombotica non è consigliata di routine. Per i pazienti cronicamente allettati la profilassi antitrombotica non è consigliata. Per la profilassi del TEV in occasione di lunghi viaggi, in soggetti a rischio TEV non viene consigliato l impiego di eparina o di aspirina, ma viene suggerita la deambulazione frequente, esercizi muscolari polpacci e l uso di calze a compressione graduata. Paziente chirurgico, non ortopedico Per quanto concerne il paziente chirurgico, in caso di interventi addominopelvici, la profilassi con EBPM è consigliata per i pazienti con rischio TEV

8 intermedio ed elevato (valutato con Rogers score o Caprini score), mentre la sola profilassi meccanica (calze o compressione pneumatica intermittente) è consigliata in caso di basso rischio TEV. In caso di interventi cardiochirurgici, in assenza di complicanze che allunghino il decorso post- operatorio, viene suggerita la profilassi meccanica, in particolare con compressione pneumatica intermittente. In caso di interventi di chirurgia toracica, per pazienti con rischio TEV intermedio- alto è consigliata profilassi con EBPM e calze elastiche, valutando sempre il rischio di sanguinamento periprocedurale. Nei soggetti politraumatizzati, in assenza di elevato rischio di sanguinamento, è consigliata la profilassi sia meccanica che farmacologica. Paziente chirurgico ortopedico Per gli interventi di protesi d anca e di ginocchio è raccomandata la profilassi antitrombotica; la profilassi farmacologica può essere condotta con uno tra EBPM (scelta preferenziale), ENF, Fondaparinux, NAO, AVK, aspirina o compressione pneumatica intermittente. L EBPM deve essere somministrata dopo almeno 12 ore dall intervento; viene suggerito di proseguire la profilassi almeno per 35 giorni dopo l intervento. Terapia della trombosi venosa profonda Quando viene diagnosticata una TVP l obiettivo della terapia nella fase acuta (primi 5-10 giorni) è quello di prevenire l estensione della trombosi e prevenire l insorgenza o la recidiva di embolia polmonare (EP) ad essa correlata, oltre ad alleviare i sintomi tipici della fase acuta. Farmaci di possibile impiego Eparina a basso peso molecolare (EBPM): il vantaggio principale dell EBPM è quello di poter essere somministrata per via sottocutanea in una o due somministrazioni giornaliere dal paziente stesso al proprio domicilio, utilizzando dosi fisse proporzionate al peso corporeo, con una ridotta necessità di controlli laboratoristici. Inoltre l EBPM è risultata associata ad ridotta incidenza di piastrinopenia indotta dall eparina (HIT) rispetto a quanto osservato nel trattamento con eparina standard (ENF); poiché però il rischio non è nullo viene comunque raccomandata l esecuzione di controlli dell esame emocromocitometrico seriati nel tempo a partire da circa 5 giorni dopo l inizio della terapia.

9 Fondaparinux: inibitore selettivo del fattore Xa, va somministrato una volta al giorno per via sottocutanea senza necessità di monitoraggio laboratoristico. Il farmaco è controindicato in caso di grave insufficienza renale (GFR< 30 ml/min) per il rischio di accumulo e quindi di sanguinamento; in caso di GFR compreso tra ml/min il dosaggio dovrebbe essere ridotto del 50% Eparina non frazionata (ENF): raramente impiegata come farmaco di prima scelta, poiché EBPM risultano essere più maneggevoli, soprattutto per il trattamento domiciliare. Possono essere utili in caso di insufficienza renale grave (GFR< 30 ml/min). Il dosaggio necessita di essere aggiustato in base all aptt. Antagonisti della vit. K (AVK): non devono mai essere somministrati come unica terapia iniziale, ma andrebbero iniziati il prima possibile, in associazione ad un anticoagulante parenterale. La terapia con ENF, EBPM o Fondaparinux dovrebbe essere continuata per almeno 5 giorni e fino a quando l INR rimanga nel range di 2,0-3,0 per almeno 2 giorni consecutivi. Nuovi anticoagulanti orali (NAO): le molecole attualmente approvate per la terapia della TVP comprendono Dabigatran (inibitore diretto della trombina), Rivaroxaban e Apixaban (inibitori diretti del fattore Xa); vengono attualmente considerati valida alternativa terapeutica rispetto agli AVK, rispetto ai quali si sono dimostrati non inferiori in termini di efficacia, soprattutto per il maggior comfort per il paziente (non necessitano infatti del monitoraggio periodico dell INR). La prescrizione dei NAO deve essere fatta dallo Specialista con la compilazione di apposito piano terapeutico. Per quanto riguarda i pazienti con TVP degli arti inferiori distale, senza sintomi gravi o fattori di rischio per estensione, si suggerisce di eseguire ecografie seriate delle vene profonde per 2 settimane, rispetto ad iniziare terapia anticoagulante. Se sussistono sintomi gravi o fattori di rischio per estensione, si suggerisce di iniziare la terapia anticoagulante rispetto ad eseguire ecografie seriate. Se si decide di iniziare il trattamento anticoagulante, possono essere trattate con lo stesso regime terapeutico delle TVP prossimali. Non essendoci indicazioni così certe riguardo al trattamento delle TVP distali, un regime terapeutico alternativo diffusamente impiegato prevede di trattate con EBPM a dosaggio terapeutico per una settimana, seguita da EBPM al 50% del dosaggio terapeutico per altre 5 settimane. Per terapie di durata inferiore alle 6 settimane non è consigliato utilizzare AVK. Per quanto concerne la durata del trattamento, questa dipende dall eziologia della trombosi, dal bilancio rischi/benefici e dalle preferenze del paziente:

10 TVP secondaria a chirurgia: 3 mesi TVP secondaria non chirurgica (gravidanza, trauma, allettamento,etc.): 3 mesi TVP non secondaria (forme idiopatiche o da trombofilia ereditaria): almeno 6 mesi, poi rivalutare TVP secondaria a neoplasia: almeno 6 mesi, poi rivalutare Per approfondimenti sulla difficile scelta relativa alla durata della terapia anticoagulante si veda anche l articolo Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and polmonare embolism Terapia dell embolia polmonare Nei pazienti con embolia polmonare acuta è raccomandata la terapia anticoagulante, con l obiettivo di prevenire sia la morte che la recidiva di TEV sintomatico o fatale. La durata standard della terapia dovrebbe essere di almeno 3 mesi; il trattamento della fase acuta consiste nella somministrazione di anticoagulanti per via parenterale () per i primi 5-10 giorni. L eparina dovrebbe essere sovrapposta all inizio degli AVK o, in alternativa potrebbe essere seguita dalla somministrazione di un NAO (dabigatran). Nel caso di rivaroxaban e apixaban, invece, la terapia orale potrebbe essere iniziata direttamente dal primo giorno o dopo 1-2 giorni di terapia parenterale (ENF, EBPM o Fondaparinux); in questo caso il trattamento della fase acuta consiste nella somministrazione di dosi elevate per le prime 3 settimane (Rivaroxaban) o per i primi 7 giorni (Apixaban). In alcuni casi, la prosecuzione della terapia anticoagulante oltre i 3 mesi, o anche a tempo indefinito, potrebbe essere necessaria per la prevenzione secondaria; tale decisione deve essere presa facendo un bilancio tra il rischio di ricorrenza e il rischio emorragico di ogni singolo paziente. Anticoagulanti parenterali: nei pazienti con probabilità clinica alta o intermedia di EP, la terapia anticoagulante dovrebbe essere iniziata in attesa dei risultati dei test diagnostici; EBPM o Fondaparinux sono da preferirsi rispetto all ENF, per il minor rischio di sanguinamenti maggiori e di trombocitopenia indotta da eparina (HIT). L ENF è però raccomandata nei pazienti che verranno sottoposti a riperfusione, nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR< 30ml/min) e nei pazienti con grave obesità; il dosaggio di ENF deve essere aggiustato monitorando l aptt. EBPM e Fondaparinux approvati per il trattamento dell EP e loro dosaggi: EBPM non necessitano di monitoraggio di routine, tranne nel caso di EP in gravidanza in cui bisogna monitorare l attività anti- fattore Xa. Fondaparinux, inibitore selettivo del fattore Xa, va somministrato una volta

11 al giorno per via sottocutanea senza necessità di monitoraggio laboratoristico. Il farmaco è controindicato in caso di grave insufficienza renale (GFR< 30 ml/min) per il rischio di accumulo e quindi di sanguinamento; in caso di GFR compreso tra ml/min il dosaggio dovrebbe essere ridotto del 50%. Antagonisti vitamina K (AVK): gli anticoagulanti orali andrebbero iniziati il prima possibile, preferibilmente lo stesso giorno di inizio della terapia parenterale. La terapia con ENF, EBPM o Fondaparinux dovrebbe essere continuata per almeno 5 giorni e fino a quando l INR rimanga nel range di 2,0-3,0 per almeno 2 giorni consecutivi. Il Warfarin può essere somministrato ad una dose iniziale di 10 mg in soggetti giovani e non ospedalizzati, mentre la dose di 5mg è consigliata per soggetti anziani e nei soggetti ospedalizzati. Il dosaggio dovrà poi essere aggiustato in base all INR del singolo paziente, puntando a mantenerlo nel range 2,0-3,0. Nuovi anticoagulanti orali (NAO): le molecole attualmente approvate per la terapia dell EP comprendono dabigatran (inibitore diretto della trombina), rivaroxaban, apixaban, edoxaban (inibitori diretti del fattore Xa); i risultati dei recenti studi sul trattamento del TEV con in NAO indicano la non inferiorità in termini di efficacia di queste molecole rispetto al trattamento standard con eparina/avk; inoltre sembrano essere più sicuri, soprattutto per quanto riguarda il rischio di sanguinamenti maggiori. Attualmente possono quindi essere considerati come valida alternativa al trattamento standard del TEV. La prescrizione di tali farmaci può avvenire solo da parte di Specialisti con la compilazione di apposito piano terapeutico. Trombosi venosa profonda e cancro Nel paziente oncologico la malattia tromboembolica venosa (TEV) rappresenta una frequente complicanza, causa di importante morbilità e mortalità. La presenza di una neoplasia maligna aumenta il rischio di trombosi di 4-6 volte rispetto alla popolazione generale e la sopravvivenza dei soggetti affetti sia da neoplasia che da TEV risulta essere inferiore rispetto a quella dei soggetti affetti solo da neoplasia o solo da TEV. Per quanto riguarda la terapia, nei pazienti con neoplasia maligna e TEV acuto è suggerito l impiego iniziale di EBPM, in quanto altrettanto efficace e più maneggevole rispetto alla ENF. Per quanto concerne il dosaggio non ci sono differenze rispetto alla popolazione con TEV in assenza di neoplasia (200 UI/Kg in 1 o 2 somministrazioni). Per quanto riguarda la terapia a lungo termine, numerose evidenze dimostrano

12 che la terapia anticoagulante orale (TAO) nei pazienti affetti da neoplasia maligna appare più problematica rispetto ai soggetti senza neoplasia; nei pazienti neoplastici la TAO è risultata essere gravata da un sensibile aumento sia del rischio di recidive che del rischio di eventi emorragici maggiori; per la profilassi secondaria a lungo termine del TEV viene quindi raccomandato l impiego di EBPM al posto della TAO per i primi 6 mesi. Per quanto concerne la durata ottimale della terapia nel paziente oncologico viene suggerito di proseguire la profilassi secondaria a lungo termine fino a quando la neoplasia è attiva e/o il paziente viene sottoposto a terapia antitumorale. Viste le possibili variazioni del quadro clinico è consigliabile valutare periodicamente e frequentemente durante il follow-up l indicazione ad una profilassi prolungata ed il tipo di farmaco da impiegare (EBPM, TAO).In caso di recidiva trombotica in corso di TAO con INR in range terapeutico si suggerisce il passaggio ad EBPM. Come nella popolazione generale, anche per i pazienti oncologici la trombolisi non è suggerita, fatta eccezione per i casi di embolia polmonare con instabilità emodinamica o di TVP con gangrena venosa. L impiego di filtri cavali viene suggerito solo in caso di controindicazione assoluta o complicanza della terapia anticoagulante o in caso di recidiva in corso di terapia anticoagulante correttamente condotta. Anche nei pazienti con neoplasia viene suggerito l impiego dell elastocompressione per prevenire la sindrome post-trombotica. Analogamente alla popolazione generale, nei soggetti con cancro e TEV la terapia domiciliare appare altrettanto efficace e sicura rispetto a quella ospedaliera. La scelta della terapia domiciliare può essere ben accetta ai pazienti in quanto consente una qualità di vita migliore. Tromboembolia venosa e trombofilia Per trombofilia si intende la tendenza a sviluppare trombosi. Tale condizone può essere: Ereditaria: Carenza congenita di inibitori della cascata coagulativa (antitrombina, proteina C, proteina S) Aumentati livelli o funzione di fattori procoagulanti (FattoreV Leiden, protrombina G20210A) Acquisita: Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (LAC, ACA) Patologie autoimmuni (LES) Multifattoriale: Iperomocisteinemia: genetica (mutazione MTHFR) o da deficit di folati

13 Situazioni nelle quali è indicato eseguire uno screening per trombofilia: Età giovanile di comparsa dell evento trombotico, arterioso o venoso (< 45 anni) TEV idiopatico TEV ricorrente Trombosi venose in sedi non usuali Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali Porpora fulminante neonatale Test consigliabili per uno screening di trombofilia tempo di protrombina (come indice di funzionalità epatica) aptt fibrinogeno antitrombina III proteina C proteina S resistenza alla proteina C attivata (se alterata ricerca della mutazione fattore V Leiden) mutazione G20210A del gene della protrombina ricerca del lupus anticoagulant (lac) anticorpi anticardiolipina (e anticorpi antibeta2 glicoproteina I) omocisteina Si consiglia di eseguire lo screening per trombofilia a distanza di almeno 3 mesi dall evento tromboembolico venoso acuto, dopo la sospensione (da almeno giorni) del trattamento anticoagulante e dopo almeno 2 mesi dalla sospensione di estroprogestinici. Tromboembolia venosa e D-Dimero Il D-dimero (DD) è un prodotto di degradazione della fibrina stabilizzata da legami crociati covalenti. La sua presenza in circolo è legata all attivazione della coagulazione con formazione di fibrina, stabilizzazione della fibrina da parte del Fattore XIII (attivato dalla trombina) e successiva proteolisi da parte del sistema fibrinolitico. E rilevabile in basse concentrazioni nel sangue di soggetti sani, il che indica l esistenza di un equilibrio fra formazione e lisi di fibrina anche in condizioni fisiologiche. La concentrazione del D-Dimero aumenta in tutte le situazioni, specifiche o aspecifiche, caratterizzate da fibrino-formazione e da fibrinolisi. Nel contesto della diagnosi di TVP, i valori soglia di concentrazione plasmatica autorizzati per l uso clinico sono stati scelti per ottenere un elevato valore predittivo negativo: da ciò deriva che un valore normale di D-Dimero esclude con elevata probabilità la presenza di TVP, mentre un valore elevato non esclude, ma non conferma la presenza di TVP. Per questo motivo il test deve essere integrato in un algoritmo diagnostico che

14 prevede la stima della probabilità pre-test (Wells score) e l esame ecografico. Nella valutazione dei valori del D-Dimero è importante ricordare che: 1. La concentrazione plasmatica di DD aumenta frequentemente con l età: attualmente non è stato ancora raccomandato un set di valori di DD aggiustati per età autorizzato per l uso clinico routinario, anche se studi recenti dimostrano che al di sopra dei 50 anni, nei soggetti con bassa probabilità pre-test, l impiego di un cut-off di (età x 10 μg/l) è in grado di aumentare la specificità del test stesso. 2. La terapia anticoagulante, sia con eparina che con anticoagulanti orali, riduce i livelli di D-Dimero 3. La concentrazione plasmatica di D-Dimero può essere normale anche in presenza di un processo trombotico per: a) ipofibrinolisi, b) evento trombotico acuto risalente a oltre 7-14 giorni; c) utilizzazione di metodo di dosaggio poco sensibili; d) valori di cut-off errati Esistono numerose condizioni fisiologiche e patologiche associate a livelli di D-Dimero aumentati: Età avanzata Periodo neonatale Gravidanza fisiologica e patologica Pazienti ospedalizzati Dissezione aortica Neoplasie Infezioni (specie da Gram-negativi) Traumi Ustioni Coagulazione intravascolare disseminata (CID) Ictus Cardiopatia ischemica Aneurismi Arteriopatia periferica Scompenso cardiaco Emorragie sub aracnoidee Altre emorragie Malattie epatiche Malattie renali Malattia infiammatoria intestinale Lupus eritematoso sistemico, Artrite Reumatoide etc. Terapia trombolitica Per quanto concerne la trombosi venosa superficiale (TVS) il dosaggio del D- Dimero non risulta essere utile nell iter diagnostico. Per quanto riguarda invece il dosaggio del D- Dimero nel percorso diagnostico dell embolia polmonare (EP), questo viene consigliato dei pazienti con bassa probabilità pre-test (vedi algoritmo EP). Come per la TVP anche in caso di sospetta EP il test è dotato di elevato valore predittivo negativo, ovvero valori normali rendono la diagnosi di EP alquanto improbabile. Anche in

15 questo caso il valore predittivo positivo è basso, quindi il test non è utile per la conferma di EP. La sensibilità di tale test varia a seconda del metodo di dosaggio impiegato ( ELISA Microplate/Membrane, ELFA, LATEX Qualitative/ Quantitative/ Semiquantitative, Whole-blood assay).la specificità del D-Dimero nelle EP sospette si riduce costantemente con l età, fino a raggiungere quasi il 10% nei pazienti ottantenni; evidenze recenti suggericono di usare cut-off corretti per l età per migliorare la performance di tale test negli anziani. Valori cut-off corretti per l età, da applicare sopra i 50 anni: (Età x 10 mg/l ) NAO ruolo nella patologia tromboembolica venosa Le indicazioni terapeutiche dei nuovi anticoagulanti orali nell ambito della patologia tromboembolica venosa comprendono: 1. Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell anca o del ginocchio. 2. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti. Le molecole attualmente approvate comprendono Dabigatran (inibitore diretto della trombina), Rivaroxaban e Apixaban (inibitori diretti del fattore Xa); nella terapia/ prevenzione del TEV vengono attualmente considerati valida alternativa rispetto agli AVK, rispetto ai quali si sono dimostrati non inferiori in termini di efficacia, soprattutto per il maggior comfort per il paziente (non necessitano infatti del monitoraggio periodico dell INR).La prescrizione dei NAO deve essere fatta dallo Specialista con la compilazione di apposito piano terapeutico. 1. Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell anca o del ginocchio 1. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.

16 Terapia a vita : quando nella TVP? La durata del trattamento anticoagulante dopo un episodio di TEV è un argomento assai complesso e discusso; l obiettivo di una terapia prolungata dovrebbe essere quello di minimizzare il rischio di recidiva di eventi TEV, dovendo però al contempo gestire i rischi emorragici, i costi e la complessità di una terapia anticoagulante a lungo termine. Nella scelta della durata della terapia vanno considerati diversi fattori, tra cui l eziologia del TEV, le condizioni generali del paziente (eventuali comorbidità, capacità e/o possibilità di gestire terapia con AVK/NAO, etc.) e le preferenze del paziente stesso (qualità di vita). Le indicazioni per una terapia prolungata, tratte dal documento ACCP 2012 sono: 1. In pazienti con TEV idiopatico (EP e/o TVP isolata distale o prossimale),si raccomanda terapia anticoagulante per almeno 3 mesi rispetto a periodi più brevi. Dopo 3 mesi il paziente dovrebbe essere sottoposto a una valutazione del rapporto beneficio/rischio della prosecuzione di terapia. 2. In pazienti con primo episodio di TEV (EP e/o TVP prossimale) spontaneo con rischio emorragico basso o moderato, si suggerisce terapia anticoagulante prolungata rispetto ad una terapia di 3 mesi. Nei pazienti con rischio emorragico elevato si raccomanda terapia anticoagulante di 3 mesi invece di una terapia prolungata. 3. In pazienti con primo episodio di TVP distale isolata idiopatica e rischio emorragico basso o moderato, si suggerisce terapia anticoagulante di 3 mesi rispetto a terapia prolungata; in caso di rischio emorragico elevato si raccomanda terapia per 3 mesi 4. In pazienti con secondo episodio di TEV idiopatico che abbiano basso rischio emorragico, si raccomanda terapia anticoagulante a lungo termine rispetto a 3 mesi di terapia e si suggerisce terapia anticoagulante a lungo termine in quelli con moderato rischio emorragico. In quelli con elevato rischio emorragico si suggeriscono 3 mesi di terapia anticoagulante rispetto a terapia a lungo termine. 5. In pazienti con TEV (EP e/o TVP degli arti inferiori) e cancro con rischio emorragico non elevato, si raccomanda terapia prolungata rispetto a 3 mesi di terapia e nei pazienti con rischio emorragico elevato si suggerisce terapia a lungo termine. La durata del trattamento nei pazienti con TVP idiopatica distale degli arti inferiori si riferisce ai pazienti che si è deciso di trattare con anticoagulanti; tuttavia, non tutti i pazienti con TVP distale isolata vengono trattati con anticoagulanti. In tutti i pazienti con TEV che ricevono terapia anticoagulante prolungata, l indicazione deve essere rivalutata periodicamente (almeno annualmente).

17 Sospetto TVP ed impossibilità di esami in tempi brevi: cosa fare? In ambiente extra-ospedaliero risulta spesso difficile avere rapido accesso ad accertamenti strumentali necessari nell iter diagnostico di una sospetta TVP. Riguardo all atteggiamento terapeutico da tenere in queste circostanze, le linee guida forniscono le seguenti indicazioni: 1. In pazienti con elevato sospetto clinico di TEV, si suggerisce terapia anticoagulante rispetto a nessun trattamento in attesa di conferma diagnostica strumentale. 2. In pazienti con sospetto clinico intermedio di TEV, si suggerisce terapia anticoagulante rispetto a nessun trattamento, se si prevede un ritardo di oltre 4 ore per l accertamento diagnostico strumentale. 3. In pazienti con basso sospetto clinico di TEV, si suggerisce di non attuare alcun trattamento anticoagulante in attesa dell accertamento diagnostico, se questo è disponibile entro 24 ore. EBPM: quando monitorare le piastrine La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è un effetto avverso all eparina mediato da anticorpi che può determinare complicanze tromboemboliche molto gravi, quali: Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Trombosi arteriosa (vari distretti) Lesioni cutanee Emorragia surrenalica Gangrena venosa Reazioni sistemiche acute (dolori, brividi, ecc) Shock e morte L incidenza della HIT tra i pazienti esposti all eparina è più elevata con l eparina non-frazionata (ENF) rispetto alla EBPM e nei pazienti chirurgici rispetto ai pazienti medici, mentre l incidenza in gravidanza risulta essere molto bassa: 1. Post intervento chirurgico non cardiologico: 0,1%-1% 2. Post intervento chirurgico cardiologico: 1%-3% 3. Pazienti medici escluse neoplasie- (uso profilattico o terapeutico): 0,6%

18 4. Pazienti medici con neoplasia: 1% 5. Pazienti ostetriche: < 0,1% Queste differenze e il rischio influenzano la frequenza richiesta per il monitoraggio piastrinico in pazienti sottoposti a terapia eparinica. Le linee guida 2012 (ACCP e British Society for Haematology) raccomandano 1. Prima della terapia eparinica tutti i pazienti dovrebbero avere una conta piastrinica 2. Rischio HIT > 1%: conteggio piastrine ogni 2-3 giorni a partire dal 4 giorno di terapia fino al 14 (o meno se la terapia viene interrotta prima) 3. Rischio HIT < 1%: nessun controllo 4. Per pazienti esposti ad EBPM nei 100 giorni precedenti conta piastrinica dopo 24 ore dall inizio della terapia se possibile (gli autori riconoscono la difficoltà di seguire l indicazione in ambiente extraospedaliero) Una diagnosi di HIT dovrebbe essere sospettata se la diminuzione del numero delle piastrine supera il 50% del valore basale (ottenuto prima dell inizio del trattamento eparinico) durante i primi 5-10 giorni dopo l inizio di un trattamento eparinico. La HIT dovrebbe essere sospettata anche in caso di comparsa di complicanze trombotiche o di lesioni cutanee in sede di iniezione che si verifichino durante o subito dopo un trattamento eparinico. La somministrazione di eparina dovrebbe essere sospesa non appena vi sia un elevato sospetto di HIT e la terapia anticoagulante dovrebbe proseguire con farmaci anticoagulanti parenterali che non cross-reagiscano con gli anticorpi della HIT. D-Dimero: interpretazione Il D-dimero (DD) è un prodotto di degradazione della fibrina stabilizzata da legami crociati covalenti. E rilevabile in basse concentrazioni nel sangue di soggetti sani, il che indica l esistenza di un equilibrio fra formazione e lisi di fibrina anche in condizioni fisiologiche. Nel contesto della diagnosi di TVP, nella valutazione dei valori del D-Dimero è importante ricordare che: 1. Il dosaggio del D-Dimero rappresenta un utile test all interno dell algoritmo diagnostico della TVP da applicare in prima istanza ai soggetti con probabilità clinica bassa (score di Wells 1). 2. È un test dotato di elevato valore predittivo negativo ed il valore soglia abitualmente impiegato per escludere una TVP è < 500 μg/l; valori superiori non autorizzano a porre diagnosi di TVP (basso valore predittivo positivo), ma servono ad indirizzare il paziente verso ulteriori accertamenti (ECD venoso) 3. La concentrazione plasmatica di D-Dimero aumenta frequentemente con

19 l età: attualmente non è stato ancora raccomandato un set di valori di D-Dimero aggiustati per età autorizzato per l uso clinico routinario, anche se studi recenti dimostrano che al di sopra dei 50 anni, nei soggetti con bassa probabilità pre-test, l impiego di un cut-off di (età x 10 μg/l) è in grado di aumentare la specificità del test stesso, ovvero di ridurre i falsi positivi ed evitare quindi esecuzione di esami ulteriori. Esempio: in un soggetto di 78 anni il valore soglia sarebbe (78 x 10)= 780 μg/l. La terapia anticoagulante, sia con eparina che con anticoagulanti orali, riduce i livelli di D-Dimero La concentrazione plasmatica di D-Dimero può essere normale anche in presenza di un processo trombotico per: a) ipofibrinolisi, b) evento trombotico acuto risalente a oltre 7-14 giorni; c) utilizzazione di metodo di dosaggio poco sensibili Esistono numerose condizioni fisiologiche e patologiche associate a livelli di D-Dimero aumentati: 1. Età avanzata 2. Periodo neonatale 3. Gravidanza fisiologica e patologica 4. Pazienti ospedalizzati 5. Dissezione aortica 6. Neoplasie 7. Infezioni (specie da Gram-negativi) 8. Traumi 9. Ustioni 10. Coagulazione intravascolare disseminata (CID) 11. Ictus 12. Cardiopatia ischemica 13. Aneurismi 14. Arteriopatia periferica 15. Scompenso cardiaco 16. Emorragie sub aracnoidee 17. Altre emorragie 18. Malattie epatiche 19. Malattie renali 20. Malattia infiammatoria intestinale 21. Lupus eritematoso sistemico, Artrite Reumatoide etc. 22. Terapia trombolitica Ecografia nella diagnosi di TVP L ecodoppler è la metodica non invasiva di prima scelta per la diagnosi di TVP prossimale degli arti inferiori (per definizione, trombosi estesa dalla vena poplitea ai segmenti iliaco-femorali). Con tale metodica è possibile esplorare direttamente e in maniera completa la

20 vena femorale comune, la femorale profonda alla confluenza con la comune, la femorale superficiale, la poplitea, le sottopoplitee alla confluenza con la poplitea e infine, seppur con maggiore difficoltà, le vene distali (muscolari gemellari, muscolari soleali, tibiali e peroneali). L accuratezza diagnostica dell esame dipende molto dalla localizzazione del trombo, dalla tipologia di apparecchiatura utilizzata, dall esperienza e capacità dell operatore e dalle caratteristiche del paziente (obesità, edema, cicatrici, collaborazione). Nella valutazione della TVP prossimale sintomatica l ECD raggiunge elevati valori di sensibilità e specificità (97%), tali valori si riducono nettamente nelle forme prossimali asintomatiche e nelle TVP distali (sensibilità 73%). Le informazioni principali che l ECD può fornire riguardano la sede del processo trombotico e la sua estensione, informazioni utili per guidare le scelte terapeutiche.