LA PET NELLO STAGING DEL NSCLC

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1 Firenze, marzo 2015 LA PET NELLO STAGING DEL NSCLC Luca Vaggelli AOUC Medicina Nucleare

2 Sistematica review della letteratura: 4105 paz. Ricerca sul MIDLINE database fu fatta fino al 2012 con inclusione di studi di meta-analisi, linee guida, reviews e n 5 randomizzati trials. La prevalenza media di mets mediastinico: 28% PET SE: 80% SP: 88% PET-TC 2014 paz SE: 62% SP: 90% Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri,CHEST 2013 Commento : meglio della TC, ma non perfetta

3 Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri,CHEST 2013 TC SE: 55% SP: 81% EBUS /EUS : SE: 89% SP: 91% La PET ha più alta SE e SP vs TC nello staging mediastinico e maggior capacità di identificare lesioni extra-toraciche

4 Mediastinal infiltration by tumor A central tumor or a tumor with enlarged N1 nodes, but a normal mediastinum T C Enlarged discrete N2,3 nodes A peripheral small tumor with normal-sized lymph nodes

5 A PET C D aspetto a Y rovesciato Timo sarcoidosi LF ilari omolaterali al T.

6 Qual è il ruolo della PET nello staging del NSCLC La PET oggi ha un ruolo preminente nella valutazione del paz. con NSCLC. Il contributo della PET nello staging del NSCLC è influenzato da molti fattori: La probabilità che il paz. abbia il tumore La probabilità che le metastasi siano già presenti Qual è stato l approccio alla stadiazione di malattia e cioè quali esami accompagnano o hanno preceduto lo studio con la PET Ma non bisogna dimenticare che la PET non può essere un gold standard nella stadiazione del NSCLC, ma in alcuni casi una conferma tissutale è raccomandata.

7 Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri,CHEST 2013 Raccomandazioni: Uno studio invasivo del mediastino con campionamento tissutale è necessario in: In paz con discreto slargamento mediastinico ( senza mets a distanza) con (o senza uptake) alla PET (Grade 1C). In paz con uptake alla PET e normali LF alla TC ( senza mets a distanza) (Grade 1C). In paz con alto sospetto di interessamento N2-N3, se presente un discreto slargamento mediastinico o uptake alla PET ( senza mets a distanza) (Grade 1B). In paz con intermedio sospetto di interessamento di N2-N3 con aspetto radiologico mediastinico negativo (TC e PET-) e un tumore centrale o slargamento N1LF

8 Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri,CHEST 2013 la PET è raccomandata nei paz ad alto rischio di stato avanzato della malattia perché incrementa il rate di preoperatoria identificazione di mets e riduce il rischio di comparsa di mets nel primo anno post intervento. Per paz. con periferico stage Ia tumor con TC e PET- il campionamento tissutale non è richiesto Non infrequente che studi invasivi dei LF mediastinici (EBUS / EUS) evidenzino LF + in PET-. Ricordiamoci però che il 4% di paz in stadio I con LF mediastinici di diam normale possono risultare PET+

9 Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri,CHEST 2013 Bassa SP per linfonodi molto grandi ( 20% di F.P.) Bassa SE per piccoli linfonodi ( 20% F.N.) FP su LF mediastinici: può portare ad una mancata terapia chirurgica FN su LF mediastinici: può portare ad una terapia chirurgica non curativa Complessivamente nei RCTs la PET riesce ad essere più accurata rispetto all imaging convenzionale nel 20% dei paz in particolare quando vengono presi in considerazione alcuni parametri ( insospettati N2-N3 o ripresa di malattia entro 1 aa).

10 Staging linfonodi mediastinici FDG uptake in sede ipsilaterale mediastinica ed aortica ( entrambi N2) in NSCLC

11 Forme a bassa sensibilità per 18FDG- PET-TC Dimensioni < 8-9 mm Carcinoide BAC Lesioni a lenta crescita cell. Noduli sub-solidi, in particolareopaciità «ground glass» ( ma > 50% la parte ground-glass) Movimento respiratorio con «misregistration» PET/TC

12 Falso negativo da movimento respiratorio

13 PET-TC : neg Toracotomia: istol. amartoma TC : 13 mm 1 anno dopo TC: 18 mm PET dopo 2 A TC

14 Standard uptake value (SUV) Comunemente si identifica un standard uptake value > 2.5 come cut-off per differenziare lesioni benigne/maligne, ma valido per lesioni periferiche > 2 cm. Modalità non infallibile: FP: granulomi; FN:dimensioni lesione, forme ben differenziate

15 Increasing the accuracy of18f-fdg PET/CT interpretation of mildly positive mediastinal nodes in the staging of nonsmallcell lung cancer Moloneya Eur J of Radiology 2014 Studio retrospettivo, interdisciplinare che analizza lo stato linfonodale. Paz con NSCLC e LF mediastinici con SUV max nel range of ( ipotesi di > n di FP della PET in questo range) Rischio di FN quando la soglia è tenuta alta associato a un + alto n di toracotomie futili Più alta SP e VPN quando la soglia è bassa, ma > FP Metodo: in 44 paz e 92 LF mediastinici furono analizzati. SUV max LF, Diametro tumore Rapporto SUV max LF / SUV max tumore (SUVn/SUVp), Rapporto SUV max LF / diametro LF (SUV n/sadn)

16 Increasing the accuracy of18f-fdg PET/CT interpretation of mildly positive mediastinal nodes in the staging of nonsmallcell lung cancer Moloneya Eur J of Radiology 2014 Tutti questi rapporti e valori di SUV erano significativamente più alti nei paz. VP Usando una soglia di 0.3 for SUV node/tumor e 3 per SUV n/sadn) si ottene SE di 91% and 71% e SP di 71% and 69% rispettivamente per la indicazione dello status del LF mediastinici Conclusione: SUVn/SUVpt and SUVn/SADn può essere complementare alla convenzionale interpretazione visiva e della misura del SUV max nella identificazione dei LF mediastinici coinvolti nel NSCLC.

17 The role of18f-fdg PET/CT for evaluation of metastatic mediastinallymph nodes in patients with lung squamous-cell carcinoma oradenocarcinoma Peiou Lua, Lung Cancer Paz con lung squamous-cell carcinoma (LSCC) o lung adenocarcinoma (LAC) in un paese con endemica tubercolosi come la Cina Furono inclusi nello studio paz con LF di diam 15 mm LF con uptake positivo alla PET furono considerati maligni se in assenza di calcificazioni e non più alta attenuazione del pool vascolare alla TC

18 Conclusioni :18F-FDG PET mostrò limitata efficacia nella valutazione dei LF mediastinici nel LSCC and LAC gruppi e più alti FP nel LSCC gruppo. La SP ed ACC nel LSCC e LAC gruppi sono innalzate attraverso l interpretazione delle alterazioni viste alla TC

19 EDITORIAL COMMENTARY: PET/CT for staging lung cancer: costly or cost-saving? Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011) L incremento di costo per l aggiunta della PET/CT nel workup diagnostico fu estimato essere più alto di circa 3,927. PET/CT appare essere dominante sul imaging convenzionale permettendo un risparmio di costi pari a 899 per paziente e risparmiando circa 4,495 per la riduzione delle toracotomie. I pochi lavori sull analisi di cost-effectiveness suggeriscono che nei paesi industrializzati la PET-TC nello staging del NSCLC può essere rimborsata dal sistema assistenziale pubblico.

20 18 FDG-PET nella stadiazione per M Position of nuclear medicine modalities in the diagnostic workup of cancer patients: lung cancer. Baum RP, Q J Nucl Med Mol Imaging La possibilità di esecuzione «total body» favorisce il reperimento di mets extratoraciche non previste riducendo il numero di resezioni chirurgiche inappropiate Cambiamento del management nel 18 % Up staging: Stadio I : 7.5% Stadio II: 18% Stadio III: 24%

21 F18DG-PET nella stadiazione per M The role of PET in management of NSCLC Can Jou Surg 2009 Surrene 10% di paz. NSCLC hanno massa surrenalica unilaterale ( 60% benigne). Diagnosi: biopsia percutanea PET-FDG:Se % Sp 80-96% Acc: 92% PET - riduce il numero di biopsie necessarie PET + invio alla biopsia per conferma di malattia Fegato Utile nel definire aree dubbie alle altre tecniche come Eco, TC, RNM > Del 2% in pazienti considerati negativi alle altre tecniche

22 PET-FDG for Adrenal Masses in Patients with Lung Cancer: Review and Diagnostic AlgorithmJOURNAL OF ENDOUROL, January 2014 DeptRadiology Commento:Although PET/CT has high sensitivity and specificity for adrenal metastasis in the setting of NSCLC, adrenal biopsy or other secondary imaging should be considered to confirm the finding

23 TC - FDG-PET nella localizzazione di di mets surrene

24 F18DG-PET nella stadiazione per M bone metastasis (PET vs BS ) Positron emission tomography and bone metastases. Fogelman I, Semin Nucl Med Apr;35(2): Lesioni osteolitiche: FDG-PET vs Bone Scan 92% vs 73% Lesioni osteoblastiche FDG-PET vs Bone Scan 74% vs 95%

25 F18DG-PET nella stadiazione per M: Metastasi ossee ( PET vs BS ) Confronto fra FDG-PET/TC e BS ( 100 pz) (BS Song Lung Cancer 2009) BS FDG-PET/TC ACC Se Sp FP 2.9 1,2 FN 21 5 BS ha bassa Se nelle forme early di infiltrazione del midollo ( Eur J Cardiothoracic 2010 )

26 Metastasi ossee ( PET vs BS ) 18-NAF-PET-TC Mets a livello di L1

27 Pre- and intra-operative mediastinal staging in non-small-cell lung cancer Didier Lardinois 2012 Restaging dopo trattamento terapeutico: PET-TC : ridotta SE ( 50-60%) SP 85-90% aumento di FN Cause probabili: Mascheramento di piccoli foci residui da parte del tess. fibrotico circostante Alterata perfusione secondaria al trattamento Tempistica di intervallo fra terapia e PET

28 Functional imaging in predicting response to antineoplastic agents and molecular targeted therapies in lung cancer: A review of existing evidence Non c è una Consensus (vd Linfomi) che abbia validato la quantificazione tramite SUV della PET nella risposta alla terapia Difficoltà nel definire i parametri necessari a valutare la risposta alla terapia con la PET ( National Cancer Istitute) ( valutazione intra-paziente) Limiti: _differenziazione cellulare _infiltrazione macrofagica _ampi residui di volume tumorale possono mantenere elevati valori di SUV dovuti ad infiltrazione macrofagica e non a tessuto malato persistente S. Novello Turin Oncology Ematology 2011

29 Conclusione: il valore del monitoraggio della risposta alla terapia con PET-TC è complicato dalla: eterogenicità dei dati pubblicati, dai vari metodi usati per la quantificazione e dalla selezione del endpoints terapeutici. Mantiene la sua importanza per una valutazione intraindividuo all interno di un protocollo dove i parametri PET sono standardizzati

30 Grazie dell attenzione.

31 EDITORIAL COMMENTARY: PET/CT for staging lung cancer: costly or cost-saving? Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011) The incremental costeffectiveness ratio (ICER) fu calcolato essere di 19,314,ciò significa che la PET-TC è cost-effective se la volontà del provider di pagare è di 50,000 per ridurre futili toracotomie. L incremento di costo per l aggiunta della PET/CT nel workup diagnostico fu estimato essere più alto di circa 3,927. PET/CT appare essere dominante sul imaging convenzionale permettendo un risparmio di costi pari a 899 per paziente e risparmiando circa 4,495 per la riduzione delle toracotomie. The ICER per quality-adjusted life year guadagnato fu di 63,617 che è solamente di poco superiore alla soglia accettata di 50,000 dalle agenzie di health technology assessment. I pochi lavori sull analisi di cost-effectiveness suggeriscono che nei paesi industrializzati la PET-TC nello staging del NSCLC può essere rimborsata dal sistema assistenziale pubblico.

32 Preoperatoria identificazione dell interessamento linfonodale mediastinico Lo squilibrio nel numero di paz con N2 interessamento fra i bracci (a dispetto della randomizzazione) the total number of patients with N2,3 involvement should be similar, but PET might identify N2,3 disease more often preoperatively rather than intra-or post-operatively. Comparing studies suggests that PET is beneficial in preoperatively identifying N2,3 involvement when the risk is highwhen the risk of N2.3 disease is low, PET has little impact on preoperative identification of nodal involvement.. Identificazione di mets a distanza Thus the RCTs suggest that PET helps identify M1 disease preoperatively when the risk is at least moderate and the thoroughness of searching for M1 disease without PET is low. However, PET has little additional impact if the risk of advanced disease is low or when extensive investigation for M1 disease is already being done.

33 Riduzione del intervento chirurgico inappropiato In the Fischer and PLUS studies PET lowered the overall rates of surgery, but the other studies found no difference. due to unequal overall rates of N2,3 and M1 involvement between the arms (which should be similar in a randomized study). The potential of PET to reduce stage inappropriate surgery is seen in patients with a high risk of advanced cancer and with relatively little investigation for this without PET. PET has little impact when the risk of M1 disease is low or the rate of traditional investigation is high. Mancato intervento chirurgico appropiato Unfortunately, none of the RCTs addressed this directly. Può essere stimato indirettamente dal rate di FP della PET. This assessment suggests this risk is not minor, although the rate varies markedly (from 1% to 42%)

34 Gli studi si differenziavano su vari punti: End-points: futile thoracotomies, Mancato riconoscimento preoperatorio di lesioni oppure interessamento di N2,3 o M1 oppure recurrence o morte entro 1 anno ( relativa o no) Studio del paz.: Da essere stadiato dal medico di famiglia con un solo RX torace a vallutazione da specialisti con biopsia from being referred by a general practitioner (GP) on the basis of a chest radiograph (CXR) alone (1), to a prerequisite of biopsy proof, specialist evaluation and extensive traditional imaging (3). Precisione del imaging preoperatorio: scanner technology, interpretation quality, and the extent of confirmation of abnormal findings Outcomes : The RCTs demonstrate little difference for PET vs. traditional evaluation in identifying benign disease preoperatively vs. intraoperatively (but most studies included few patients with benign disease. PET can be helpful to evaluate the primary lesion when there is little specialist involvement and limited diagnostic

35 FDG-PET-TC false positive Carcinoma squamoso con LF su-carenali

36 Lung cancer staging: the value of PET depends on the clinical setting F. DetterbeckJ Thorac Dis 2014 n 5 trials controllati randomizzati (RCTs) I RCTs (1362pz) valutano i seguenti parametri: Confronto della PET con imaging convenzionale nella stadiazione mediastinica I risultati non sono stati coincidenti fra i vari studi in quanto: differente il disegno di ciascun trial differente l arruolamento dei paz differenti le valutazione del outcomes.

37 Conclusioni 1. il beneficio della PET nell identificare lesioni benigne è elevato dopo una valutazione con scarso imaging convenzionale fatto dal medico di base, mentre è minore se il paz è stato valutato da uno staff di specialisti con ampio test di stadiazione. 2. La PET è un valido mezzo se c è almeno un moderato rischio di mets (N2-N3, M1), l uso del imaging convenzionale è basso ed il rate di invasività del tumore è alta. 3. il beneficio della PET nell identificare l interessamento di N2-N3 o M1 è basso se la valutazione clinica e TC del torace suggeriscono un basso rischio di metastasi 4. PET è molto importante nell identificare gli M1 se il rischio è almeno moderato e l imaging convenzionale è stato negativo 5. In questo setting di paz la PET appare ridurre il rate di inappropiate resezione ( 1-42 %)

38 Conclusioni

39 Cost-Effectiveness of Hybrid PET/CT for Staging of Non-Small Cell Lung Cancer J Nucl.Med. November Germany 2010 Valutazione dei Costi per una corretta stadiazione del paz. Questo fu misurato in due modi: Rapportandosi al corretto stadio del tumore (Ia/Ib, IIa/IIb, IIIa, IIIb, or IV) e differenziando fra tumore resecabile o non resecabile (stages Ia/Ib, IIa/IIb, and IIIa furono considerati resecabili, mentre stages IIIb and IV furono considerati non resecabili. Due indici di cost-effectiveness: Incremental cost-effectiveness ratios (ICER) furono calcolati per PET/CT vs CT sola. Per calcolare ICERs,le differenze nei costi di diagnosi delle 2 strategie furono divisi attraverso le differenze nella loro efficacia L ICER rileva il costo per unità di beneficio ( qui per corretto stadiazione del paz.) di cambiare da una tecnologia che è sempre rimborsata a un altra tecnologia Valutazione del costo per Quality-Adjusted Life Year (QALY) (anche conosciuta come cost-utility analysis outside the United States ), che misura il beneficio o health outcome in quality-of-life improvement, definito come QALY. Cosi si misura il costo per un additional QALY gained. Così noi misuriamo un costo come misura della qualità di vita del paz. QALYs furono usati accordando un valore di 1 per il paz vivo e 0 se il paz muore. Per tener conto della morbilità fu assunto una perdita in qiualità di vita di 0.5 QALY per paz sottoposto a intervento chirurgico.

40 Cost-Effectiveness of Hybrid PET/CT for Staging of Non-Small Cell Lung Cancer J Nucl.Med. November Germany 2010 Per la valutazione di resettabilità della lesione: PET-TC fu corretta 84% (in 65 / 77 pat.) CT alone, 70% (54/77). Risultati L incremento del cost-effectiveness ratios per la corretta stadiazione del paz. fu di $ 3,508 for PET/CT vs CT alone. L incremento del cost-effectiveness ratios per quality-adjusted life year gained fu $79,878 for PET/CT vs.ct alone, riducendosi a $69,563 assumendo una ridotta perdita di utilità (0.10 quality-adjusted life years) dovuta alla morbilità post chirurgica. Cost-effectiveness analyses mostra che i costi per PET TC sono entro il comune accettato range per i test diagnostici o terapie. Il rimborso per PET/CT per NSCLC staging può essere raccomandato dal punto di vista economico.

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42 Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri,CHEST 2013 Importante in questi casi: Probabilità pretest clinico Preferenza del paziente Professionalità ed attrezzature locali