Studi sperimentali: trial clinici

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1 Studi sperimentali: trial clinici Dopo aver risposto al Chi?, Dove?, Quando? e Perché?, gli studi sperimentali dovrebbero consentirci di rispondere alla domanda: Funziona? Con l epidemiologia sperimentale si entra nel campo della valutazione dell efficacia EPIDEMIOLOGIA OSSERVAZIONALE SPERIMENTALE 1

2 Si tratta di studi assimilabili a quelli di coorte Gli studi sperimentali prevedono un intervento diretto da parte dello sperimentatore secondo una rigida metodologia L allocazione dell esposizione viene randomizzata (trattati/non trattati, vaccinati/non vaccinati) Possono essere utilizzati per: paragonare l efficacia di 2 o più trattamenti terapeutici valutare l efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di persone Vengono divisi in due principali gruppi: sperimentazioni cliniche (Clinical trials) condotti su pazienti affetti da una determinata malattia, allo scopo di esaminare se un farmaco o una determinata procedura siano in grado di guarire la malattia, migliorarne i sintomi, prevenire le ricadute, oppure prevenire il decesso interventi preventivi (Preventive trials) si valuta la capacità di una procedura o di un trattamento nel prevenire l insorgenza di una malattia che è assente al momento dell arruolamento nello studio sul campo - individui sani potenzialmente a rischio di contrarre una malattia vengono sottoposti a trattamenti preventivi (es. campagne vaccinali, chemioprofilassi) comunitari - l intervento viene effettuato non sulla singola persona ma su una intera comunità di persone sane (es. educazione sanitaria, fluorazione acque, rimozione inquinanti) 2

3 Studi sperimentali Trial clinici Trial preventivi Sul campo Comunitari Outcomes Guarigione Riduzione dei sintomi Riduzione della letalità Riduzione dell incidenza Un clinical trial non è uno studio isolato ma si inserisce in una sequenza di indagini per conoscere e valutare le prestazioni di un farmaco o di un trattamento Studi di famacocinetica Studi di Fase I Studi di Fase II Studi di Fase III (trial clinico) Studi di Fase IV Meta-analisi 3

4 Ogni nuovo intervento sull uomo (farmaco nuovo, vaccino, integratori alimentari) comporta rischi ignoti e ha proprietà farmacologiche e tossicità ignote OBIETTIVI: l intervento che si sta proponendo può essere usato nell uomo???? Tollerabilità nell uomo Dati di farmacocinetica (metabolismo e biodisponibilità) Schema di dosaggio da impiegare nella fase II (si studiano gruppi di 3 pazienti, con livelli di intervento diversi) SOGGETTI Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità) DURATA -2 anni OBIETTIVI: l intervento agisce sulla malattia???? Definizione della attività e tollerabilità nei pazienti Validazione dello schema terapeutico e identificazione del rapporto dose/risposta al fine di fornire le migliori premesse per pianificare studi terapeutici più estesi SOGGETTI pazienti DURATA 1-2 anni 4

5 Sperimentazione clinica controllata propriamente detta OBIETTIVI: l intervento migliora la prognosi del malato???? Conoscere il valore terapeutico, l'efficacia, la sicurezza e l'incidenza di effetti collaterali di un trattamento rispetto ad altri già impiegati SOGGETTI pazienti DURATA 3-4 anni Attività: capacità di un intervento di indurre modificazioni di alcuni parametri legati alla malattia Efficacia: capacità dell intervento di indurre un beneficio clinico MALATTIA ATTIVITÀ EFFICACIA Ipertensione Tumore Epatiti croniche Riduzione della pressione arteriosa Riduzione della massa tumorale Riduzione dei valori di transaminasi Riduzione della mortalità per malattie cardiovascolari Aumento sopravvivenza Ritardo della progressione in cirrosi 5

6 Studi condotti dopo la registrazione di un farmaco nuovo sulla base delle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo all'autorizzazione all'immissione in commercio. questi studi mirano ad indagare nuove vie di somministrazione e nuove indicazioni oltre che valutare l'insorgenza di effetti collaterali rari Dato che nella popolazione totale il rischio individuale di contrarre una malattia è piuttosto basso, per essere efficaci devono necessariamente coinvolgere un vasto numero di soggetti e riguardare malattie di una certa gravità sul campo - campagne vaccinali, chemioprofilassi una delle più estese sperimentazioni di questo tipo si attuò negli anni 50 per saggiare l'efficacia del vaccino di Salk nel prevenire la comparsa della poliomielite comunitari - educazione sanitaria, fluorazione acque, rimozione inquinanti 6

7 Presenza di un gruppo di controllo per le sperimentazioni con farmaci: miglior farmaco già esistente oppure placebo per i trial nutrizionali preventivi: assenza di intervento Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso Trattamento Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti I fase trattamento II fase trattamento Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) 7

8 Vantaggi consentire il reclutamento di un campione più limitato (sfruttano maggiormente i pazienti arruolati ) riduzione della variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo) Gli svantaggi sono: l applicabilità solo a trattamenti cronici la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over) Per evitare l effetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento) Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento sperimentale Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche Limiti in relazione alla completezza e attendibilità delle cartelle cliniche possibilità di falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici successivi al periodo di osservazione dei controlli 8

9 Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio Assenza di trattamenti alternativi di confronto Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia Byar DP. NEJM 1990; 323:

10 Presenza di un gruppo di controllo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale Es. criteri di inclusione ed esclusione per lo studio TRIGR (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk) 10

11 Presenza di un gruppo di controllo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco o che sarà destinataria dell intervento e sua adeguata dimensione I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a soggetti simili a quelli reclutati Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se l intervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio 11

12 Presenza di un gruppo di controllo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco o che sarà destinataria dell intervento e sua adeguata dimensione Randomizzazione dei soggetti reclutati allo studio (assegnazione casuale) L assegnazione non random dei trattamenti può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi 12

13 Presenza di un gruppo di controllo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco o che sarà destinataria dell intervento e sua adeguata dimensione Randomizzazione dei soggetti reclutati allo studio (assegnazione casuale) Cecità Condurre lo studio in singolo cieco il soggetto non è a conoscenza del gruppo di trattamento a cui è stato assegnato Oppure in doppio cieco né il soggetto né lo sperimentatore (medico che somministra il farmaco) sono a conoscenza dell'assegnazione Oppure in triplo cieco anche l'elaborazione statistica dei dati viene effettuata senza conoscere a quale gruppo corrispondano i diversi trattamenti Negli studi con interventi nutrizionali è praticamente impossibile! 13

14 Presenza di un gruppo di controllo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco o che sarà destinataria dell intervento e sua adeguata dimensione Randomizzazione dei soggetti reclutati allo studio (assegnazione casuale) Cecità Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Diretti - efficacia (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali; incidenza per trial preventivi) Indiretti o surrogati - variazioni parametri di laboratorio Es. end-point dello studio TRIGR: anticorpi anti-decarbossilasi dell acido glutammico (GAD) e anti-insulina (indiretti) incidenza del diabete di tipo I (diretti) 14

15 Presenza di un gruppo di controllo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco o che sarà destinataria dell intervento e sua adeguata dimensione Randomizzazione dei soggetti reclutati allo studio (assegnazione casuale) Cecità Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Eticità della sperimentazione e consenso informato dei partecipanti Comitato etico Beneficialità: non arrecare danno, agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi Giustizia: equità nella distribuzione sia dei benefici che dei rischi della ricerca Autonomia: gli individui devono essere trattati come persone autonome, le persone con autonomia diminuita devono essere protette. Necessità del consenso informato (comprensibile): secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito 15

16 Esempio di consenso informato Consenso informato: problemi Realmente informato? è un testo scritto associato a spiegazioni orali esaurienti è un testo breve che usa termini semplici e chiari e evita termini medici astrusi coinvolge il medico di fiducia, quando possibile valuta la capacità di comprensione e di decisione del paziente Pazienti con malattie a prognosi inesorabilmente fatale: quanti di loro vogliono essere pienamente informati? Emergenze (IMA): per avere il consenso informato si deve ritardare l intervento? Forma efficace di tutela dei pazienti? Presenza di un gruppo di controllo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco o che sarà destinataria dell intervento e sua adeguata dimensione Randomizzazione dei soggetti reclutati allo studio (assegnazione casuale) Cecità Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Eticità della sperimentazione e consenso informato dei partecipanti Analisi dei risultati 16

17 Analisi per protocollo relativa ai pazienti che hanno completato lo studio Analisi intention to treat relativa ai pazienti entrati nello studio indipendentemente dal fatto che essi vi siano rimasti fino alla fine ha lo scopo di evidenziare quale potrà essere l impatto del trattamento sul campo anche tenendo conto dei pazienti che non termineranno il trattamento Misure di efficacia Rischio Relativo Rischio Attribuibile Funzioni di sopravvivenza Fino agli anni 30 - Trials non controllati Anni Trials controllati non randomizzati Anni Trials controllati randomizzati Anni 80 - Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche 17

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21 I risultati di numerosi studi epidemiologici (caso-controllo e di coorte) una dieta ricca in β-carotene risultava associata ad una riduzione del rischio per alcune patologie tumorali Sulla base di questi risultati è stato proposto un preventive trial finalizzato alla prevenzione del tumore al polmone: The Alpha-Tocopherol Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention Study, conosciuto anche come "Finnish Study fumatori (M, anni) divisi in 2 gruppi: assunzione giornaliera di α-tocoferolo assunzione giornaliera di α-tocoferolo + β-carotene Lo studio doveva durare circa 5-8 anni ma è stato interrotto perché i primi risultati mostravano un inatteso incremento (18%) nell'incidenza di tumore al polmone, con un aumento di mortalità dell'8%, tra coloro che assumevano β- carotene 21

22 DIANA (DIeta e ANdrogeni)-5 Studio randomizzato e controllato multicentrico su dieta e attività fisica per prevenire o ritardare lo sviluppo di recidive inpazienti con cancro al seno che risultano essere ad alto rischio sulla base dei loro valori ormonali e/o metabolici Centri coinvolti: INT-Milano IEO-Milano ARNAS-Palermo UNIVERSITA -Napoli Centro di Prevenzione Oncologica-Torino Rionero-Potenza Centro di Prevenzione Oncologica-Pescara Lumen-Piacenza Fattori endocrino-metabolici correlati al rischio di tumore della mammella e delle recidive Sindrome metabolica Insulina Fattori di crescita Androgeni ed estrogeni sierici Rischio per cancro della mammella e recidive Stile di vita sedentario Consumo di grassi Consumo di alcool Peso e BMI 22

23 Lo studio si articola nelle seguenti fasi: presentazione del progetto alla popolazione identificazione delle pazienti elegibili e reclutamento randomizzazione intervento di educazione alimentare intervento di promozione dell'attività fisica follow-up Identificazione delle pazienti eleggibili e reclutamento della popolazione donne di età compresa tra i 35 ed i 70 anni, con diagnosi di carcinoma infiltrante, operate al seno negli ultimi 5 anni, con assenza di recidiva o secondi tumori sono motivo di esclusione uno qualsiasi dei seguenti fattori: presenza di metastasi, età superiore ai 70 anni o inferiore ai 35, presenza di handicaps fisici o mentali che impediscano lo svolgimento di attività fisica o la partecipazione ai corsi di cucina, diagnosi di solo carcinoma in situ senza componente invasiva, dissezione ascellare bilaterale 23

24 Consenso informato e autorizzazione a prelevare tre campioni di sangue Questionari per raccogliere informazioni di tipo demografico, dati relativi alla storia medica della paziente, al suo stile di vita e alla sua condizione psicologica Monitoraggio della presenza di sintomi depressivi e ansiosi, attraverso il questionario HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) eseguito da uno psicologo Diario alimentare delle 24 h con domande anche sull'attività fisica Tutte le partecipanti allo studio alla prima convocazione vengono valutate per: parametri antropometrici (peso corporeo, altezza, circonferenza vita e fianchi, pliche corporee, misurazioni bioimpedenziometriche) parametri biochimici (glicemia a digiuno, LDL, HDL, colesterolo totale, trigliceridi, testosterone e insulina) indicatori di un possibile più elevato rischio di recidive stato del recettore per l'estrogeno (ER) 24

25 Sulla base dei risultati delle indagini biochimiche le pazienti vengono distinte in: soggetti a basso rischio (una o più delle indicazioni in elenco) ER positivo testosterone serico <0.4 ng/ml insulina serica <7µU/ml assenza di sindrome metabolica soggetti ad alto rischio (una o più delle indicazioni in elenco) ER negativo con testosterone serico > 0.4ng/ml insulina serica >7µU/ml con sindrome metabolica in cura per sindrome metabolica 4000 pazienti 2000 pazienti a "basso rischio" sono seguite come controllo esterno (es. partecipazione a conferenze informative e illustrazione e consegna delle raccomandazioni WCRF 2007) 2000 pazienti ad "alto rischio" sono randomizzate in un gruppo controllo e in un gruppo di intervento le pazienti ad alto rischio assegnate al gruppo di intervento sono attivamente invitate a prendere parte ad un programma di educazione alimentare e ad incontri di attività fisica Gruppo intervento Gruppo controllo 25

26 Intervento alimentare Ridurre le calorie privilegiando alimenti che saziano molto, come cereali non raffinati, legumi e verdure Ridurre i cibi ad alto indice glicemico o insulinemico (farine raffinate, patate, riso bianco, fiocchi di mais, zucchero e latte) e consumare piuttosto cereali integrali (riso, orzo, miglio, avena, farro, e inoltre grano saraceno e quinoa), legumi (ogni tipo, inclusi i prodotti tradizionali di soia), verdure Ridurre le fonti di grassi saturi (carni rosse e salumi, latte e latticini) e consumare piuttosto olio extravergine di oliva, semi oleaginosi, latti di cereali Ridurre le proteine, in particolare quelle di origine animale (eccetto il pesce) SCOPO - ridurre i fattori di rischio ed, eventualmente il guadagno di peso che spesso accompagna la chemioterapia 26

27 Intervento di promozione dell'attività fisica valutazione del metabolismo basale prima dell'intervento, invito a svolgere costantemente una moderata attività fisica pari approssimativamente a 3-5 equivalenti metabolici (METs) per un totale di circa 210 minuti in 3 giorni a settimana (oppure ogni giorno per 30 minuti/die) Lo studio è ancora in corso Dott.ssa Barchiesi Luisa - luisabarchiesi@libero.it Dott.ssa Lanari Chiara - lanari.chiara@alice.it Dott.ssa Panni Erika - erika1287@alice.it 27

28 Obiettivi Paragonare l efficacia di due o più trattamenti terapeutici Valutare l efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio Vantaggi È lo studio più corretto dal punto di vista metodologico (anche per la distribuzione casuale di possibili fattori interferenti non noti) Svantaggi Applicazioni limitate nell uomo per problemi etici Impossibilità di esporre i soggetti a fattori di rischio Di difficile organizzazione, di lunga durata e costosi Distorsioni più comuni Perdite al follow-up Rifiuto alla partecipazione Bassa numerosità La conoscenza del trattamento somministrato può influenzare l accertamento dell esito 28

29 Sempre più frequenti Dimensione del campione (>10.000) Multicentrici (>100) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti a confronto La metanalisi è una tecnica clinico-statistica quantitativa con la quale si cerca di ottenere un informazione complessiva a partire dall analisi di singoli studi, utilizzando un protocollo basato su criteri di inclusione e di esclusione degli studi (e non dei pazienti) Lo scopo è quello di determinare meglio la stima globale dell'entità dei benefici raggiunti da specifici interventi clinici o preventivi, basandosi sulla combinazione delle singole stime riscontrate negli studi eseguiti su tali interventi La metanalisi risulta utile quando esiste incertezza nella valutazione di efficacia di un trattamento 29

30 Sequenza di operazioni Criteri di inclusione ed esclusione degli studi ricerca degli studi di interesse (inserire nell analisi uno studio mal condotto invalida tutta la meta-analisi) analisi critica degli studi (caratteristiche dei campioni, modalità somministrazione, end-point, follow-up, qualità metodologica) Pooling dei risultati Nuova analisi dei dati, interpretazione degli stessi tenendo conto di eterogeneità intertrial e del pooling (differenza tra trattamenti, significatività statistica, entità) Risultati presentati come Forest Plot Ciascuna linea orizzontale rappresenta il risultato di un singolo studio La linea verticale corrispondente al rischio relativo=1 indica il punto di pari efficacia tra gli effetti Nel lato sinistro cadono le stime di effetto a favore del trattamento sperimentale Le linee orizzontali rappresentano l IC per ciascuno studio Il quadratino in mezzo a ciascuna linea indica la stima del RR o i valori di OR lo spessore è proporzionale al numero dei pazienti inclusi nello studio Il rombo in basso è il valore di rischio relativo, cumulativo della meta-analisi 30

31 Possibili cause di errore sistematico in una meta-analisi: Selection bias criteri di inclusione degli studi qualità degli studi (randomizzazione, doppio-cieco, follow-up) Publication bias maggior facilità di pubblicazione per studi con risultati positivi sovrastima dell effetto esclusione di articoli non in lingua inglese multiple publication bias Soluzione registrazione a livello internazionale di tutti i trial in fase di progettazione Introduzione Varie indagini hanno osservato che l α-todoferolo (vitamin E) e il β-carotene riducono l incidenza di patologie cardiovascolari La meta-analisi è stata condotta per verificare gli effetti a lungo termine di queste supplementazioni Metodi Gli studi sono stati selezionati attuando le seguenti modalità: ricerca in MEDLINE ristretta solo a trial controllati radomizzati key words utilizzate - vitamin E beta carotene non sono stati inclusi studi condotti con meno di 1000 soggetti 31

32 Indagini incluse nella meta-analisi 20/03/2013 Conclusioni I risultati emersi dalla metaanalisi sconsigliano l utilizzo di vitamina E e di β-carotene negli interventi di prevenzione primaria e secondaria delle patologie cardiovascolari 32

33 CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN SCIENZE DELL ALIMENTAZIONE E DELLA NUTRIZIONE UMANA Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche e Sanità Pubblica Tesi di Laurea Sperimentale: Laureando: Dr. Floriana Bagaloni Relatore: Dr. Milena Villarini Anno Accademico Sia a livello italiano che a livello mondiale, nei due sessi, le sedi di neoplasia che contribuisco maggiormente ai tassi di mortalità sono rappresentate da: Maschi POLMONE Femmine SENO 33

34 Fattori di rischio per lo sviluppo di patologie oncologiche polmonari: Fumo (responsabile dell 85-90% dei tumori polmonari) Esposizione a tossici ambientali (radon, asbesto e metalli pesanti quali cromo, cadmio e arsenico) polimorfismi genici DIETA Fattori di rischio per lo sviluppo di patologie oncologiche mammarie: Età (picco di incidenza negli anni della menopausa, anni) Storia endocrinologica e riproduttiva Profilo ormonale (uso di contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva) Mutazione di due geni, BRCA-1 e BRCA-2 (rischio di ammalarsi nel corso della vita del 50%-80%) ALTO CONSUMO DI CARBOIDRATI E GRASSI SATURI Si ritiene oggi che la DIETA sia responsabile nel complesso del 35% circa di tutte le morti per cancro Gli alimenti possono rappresentare in vario modo un fattore di rischio per la patologia oncologica: assunzione di sostanze cancerogene nei cibi formazione di sostanze cancerogene durante la cottura assunzione di sostanze pro-ossidanti presenza di precursori di prostaglandine pro-infiammatorie eccesso calorico in generale 34

35 Gli ALIMENTI possono anche intervenire nella prevenzione primaria di patologie oncologiche sostanze antiossidanti (vit. C ed E, carotenoidi, polifenoli) inibitori dell angiogenesi (ad esempio i polifenoli del tè verde in particolare l epigallocatechinagallato (EGCG)-,il resveratrolo, gli isoflavoni della soia, curcumina, quercetina, estratti d aglio, e la restrizione calorica) modulatori della regolazione del ciclo cellulare (vit. A, idrossitirosolo, restrizione calorica) promotori dell apoptosi (ad esempio il solforafano e l indolo-3-carbinolo delle crucifere, gli acidi grassi poli-insaturi omega-3, curcumina, capsaicina, vanillina, EGCG, resveratrolo, licopene del pomodoro) competitori degli estrogeni endogeni per i recettori ormonali (ad esempio gli isoflavoni della soia e i lignani, gli isotiocianati) inibitori di enzimi di fase I (P450) implicati nell attivazione di sostanze cancerogene (ad esempio indoli e isotiocianati derivanti da glucosinolati e la quercetina presente in numerosi frutti e verdure, in particolare nelle cipolle) attivatori di enzimi di fase II (es. glutatione-s-transferasi), glucosinolati delle crucifere Conduzione di una revisione meta-analitica degli studi di coorte e caso-controllo che sono stati condotti a partire dal 2000 fino ad oggi e che hanno indagato l associazione tra il consumo di crucifere e l insorgenza di tumore al polmone e al seno Verificare la reale entità dell eventuale azione protettiva, calcolando il valore di Odds Ratio Indagare, là dove gli studi inclusi in meta-analisi lo hanno permesso, il ruolo di altri eventuali fattori di rischio, come ad esempio, il fumo di tabacco 35

36 Stadi di valutazione e motivi di esclusione per gli studi riguardanti la correlazione tra consumo di crucifere e tumore al polmone 41 contributi scientifici risultati dalla ricerca bibliograf. 39 articoli potenzialmente rilevanti 13 articoli analizzati in dettaglio su copia in extenso caso-controllo, 1 coorte 2 articoli esclusi sulla base dell analisi degli Abstracts in quanto non relazionati alla correlazione indagata 26 articoli esclusi perché relativi a test in vitro o in vivo su animali da esperimento 1 escluso per informazioni incomplete Stadi di valutazione e motivi di esclusione per gli studi riguardanti la correlazione tra consumo di crucifere e tumore al seno 27 contributi scientifici risultati dalla ricerca bibliografica 23 articoli potenzialmente rilevanti 10 articoli analizzati in dettaglio su copia in extenso 8 7 caso-controllo, 1 coorte 4 articoli esclusi sulla base dell analisi degli Abstracts in quanto non relazionati alla correlazione indagata 13 articoli esclusi perché relativi a test in vitro o in vivo su animali da esperimento 2 esclusi per informazioni incomplete 36

37 Studi inclusi in meta-analisi: Tumore al polmone: Brennan et al Brennan et al Dosil-Díaz et al Galeone et al Hu 2002 Lam et al Lewis et al Seow et al Seow et al Tang et al Voorrips et al Wang et al Tumore al seno: Ahn et al Ambrosone et al Boggs et al Gaudet et al Lee et al Shannon et al Steck et al Zhang et al Effetto del consumo di crucifere nella insorgenza del tumore al polmone (meta-analisi basata sui risultati di 12 studi epidemiologici) 37

38 Effetto del consumo di crucifere nella prevenzione del tumore al polmone in soggetti non fumatori (Meta-analisi basata sui risultati di 4 studi epidemiologici) Effetto del consumo di crucifere nella prevenzione del tumore al polmone in soggetti ex-fumatori (meta-analisi basata sui risultati di 2 studi epidemiologici) 38

39 Effetto del consumo di crucifere nella prevenzione del tumore al polmone in soggetti fumatori (meta-analisi basata sui risultati di 5 studi epidemiologici) Effetto del consumo di crucifere nella insorgenza del tumore al seno (meta-analisi basata sui risultati di 8 studi epidemiologici) 39

40 Effetto del consumo di crucifere nella insorgenza del tumore al seno in donne in età fertile (meta-analisi basata sui risultati di 4 studi epidemiologici) Effetto del consumo di crucifere nella insorgenza del tumore al seno in donne in menopausa (meta-analisi basata sui risultati di 4 studi epidemiologici) 40

41 TUMORE AL POLMONE E CONSUMO DI CRUCIFERE Popolazione generale Fumatori rischio del 30% rischio del 34% TUMORE AL SENO E CONSUMO DI CRUCIFERE Popolazione generale Post-menopausa rischio del 8% rischio del 20% Valutazione solo degli effetti del consumo totale di crucifere (ciò non ha reso possibile tentare di analizzare se nella famiglia della brassicacee fossero presenti specie dotate di una maggiore o minore attività chemiopreventiva) Variabilità nella modalità di valutare il consumo di crucifere (terzili, quartili, porzioni/settimana, porzioni/mese), pertanto è stata identificata come popolazione non soggetta all intervento quella a più basso consumo di crucifere e come popolazione soggetta all intervento tutta la restante popolazione. Modalità di raccolta delle informazioni che nella maggioranza dei casi si è svolta a mezzo di questionari e che risulta, pertanto affidata al ricordo dei singoli soggetti arruolati negli studi 41

42 Modalità di ricerca effettuata Ampio campione della popolazione studiata (oltre soggetti per la relazione crucifere/tumore al polmone e oltre soggetti per la relazione crucifere/tumore al seno) Inclusione di studi provenienti da varie parti del Mondo Evidenze scientifiche della presenza nelle crucifere di sostanze ad azione chemiopreventiva 42