Tecnologia, Socioeconomia e Legislazione Farmaceutica II

Transcript

1 Tecnologia, Socioeconomia e Legislazione Farmaceutica II CTF a.a. 2009/ 10 5 CFU Chiara Sinico

2 Testi consigliati Titolo: Principi di tecnologie farmaceutiche Autori: Colombo, Catellani, Gazzaniga, Menegatti, Vidale Casa Editrice Ambrosiana Titolo: Legislazione farmaceutica Autori: Minghetti, Marchetti Casa Editrice Ambrosiana N.B. Diapositive delle lezioni solo come guida!!!!!!!!!

3 Tecnologia Farmaceutica Si occupa della realizzazione di una forma farmaceutica e dei relativi controlli

4 Socieconomia Farmaceutica E una disciplina diretta a valutare l impatto socio-economico associato a terapie farmacologiche

5 Legislazione Farmaceutica E quella parte di legislazione sanitaria che si occupa dei farmaci.

6 Forme Farmaceutiche a Rilascio Modificato Sono forme farmaceutiche in grado di modificare la velocità e/o il tempo e/o il luogo del rilascio del principio attivo, allo scopo di raggiungere determinati obiettivi terapeutici, non ottenibili con le forme farmaceutiche convenzionali (forme farmaceutiche che determinano una pronta liberazione del principio attivo).

7 Introduzione La fase di passaggio dal principio attivo alla forma farmaceutica (somministrata al paziente) è una delle tappe fondamentali del percorso che va dalla scoperta di una nuova molecola farmacologicamente attiva alla sua immissione in commercio PRINCIPIO ATTIVO FORMA FARMACEUTICA

8 Forme farmaceutiche convenzionali Principio attivo Forma farmaceutica Eccipienti Disgregazione e dissoluzione Farmaco in soluzione Eliminazione Assorbimento Iniezione e.v. Farmaco nel sangue Distribuzione Farmaco nel sito d azione

9 Sviluppo e Ottimizzazione di una Forma Farmaceutica Il farmaco viene rilasciato in quantità ottimale, al momento opportuno e nel posto giusto? E possibile eliminare o almeno ridurre gli effetti secondari indesiderati? Il paziente può facilmente seguire le indicazioni e le posologie prescritte?

10 Obiettivi FFRM Rilasciare il farmaco in quantità ottimale, al momento opportuno e nel posto giusto. Eliminare o almeno ridurre gli effetti indesiderati. Migliorare la compliance del paziente.

11 Schema di una FFRM tipo feedback a circuito chiuso Elemento che modula la velocità di cessione Sensore Deposito farmaco Elemento che controlla la velocità di cessione

12 Idrogel ph-sensibile per il rilascio dell insulina (PDEAEM) insulina insulina ph neutro ph acido

13 Forme farmaceutiche convenzionali e con velocità di rilascio modificata Le molecole di farmaco in grado di raggiungere il sito d azione sono poche rispetto alla dose somministrata. Spesso inoltre è necessario prolungare la terapia con somministrazioni ripetute. Livelli ematici CMT CME tempo somministrazioni Si potrà assistere ad ampie fluttuazioni periodiche dell attività terapeutica ed alla comparsa di effetti tossici

14 FFRM per via orale Controllo del rilascio in termini di : VELOCITA: aumento della velocità di dissoluzione o riduzione della velocità di rilascio TEMPO: rilascio ritardato, ripetuto o pulsante SITO: rilascio in specifiche regioni del tratto gastrointestinale o rallentamento della velocità di transito gastrointestinale

15 Forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata La velocità di cessione del sistema deve essere: Uguale nel tempo e indipendente dalla quantità di farmaco presente (cinetica ordine zero). Uguale alla velocità di eliminazione Kc = velocità di cessione = velocità di eliminazione = Ke Cd Vd Kc = cost. velocità cessione ordine zero Ke = cost. velocità eliminaz. primo ordine Cd = concentrazione farmaco Vd = volume apparente di distribuzione

16 Dosaggio forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata La quantità di farmaco contenuta in una FFRM (Dtot) è costituita da una dose iniziale ceduta immediatamente per raggiungere la concentrazione terapeutica (Di) e da una dose di mantenimento(dm) Dtot = Di +Dm La dose di mantenimento è uguale al prodotto della velocità di cessione di ordine zero per la durata dell azione Dtot = Di +Kc Td

17 Forme farmaceutiche convenzionali Cessione farmaco Forma farmaceutica Kc Kc = cost. velocità cessione Ka = cost. velocità assorbimento Ke = cost. velocità eliminazione Sito d assorbimento Assorbimento Ka Eliminazione Sito d azione Ke Kc>>>Ka

18 Forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata Kc = cost. velocità cessione Forma farmaceutica Ka = cost. velocità assorbimento Ke = cost. velocità eliminazione Cessione farmaco Kc Sito d azione Eliminazione Ke Ka>>>Kc

19 Scelta del farmaco forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata Caratteristiche Farmacocinetiche: Emivita plasmatica breve (3-4), specie se associata ad un basso indice terapeutico Buona caratteristiche di assorbibilità Idoneo profilo metabolico

20 Scelta del farmaco forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata Caratteristiche Farmacodinamiche: La sua durata d azione è in relazione al mantenimento di una certa concentrazione plasmatica Non è possibile, a causa di uno sfavorevole indice terapeutico, prolungarne la durata d azione aumentando la dose Non richiede periodi di wash-out frequenti e prolungati Gli effetti collaterali sono in relazione ad un elevata concentrazione plasmatica iniziale e/o nel luogo di somministrazione

21 FFRM per via orale a. Classificazione secondo il meccanismo di cessione Il meccanismo che regola il rilascio può essere: DIFFUSIONE DISSOLUZIONE EROSIONE OSMOSI

22 FFRM per via orale b. Classificazione secondo la tecnologia di realizzazione SISTEMI A RISERVA SISTEMI A MATRICE POMPE OSMOTICHE

23 FFRM per via orale b. Classificazione secondo la tecnologia di realizzazione SISTEMI A RISERVA SISTEMI A MATRICE POMPE OSMOTICHE

24 SISTEMI A RISERVA 1. STRUTTURA Sono costituiti da un nucleo centrale contenente il principio attivo in dispersione o sospensione racchiuso da una membrana polimerica 2. FORME FARMACEUTICHE Vengono realizzati in forma di compresse, capsule o microcapsule 3. POLIMERI IMPIEGATI Etilcellulosa e idrossipropilcellulosa Siliconi Acrilati e metacrilati Copolimeri vinile acetato/etilene Polimero Farmaco

25 SISTEMI A RISERVA 4. SISTEMA DI CONTROLLO Il rilascio è controllato dalla diffusione del farmaco attraverso la parete polimerica che lo riveste o attraverso il reticolo microporoso che intercala le catene macromolecolari del polimero J=dM/dt S J D dc dx Polimero C v J DKC h v h Farmaco

26 SISTEMI A RISERVA 5. VANTAGGI Rilascio costante (cinetica di ordine 0) Facile controllo della cinetica di rilascio mediante i parametri strutturali (equazione diffusionale di Fick) Impiego di minime dosi di farmaco Scarso contatto del farmaco con l ambiente esterno

27 SISTEMI A RISERVA 6. SVANTAGGI Non impiegano impiegano polimeri biodegradabili Non sono adatti al rilascio di farmaci ad elevato PM Lag time e Burst effect La rottura o fessurazione del sistema comporta una massiccia diffusione di farmaco all esterno Le tecnologie produttive sono impegnative e costose

28 SISTEMI A RISERVA Specialità in commercio Compresse Diltiazem: Altiazem Retard, Angizem, Diladel, Tildiem Capsule Acido ursodesossicolico: Deursil RR Sistemi Perlongetten (Effortil, Mexitil): 5 nuclei reservoir in una capsula Microcapsule in compresse Aminofillina: Aminomal R Acido acetil salicilico: Cemirit

29 SISTEMI A MATRICE 1. STRUTTURA Il principio attivo è omogeneamente disperso in una matrice polimerica. Farmaco Polimero 2. FORME FARMACEUTICHE Vengono realizzati in forma di compresse. 3. POLIMERI IMPIEGATI Viene impiegata una vasta gamma di polimeri con differenti caratteristiche chimico-fisiche a seconda del tipo di matrice che si vuole ottenere

30 SISTEMI A MATRICE 4. SISTEMA DI CONTROLLO Il rilascio del farmaco è controllato: dalla diffusione nel polimero dall erosione del polimero

31 SISTEMI A MATRICE 5. VANTAGGI Facilità di preparazione Impiego di minime dosi di farmaco Alti livelli di sicurezza Possibilità di veicolare principi attivi anche ad alto peso molecolare 6. SVANTAGGI Difficoltà di ottenere cinetiche di rilascio di ordine zero

32 SISTEMI A MATRICE 1. MATRICE INERTE OMOGENEA ETEROGENEA MICROPOROSA MACROPOROSA

33 SISTEMI A MATRICE 2. MATRICE IDROFILA RIGONFIABILE ERODIBILE

34 MATRICE INERTE OMOGENEA Equazione di Higuchi E utilizzata per calcolare la quantità Q di farmaco rilasciato per unità di area da una matrice al tempo t. Q = [D (2A - Cs) Cs t ] ½ A = Quantità totale di farmaco caricato nella matrice Cs= Solubilità del farmaco nella matrice

35 MATRICE INERTE POROSA Equazione di Higuchi E utilizzata per calcolare la quantità Q di farmaco rilasciato per unità di area da una matrice al tempo t. Q = [Då/ô (2A - å Cs) Cs t ] ½ A = Quantità totale di farmaco caricato nella matrice Cs= Solubilità del farmaco nella matrice e/o in acqua

36 MATRICI RIGONFIABILI Sono costituite da polimeri che presentano gruppi polari ionizzabili che li rendono solubili (o dispersibili) in acqua. Il processo di dissoluzione porta alla formazione di differenti strati intorno al polimeri: Strato di swelling Strato di gel Strato stazionario

37 MATRICI RIGONFIABILI La velocità e la cinetica di cessione del farmaco da queste matrici dipendono da: Velocità di penetrazione del solvente Velocità di dissoluzione del farmaco Velocità di gelificazione Velocità di diffusione del farmaco nello strato gelificato Velocità di diffusione nello strato stazionario

38 MATRICI RIGONFIABILI Si suddividono in Matrici a rigonfiamento illimitato. Danno origine a gel reversibili che lentamente si solubilizzano (PEG, derivati della cellulosa, polivinilpirrolidone, polivinilalcoli) Matrici a rigonfiamento limitato. Danno origine a gel irreversibili che possono modificare la loro struttura in risposta a variazioni di ph, temperatura, forza ionica, presenza di cosolventi. Sono costituiti da polimeri idrofili reticolati.

39 MATRICI BIOERODIBILI Sono costituite da materiali polimerici che possono essere suddivisi in tre gruppi: Polimeri reticolati insolubili in acqua che si solubilizzano a seguito di processi idrolitici che coinvolgono i punti di reticolazione Polimeri lineari insolubili che diventano solubili mediante reazioni di idrolisi o di ionizzazione di raggruppamenti presenti in catena laterale Polimeri lineari insolubili che diventano solubili a seguito di processi degradativi che intervengono a livello della catena principale

40 MATRICI BIOERODIBILI