UNIVERSITA G. D ANNUNZIO DIPARTIMENTO DI SCIENZE CLINICHE E DELLE BIOIMMAGINI ACCELERATORE LINEARE

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1 UNIVERSITA G. D ANNUNZIO DIPARTIMENTO DI SCIENZE CLINICHE E DELLE BIOIMMAGINI ACCELERATORE LINEARE

2 TIPI DI RADIAZIONI IONIZZANTI Elettromagnetiche: raggi X raggi γ Corpuscolate: elettroni protoni neutroni

3 FASI DEI PROCESSI DI INTERAZIONE FRA RADIAZIONI E MATERIA Fase Tempo Effetto Fisica sec. Effetti elementari Fisicochimica perossidi Tra 10-9 e 10-6 Formazione di radicali liberi e sec. Inattivazione di enzimi e di organuli Biochimica Frazioni di s-settimane cellulari Biologica Giorni-mesi-anni Inattivazione, riparazione, morte cellulare e tissutale Clinica Giorni-mesi-anni Manifestazioni cliniche a carico dell organismo

4 INTERAZIONE FRA RADIAZIONI IONIZZANTI E MATERIA I processi di interazione delle radiazioni ionizzanti con la materia di importanza biologica sono: Eccitazione: si verifica quando la radiazione incidente possiede una energia inferiore a quella del legame tra l elettrone ed il nucleo. In questo caso la radiazione riesce solo a spostare l elettrone dal suo strato fondamentale ad uno strato più esterno. Ionizzazione: si verifica quando la radiazione incidente possiede un energia superiore a quella del legame elettronico. In tal caso l elettrone viene espulso dal suo atomo il quale si trasforma in catione.

5 Fluorescenza: a causa dell eccitazione o ionizzazione, lo strato fondamentale (1) o lo strato ionizzato (2) tendono a ricompletare il numero di elettroni e quindi a riceverne uno. Nel primo caso (eccitazione), vi può essere un solo e - che si sposta da un orbita esterna allo strato fondamentale con emissione di un solo fotone di energia (hν = W fondamentale - W eccitato ); oppure il riassestamento può avvenire per opera di una cascata di elettroni dalle orbite esterne verso quelle più interne: in tal caso vi saranno più fotoni, ciascuno par ial dislivello energetico tra le due orbite. Nel secondo caso (ionizzazione), il rimpiazzo dell elettrone può avvenire direttamente con la cattura di un elettrone libero e quindi con l emissione di un solo fotone; oppure anche in questo caso con una cascata di elettroni dalle orbite più esterne, cui corrispondono altrettanti fotoni. fotoni di fluorescenza dopo eccitazione fotoni di fluorescenza dopo ionizzazione bassa energia alta energia

6 Effetto Auger: L energia emessa dal riassestamento degli elettroni, anziché manifestarsi con fluorescenza, può essere trasmessa ad un elettrone di uno strato periferico che, qualora l energia ricevuta sia superiore a quella di legame, viene espulso dall atomo, prendendo il nome di elettrone Auger. Nei tessuti biologici l effetto l Auger è molto più importante della fluorescenza, potendo rappresentare sino al 90% dell energia energia liberata dal riassestamento atomico.

7 INTERAZIONE DEI FOTONI CON LA MATERIA Nella tabella seguente sono schematizzate le diverse modalità con cui i fotoni ionizzano le molecole dei tessuti biologici in rapporto all energia del fotone incidente Energia Eff.to fotoelettrico Compton Materializzazione 10 KeV 95 % 5 % - 25 KeV 50 % 50 % KeV % KeV % inizia 20/30 MeV - 50 % 50 %

8 EFFETTI DELL INTERAZIONE DEI FOTONI CON LA MATERIA effetto fotoelettrico: tutta l energia del fotone incidente viene trasferita ad un elettrone delle orbite interne, che viene espulso ed acquista un energia cinetica pari alla differenza energetica tra il fotone incidente e l energia di legame. effetto Compton: il fotone incidente urta contro un elettrone dell orbita esterna, cedendogli una parte dell energia e deviando la propria traiettoria; l energia acquistata dall elettrone provoca l espulsione dello stesso dall atomo. effetto coppia: il fotone incidente, dotato di alta energia, nell attraversare il campo elettrico di un atomo sparisce dando luogo a 2 elettroni, l uno positivo e l atro negativo, cioè si materializza. Il destino dei 2 elettroni e differente; quello negativo perde progressivamente energia, che cede causando fenomeni di ionizzazione: il positrone si unisce ad un elettrone e la massa di questi elettroni si annulla ritrasformandosi in energia sotto forma di fotoni aventi direzione opposta (annichilazione).

9 EFFETTO FOTOELETTRICO tutta l energia del fotone incidente viene trasferita ad un elettrone delle orbite interne, che viene espulso ed acquista un energia cinetica pari alla differenza energetica tra il fotone incidente e l energia di legame. L intensità del fenomeno è direttamente proporzionale al numero atomico del mezzo.

10 EFFETTO COMPTON il fotone incidente urta contro un elettrone dell orbita esterna, cedendogli una parte dell energia e deviando la propria traiettoria; l energia acquistata dall elettrone provoca l espulsione dello stesso dall atomo. L intensità del fenomeno non è proporzionale al numero atomico.

11 EFFETTO COPPIA il fotone incidente, dotato di alta energia, nell attraversare il campo elettrico di un atomo sparisce dando luogo a 2 elettroni, l uno positivo e l atro negativo, cioè si materializza. Il destino dei 2 elettroni è differente; quello negativo perde progressivamente energia, che cede causando fenomeni di ionizzazione: il positrone si unisce ad un elettrone e la massa di questi elettroni si annulla ritrasformandosi in energia sotto forma di fotoni aventi direzione opposta (annichilazione).

12 INTERAZIONE DEGLI ELETTRONI CON LA MATERIA Collisione anelastica o elettrone-elettrone: è il fenomeno prevalente nei tessuti biologici Collisione elastico o elettroni-nucleo: interessa poco i tessuti biologici Frenamento o Bremsstrahlung : scarsamente importante nei tessuti biologici. E alla base della produzione di raggi X dai tubi radiogeni. Elettrodisintegrazione nucleare o elettrone nucleo: trascurabile nei tessuti biologici. Con esso si possono produrre isotopi radioattivi.

13 BUILD-UP UP È un fenomeno che si determina quando un fascio di fotoni colpisce perpendicolarmente un corpo per cui la quota più rilevante di energia non viene ceduta alla superficie del corpo stesso, ma ad una certa profondità di esso, che varia in rapporto alle caratteristiche del materiale e della radiazione. È assai utile in radioterapia perché consente, usando fotoni di alta energia, di risparmiare in modo apprezzabile la cute.

14 ACCELERATORE LINEARE (LINAC) Il LINAC accelera gli elettroni, prodotti per effetto termoionico, secondo una traiettoria rettilinea, utilizzando il campo elettrico di un onda elettromagnetica prodotta da un apparato (Klystron o Magnetron). Gli elettroni vengono trasportati dalle onde elettromagnetiche come dei surf dalle onde del mare acquisendo via via energia cinetica sempre maggiore. Questi elettroni accelerati impattano contro una targhetta di platino o tungsteno a cui consegue produzione di fotoni X ad alta energia (effetto di Bremsstrahlung). Per ottenere la focalizzazione degli elettroni durante l accelerazione è applicato un campo magnetico assiale.

15 Gli elettroni prodotti nel modo illustrato precedentemente subiscono una prima collimazione da parte di un collimatore fisso (primario) e attraversano il monitor costituito da due camere di ionizzazione a piatti paralleli che coprono l intera superficie del fascio. Il monitor serve per controllare la simmetria del fascio, l intensità di dose e la dose integrata (unità monitor). Infine le dimensioni del fascio di fotoni X vengono regolate da un collimatore mobile mentre per gli elettroni viene aggiunto un collimatore supplementare per ridurne la diffusione. Il Linac per il suo funzionamento necessita di altre due apparecchiature sussidiarie: pompa aspirante: pratica il vuoto spinto nelle cavità; impianto di raffreddamento: circuito chiuso ad acqua tridistillata.

16 VANTAGGI DEI FOTONI X AD ALTA ENERGIA Altissimo potere di penetrazione rispetto ai raggi γ del 60 CO minore penombra con maggiore precisione; elevata intensità (50 Gy/min ad 1 m). 60 CO 6 MV 18 MV Distanza sorgente-cute Curva d isodose a 3 cm 87% 95% 100% Curva d isodose a 5 cm 78% 87% 96% Curva d isodose a 10 cm 56% 67% 78% Curva d isodose a 15 cm 39% 51% 63%

17 SCHEMA DI FUNZIONAMENTO DEL LINAC Gli elettroni emessi vengono guidati da microonde si impattano su un bersaglio generando raggi X che con opportuni collimatori vengono indirizzati sul paziente. Se si elimina il bersaglio gli elettroni, di varia energia a seconda dell accelerazione a cui sono stati sottoposti, raggiungono direttamente il paziente.

18 SCHEMA DI LINAC (GE, SIEMENS)

19 SCHEMA DI LINAC (VARIAN)

20 Movimento a 360 LINAC Supporto del gantry Gantry Lettino di trattamento

21 RADIOBIOLOGIA L acqua, per motivi di rappresentazione quantitativa, costituisce la molecola con la quale ha luogo, pressoché costantemente, la interazione della particella ionizzante. Radiolisi ionizzativa: hν+h 2 O => H 2 O + +e - e - +H 2 O => H 2 O - H 2 O + => H + + OH - H 2 O - => H + + OH -

22 In assenza di O 2 e di biomolecole ( es: irradiazione di acqua pura ), i radicali interagiranno tra loro secondo tutte le possibili combinazioni producendo prodotti molecolari : H 2 O, H 2 e H 2 O 2, questo ultimo fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato è presente, in sufficiente concentrazione, O 2, questo, per l elevata elettroaffinità, catturerà radicali H dando luogo alla formazione del radicale HO 2 (ad alto potere ossidante): O 2 + H => HO 2 HO 2 + e- => HO 2 - HO 2 -+ H+ => H 2 O 2 H 2 O 2 + 2H => 2H 2 O

23 L O 2, di per sé, è in grado di sottrarre elettroni alle biomolecole ossidandole e di costituire con esse perossidi organici di elevata tossicità: O 2 + e - => O 2 RH + OH => R + H 2 O R + O 2 => RO 2 Ciò spiega come nei substrati biologici l effetto indotto a parità di radiazione, è circa 2-3 volte maggiore in presenza di O 2 (EFFETTO OSSIGENO). Nel progressivo accrescimento di un focolaio tumorale la produzione di una rete vasale neoformata è sempre più o meno insufficiente rispetto all entità di neoproduzione di cellule tumorali. La distanza alla quale molte di queste cellule vengono a trovarsi dalla parete capillare fa si che sia loro insufficiente l apporto di O 2 per diffusione. Queste cellule ipossiche o anossiche sono poco radiosensibili

24 MECCANISMI FONDAMENTALI DELLA MORTE CELLULARE RADIAZIONI IONIZZANTI tipo di radiazione ionizzante interazioni con la materia Danno irreparabile del DNA- Danno della membrana cellulare Morte cellulare: perdita della capacità proliferativa LESIONI RADIOCHIMICHE DEL DNA per: azione diretta delle particelle cariche azione indiretta di molecole atomiche reattive (radicali liberi)

25 EFFETTO LETALE SULLA CELLULA Densità di ionizzazione = intensità di dose Ossigeno intracellulare = >O 2 >effetto killer Farmaci radiosensibilizzanti Risposta delle cellule alle radiazioni E espressa dalla curva dose-risposta ( ovvero l effetto letale in funzione della dose ): Indica la percentuale di cellule sopravviventi a diverse dosi di radiazioni ionizzanti N.B.:.: valida sia per cellule normali che neoplastiche

26 CURVA DOSE RISPOSTA Il primo tratto della curva è chiamato spalla, perché ha un andamento meno rapido, essendo espressione della minore efficacia di basse dosi, cioè dosi inferiori a quelle necessarie per l'uccisione secondo bersagli multipli; il decremento che si registra in corrispondenza della spalla e conseguenza delle sole uccisioni per colpo singolo, mentre l ampiezza della spalla stessa è espressione della capacità di riparazione intracellulare del danno subletale.

27 CARATTERISTICHE DELLA CURVA DOSE-RISPOSTA Curvatura nella zona corrispondente alle dosi + basse ( spalla ): indica una minore efficienza di effetti letali a basse dosi e rappresenta l accumulo del danno subletale riparabile in funzione della dose somministrata e del tipo di tessuto Linea retta del grafico o pendenza esponenziale :indica che progressivi livelli di dose inducono una progressiva riduzione della capacità riparativa cellulare e quindi progressivo danno cellulare

28 RADIOSENSIBILITÀ CELLULARE E la capacità delle radiazioni ionizzanti di provocare alterazioni biologiche significative ( morte o arresto della proliferazione ) nelle cellule di un tumore o in quelle di un tessuto normale RADIORESPONSIVITÀ CELLULARE E la velocità con cui si manifestano clinicamente le alterazioni biologiche radioindotte DA RICORDARE CHE: la risposta alle Rx ionizzanti di un tumore dipende dalla % di cellule capaci di riprodursi l effetto delle Rx ionizzanti sulle cellule dipende dalla differenziazione morfologica e funzionale delle stesse

29 BERSAGLI MULTIPLI E COLPO UNICO Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello matematico a bersagli multipli e corpo unico, il che significa in termini biologici presenza nel contesto della cellula di più bersagli in ciascuno dei quali dovrà essere depositato, per produrre la morte riproduttiva della cellula, almeno un colpo. Fattori influenzanti il n o medio di bersagli per cellula condizioni fisiologiche della cellula presenza o meno di ossigeno turnover cellulare (elevato indice mitotico) Fattori che influenzano la pendenza della curva radiosensibilità delle singole cellule e quindi dei tessuti stato biologico della cellula e dei tessuti modalità di somministrazione della dose qualità della radiazione

30 TIPOLOGIE DI TESSUTO IN BASE ALLE CARATTERISTICHE DI RADIORESPONSIVITÀ Tessuti normali che rispondono più lentamente per turnover cellulare basso=> maggiore capacità di riparare il danno ( spalla della curva più ampia ): tessuti late responders Tessuti normali che rispondono più rapidamente per turnover elevato=> minore capacità di riparare il danno ( spalla della curva più stretta ): tessuti acute responders In radiobiologia viene correntemente utilizzato un modello applicativo chiamato lineare-quadratico, con il quale viene quantizzata la sensibilità al frazionamento dei tessuti radiotrattati, ovvero quanto l uso di dosi elevate per frazione influisca sull effetto biologico, in termini di rapporto α/β α: rappresenta il coefficiente di dose lineare (il danno cellulare subito alla1 a dose somministrata) β: rappresenta il coefficiente del quadrato della dose ( il danno cellulare subito dalla sommatoria delle dosi somministrate)

31 Obbiettivo: consente di valutare teoricamente per ogni situazione clinica la sopravvivenza delle cellule radiotrattate in relazione alla dose somministrata e la tossicità tissutale Tessuti late responders => α/β basso => + sensibili al fx (alta dose/fx = danno elevato; piccola dose/fx= piccolo danno) Tessuti acute responders => α/β alto => - sensibili al fx ( non ci sono differenze nei confronti delle dosi/fx, grandi o piccole che siano) N.B.: in base al comportamento radiobiologico dei diversi tessuti tumorali ed alla previsione che il rapporto α/β èin grado di fornirci su di esso, si prescrivono i diversi frazionamenti della dose.

32 EFFICACIA BIOLOGICA RELATIVA A parità di dose fisica somministrata in un volume corporeo macroscopico, l effetto biologico indotto può essere diverso per i vari tipi di radiazione. Le radiazioni a bassa densità di ionizzazione (raggi X e γ, e - ) distribuiscono le ionizzazioni in forma sparsa. Le radiazioni ad alta densità di ionizzazione (p +, n, π - ) concentrano ionizzazioni nello spazio. Si definisce EBR il rapporto tra la dose della radiazione di riferimento (raggi X convenz.) e la dose della radiazione in studio necessaria per produrre un determinato effetto in un certo tempo.

33 TRASMISSIONE LINEARE DELL ENERGIA ENERGIA (LET) Energia trasferita per unità (micron) di misura (quantità di energia alla materia per micron) da cui deriva: radiazione ad alto LET (protoni, mesoni, particelle pesanti) radiazioni a basso LET (raggi X, elettroni)

34 FRAZIONAMENTO Il frazionamento della dose in radioterapia comporta un guadagno terapeutico : infatti esso aumenta la tolleranza da parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno della riossigenazione). Frazionamento standard: 5 frazioni alla settimana di circa 2 Gy ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane Iperfrazionamento: si riduce l entità della dose nella singola frazione, somministrando 2-3 frazioni al giorno fino a dose totale maggiore nel tempo usuale (es. melanoma). Ipofrazionamento: si aumenta l entità della dose nella singola frazione, riducendo il tempo totale (trattamenti palliativi).

35 LE 4 R DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT Riparazione del danno subletale: tra una frazione e l altra, le cellule hanno la possibilità di riparare il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la dose isoefficace ) deve essere tanto maggiore quanto maggiore è il numero delle frazioni. Riossigenazione delle cellule ipossiche: nell intervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra capillari e cellule ipossiche, minore discrepanza tra apporto e fabbisogno.

36 LE 4 R DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT Ridistribuzione delle cellule ciclanti: le fasi G2 ed M sono le più sensibili all effetto delle radiazioni. Ciò comporta una uccisione preferenziale delle cellule in fase sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della popolazione residua nelle fasi più radioresistenti; ma negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si desincronizzano, sicché le successive frazioni hanno minore probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione resistente. Ripopolazione tissutale: in risposta allo spopolamento determinato dalla irradiazione, i tessuti sani e quelli tumorali aumentano l attività proliferativa, richiamando nel ciclo divisionale cellule in riposo.

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