MedicinaItalia. La sindrome circolatoria iperdinamica in corso di cirrosi epatica - Generalità

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1 Number 3/10 MedicinaItalia La sindrome circolatoria iperdinamica in corso di cirrosi epatica - Generalità 1 ROBERTO TARQUINI, 2 CHIARA LAZZERI, 3 GIACOMO LAFFI, 2 GIAN GRANCO GENSINI 1 Dipartimento Interaziendale per la Continuità dell Assistenza, Ospedale di Castelfiorentino, Università di Firenze; 2 Dipartimento Cuore e Vasi e 3 Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze La cirrosi epatica rappresenta l esito finale comune di numerose malattie epatiche e consiste in un danno cronico irreversibile del parenchima epatico, caratterizzato da fibrosi diffusa e noduli di rigenerazione che vengono a scompaginare l architettura dell organo. L ipertensione portale rappresenta la conseguenza fisiopatologica più importante della cirrosi epatica ed è alla base, insieme con l insufficienza d organo, delle principali manifestazioni cliniche. Sul piano fisiopatologico l ipertensione portale riconosce due componenti fondamentali: l incremento delle resistenze vascolari intraepatiche e l aumento del flusso portale. Per quanto riguarda le resistenze vascolari intraepatiche, diversi studi hanno sottolineato l importanza patogenetica dei cambiamenti strutturali e irreversibili, quali la fibrosi, la capillarizzazione sinusoidale e la compressione da parte dei noduli rigenerativi, oltre che di una componente dinamica, reversibile, di più recente identificazione, dovuta allo squilibrio tra sostanze vasodilatanti e vasocostrittrici prodotte nel fegato, in particolare a livello delle cellule endoteliali, e attive sulle strutture contrattili intraepatiche, in primo luogo le cellule stellate epatiche di Ito. Nel fegato cirrotico infatti, a causa della perdita delle corrette connessioni nervose e del grave rimaneggiamento dell angioarchitettura epatica, si verifica uno squilibrio nella produzione locale di vasocostrittori e vasodilatatori. In particolare, è stato dimostrato uno squilibrio fra la produzione intraepatica di monossido di azoto (NO), che appare ridotta, e quella di endotelina, che sarebbe invece aumentata. L endotelina e l angiotensina II, mobilizzate all inizio o durante la progressione della cirrosi, contribuirebbero all aumento del tono vascolare intraepatico, attraverso l attivazione delle cellule stellate di Ito, a un maggior stato contrattile. Ne consegue che vasodilatatori endogeni, come il monossido di azoto e il monossido di carbonio (CO), potrebbero essere in grado di attenuare la disfunzione vascolare e quindi l ipertensione portale. Nella patogenesi dell ipertensione portale, accanto all aumento delle resistenze intraepatiche, un ruolo importante è da attribuire alla marcata vasodilatazione del distretto splancnico che ne incrementa il flusso, con conseguente aggravamento dell i-

2 pertensione portale stessa. Un ruolo chiave nel determinismo della vasodilatazione del distretto splancnico è attribuito agli shunt porto-sistemici che agirebbero sia direttamente, diminuendo le resistenze periferiche, sia indirettamente, permettendo a sostanze vasodilatanti di origine intestinale di by-passare il filtro epatico e raggiungere immodificate il circolo sistemico. Fra queste vanno ricordate le prostaglandine, l istamina, il peptide vasoattivo intestinale (VIP), la sostanza P, la colecistochinina, gli estrogeni, le endotossine, l adenosina, gli acidi biliari, il glucagone e soprattutto l NO. La cirrosi epatica è caratterizzata da peculiari alterazioni dell emodinamica sistemica, con aumento della gittata cardiaca e riduzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa, che nel loro insieme costituiscono la cosiddetta circolazione iperdinamica del cirrotico. L esistenza di una sindrome circolatoria iperdinamica nel paziente cirrotico è stata per la prima volta descritta nel 1953 da Kowalski e Abelmann e riconfermata poi da studi successivi. La comparsa e l entità della sindrome circolatoria iperdinamica sono correlate alla gravità dell epatopatia; nei pazienti con cirrosi in fase avanzata la prevalenza della suddetta sindrome può raggiungere il 70%. La presenza di una circolazione iperdinamica contribuisce a peggiorare l ipertensione portale e gioca un ruolo chiave nella patogenesi di altre complicazioni come l ascite, la sindrome epatorenale ed epatopolmonare, complicanze spesso letali nel paziente con insufficienza epatica severa. La sindrome iperdinamica del paziente cirrotico dovrebbe essere oggi meglio chiamata sindrome vasodilatatoria progressiva in quanto la vasodilatazione è il fattore primario causa di tutte le modificazioni vascolari e che alla fine porta a un coinvolgimento multiorgano. Come accennato, la circolazione iperdinamica del cirrotico è caratterizzata da una marcata riduzione delle resistenze periferiche, globalmente considerate. Numerosi studi hanno tentato di stabilire se tale fenomeno fosse la conseguenza di una vasodilatazione generalizzata, ovvero limitata ad alcuni distretti circolatori [1]. Studi condotti sul ratto e sul cane con cirrosi sperimentale hanno dimostrato che l insorgenza dell ipertensione portale è associata a una marcata vasodilatazione splancnica. Iwakiri e Groszmann hanno recentemente mostrato che l iniziale vasodilatazione avviene nel distretto splancnico e la risposta cardiaca è direttamente correlata alla combinazione di vasodilatazione splancnica ed espansione del volume plasmatico insieme con l aumentato ritorno venoso al cuore, in larga parte attraverso gli shunt portosistemici [1 5]. Nonostante, infatti, la vasodilatazione sia essenziale come fattore iniziale, nessuna circolazione iperdinamica compare senza l espansione del volume plasmatico e gli shunt porto-sistemici. La presenza di shunt porto-cavali riveste un importanza rilevante nella genesi della circolazione iperdinamica: infatti la creazione di uno shunt porto-sistemico chirurgico nei pazienti cirrotici si associa a un incremento della gittata cardiaca e alla riduzione delle resistenze periferiche. Questi pazienti presentano un flusso epatico normale o addirittura aumentato, nonostante la presenza di un ampio sistema di circoli collaterali, per cui la maggior parte del sangue che entra nel territorio splancnico ritorna alla circolazione sistemica bypassando il fegato. Riguardo agli altri distretti, è noto da tempo che i pazienti con cirrosi presentano una riduzione del flusso plasmatico renale e ciò è stato determinato sia con la tecnica del PAI che con tecniche quali l infusione di 133 Xenon. In un altro studio, la riduzione del flusso plasmatico renale e l aumento delle resistenze intrarenali sono stati confermati con metodica Doppler [1, 6]. Ulteriori studi hanno permesso di rilevare una riduzione del flusso anche a livello di altri distretti extra-splancnici, quali quello brachiale, femorale e cerebrale, il che suggerisce che i distretti circolatori extrasplancnici non contribuiscono alla sindrome circolatoria iperdinamica, bensì presentano la risposta attesa all attivazione dei principali sistemi vasocostrittori endogeni, indotti dalla riduzione della volemia efficace che caratterizza la cirrosi avanzata, quali il sistema nervoso simpatico (SNS) e il sistema regina-angiotensina (SRA) [1, 6 8]. La relazione tra vasodilatazione sistemica e circolazione cerebrale nella cirrosi è forse la più difficile da definire. Nelle malattie epatiche croniche il flusso cerebrale è ridotto e tale riduzione procede in parallelo con la diminuzione del flusso ematico renale, suggerendo che il meccanismo è simile nei due organi. La perdita locale del meccanismo di autoregolazione, la riduzione nella pressione di perfusione arteriosa e la vasocostrizione dell organo indotta dall attivazione delle risposte neuroumorali compensatorie sono probabilmente i principali fattori causali. Bibliografia 1. Iwakiri Y, Groszmann RJ (2006) The hyperdynamic circulation of chronic liver disease: from the patient to the molecule. Hepatology 43:S121 S Vorobioff J, Bredfeldt JE, Groszmann RJ (1983) Hyperdynamic circulation in portal hypertensive rat model: a primary factor for maintenance of chronic portal hypertension. Am J Physiol 244:G52 G57 3. Vorobioff J, Bredfeldt JE, Groszmann RJ (1984) Increased blood flow through the portal system in cirrhotic rats. 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3 La cardiomiopatia del cirrotico 1 ROBERTO TARQUINI, 2 CHIARA LAZZERI, 2 GIUSEPPE BARLETTA, 2 RICCARDA DEL BENE, 3 GIACOMO LAFFI, 2 GIAN FRANCO GENSINI 1 Dipartimento Interaziendale per la Continuità dell Assistenza, Ospedale di Castelfiorentino, Università di Firenze; 2 Dipartimento Cuore e Vasi e 3 Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze Risale a circa 50 anni fa la prima descrizione della circolazione iperdinamica in pazienti con cirrosi epatica. Alla fine degli anni Ottanta compaiono occasionali report di morti inaspettate da scompenso cardiaco in pazienti sottoposti a trapianto epatico, posizionamento di stent portosistemico intraepatico per via transgiugulare (TIPS), intervento chirurgico per shunt portocavale. Il crescente interesse scientifico che caratterizzò gli anni successivi si tradusse in studi dettagliati sulle alterazioni cardiovascolari in corso di cirrosi epatica. Le evidenze a nostra disposizione suggeriscono che la presenza di cirrosi epatica di per sé si associa a significative alterazioni cardiovascolari rappresentate da: a) riduzione delle resistenze vascolare sistemiche; b) ridotta contrattilità miocardica soprattutto in condizioni di stress (sia fisico che farmacologico); c) aumento degli spessori parietali del ventricolo sinistro con associata disfunzione diastolica. L insieme di queste alterazioni è stato definito da Lee cardiomiopatia in corso di cirrosi epatica (cirrhotic cardiomyopathy) [1 3]. Nel 2005, durante il World Congress of Gastroenterology è stata proposta una definizione operativa: un quadro di disfunzione cardiaca cronica che si riscontra nei pazienti con cirrosi epatica caratterizzata da un alterata risposta contrattile allo stress e/o da un alterato rilasciamento diastolico associati ad anomalie elettrofisiologiche e in assenza di altre cause conosciute di malattia cardiaca. Attualmente viene proposto di definire la presenza di cardiomiopatia del paziente cirrotico qualora si documenti una disfunzione sistolica o diastolica, unitamente al rilievo di alterazioni elettrofisiologiche o di marker sierologici. Sarà compito del Cirrhotic Cardiomyopathy Working Party di stabilire linee guida per la diagnosi della cirrhotic cardiomyopathy. Evidenze a favore dell esistenza della cardiomiopatia del cirrotico Nel 1958 Lunseth e coll. hanno osservato la presenza di ipertrofia cardiaca in rilievi autoptici di pazienti cirrotici che non avevano storia o segni di ipertensione arteriosa, malattia coronarica o valvolare. L esame istologico ha documentato la presenza di ipertrofia del miocita, edema, fibrosi, alterata pigmentazione e vacuolizzazione nucleare [1 4]. Numerosi studi hanno documentato che la riserva contrattile cardiaca è ridotta in modelli animali di cirrosi non alcolica. Molto interessante lo studio di Caramelo e coll. che hanno infuso in ratti cirrotici soluzione salina e hanno osservato una riduzione del 50% della gittata cardiaca associata a un aumento del 112% delle resistenze vascolari periferiche [3]. Risultati analoghi sono stati riportati negli anni successivi in soggetti con cirrosi non alcolica. Bernardi e coll. hanno documentato la presenza di disfunzione cardiaca (indicata a un aumentato rapporto tra il tempo di pre-eiezione e il tempo di eiezione ventricolare sinistra) in soggetti con cirrosi epatica alcolica e non alcolica [5]. Grose e coll. hanno descritto un aumento sottomassimale della gittata cardiaca da sforzo in soggetti con cirrosi alcolica e non rispetto ai controllo [3]. Questo fenomeno è stato messo in relazione all incapacità dei pazienti cirrotici a sviluppare un adeguata risposta inotropa e cronotropa, nonostante un maggior incremento del volume telediastolico. Il nostro gruppo ha documentato in un gruppo di pazienti con cirrosi non alcolica un alterata risposta al tilting attivo, caratterizzata (nel confronto con un gruppo di controllo) da una riduzione dello stroke volume e da un maggior incremento della frequenza cardiaca [6 8]. Le alterazioni della contrattilità cardiaca sono risultate più gravi nei pazienti con cirrosi scompensata, come hanno osservato Wong e coll., suggerendo una relazione tra l entità della disfunzione cardiaca e la gravità della malattia epatica [9, 10]. Vari studi hanno descritto la presenza di una disfunzione diastolica (valutata mediante ecocardiografia) in pazienti con cirrosi epatica. Recentemente è stato osservato che il rilievo di disfunzione diastolica (indicato dalla presenza di un rapporto E/A ridotto e prevalente nelle fasi più avanzate della cirrosi) si associava a una aumentata mortalità in pazienti cirrotici sottoposti a posizionamento delle TIPS [11 14]. Nei pazienti con cirrosi epatica sono state descritte anche alterazioni elettrofisiologiche, tra cui il prolungamento dell intervallo QT. La sua prevalenza è stata stimata intorno al 45%, valore che è sensibilmente più alto della prevalenza nella popolazione generale (stimata intorno al 5%) ed è strettamente proporzionale alla gravità della cirrosi (passando dal 25% in classe A al 51% in classe B e al 60% in classe C - classificazione Child- Pugh) [15 17].

4 Meccanismi patogenetici La contrattilità del miocita è regolata principalmente dalla stimolazione beta-adrenergica. In modelli sperimentali di cirrosi sono state documentate varie alterazioni nella trasmissione del segnale beta-adrenergico. È stata descritta una riduzione della densità dei recettori, delle proteine G e un attenuazione della attività dell adenilato-ciclasi, con conseguente minor produzione di camp. È stata inoltre osservata un alterazione nella composizione del plasmalemma con modificazione nella componente lipidica. Vi sono altri sistemi che contribuiscono alla ridotta contrattilità del miocita in corso di cirrosi epatica: tra questi il sistema dei cannabinoidi che di solito è espresso in maniera minima nei soggetti normali e risulta invece upregolato nei pazienti con epatopatia cronica. È noto che i recettori per i cannabinoidi sottotipo-1 (CB1) esercitano un effetto inotropo negativo a livello del miocita attraverso l attivazione della proteina inibitoria G (Gi). Gaskari e coll. hanno documentato che i muscoli papillari isolati da ratti cirrotici (da legatura del dotto biliare) presentavano una risposta contrattile attenuata alla stimolazione con isoproterenolo e che questa si normalizzava in seguito alla somministrazione dell antagonista AM 25 dei recettori CB-1 [3, 9]. Analogamente, è stato documentato che in ratti cirrotici l attivazione dei recettori CB- 1 si associava a una ridotta responsività beta-adrenergica, reversibile alla somministrazione dell antagonista recettoriale AM 25 [3, 9]. Anche i sistemi del nitrossido (NO) e del monossido di carbonio (CO) hanno un effetto inotropo negativo sul miocita, attraverso la stimolazione della guanilato ciclasi (cgmp) che, a sua volta, determina la fosforilazione della protein-kinasi G e inibisce l ingresso di calcio nel cytosol del miocita. Più recentemente è stato proposto un nuovo meccanismo coinvolto nella ridotta contrattilità miocardica. In uno studio effettuato in ratti cirrotici (da legatura del dotto biliare) è stato osservato che i cardiomiociti presentavano una ridotta responsività alla stimolazione da isoproterenolo associata ad aumentate concentrazioni a livello miocardico di TNF alfa e di Nuclear Factor Kappa B (NFK-B), la cui inibizione determinava il ripristino della funzione contrattile. Clinica e cardiomiopatia del paziente cirrotico Nella cirrosi epatica la disfunzione sistolica è presente spesso in condizioni di base e comunque può essere svelata da stress fisico o farmacologico. Nel paziente con malattia avanzata è presente la cosiddetta circolazione iperdinamica caratterizzata da tachicardica, aumento della gittata cardiaca e riduzione della resistenze periferiche. Sebbene in tali soggetti la presenza di disfunzione sistolica sia, in condizioni normali, difficilmente evidenziabile (anche perchè spontaneamente riducono la propria attività fisica), questa si rende manifesta non appena compaiono complicanze quali la peritonite batterica. Questi soggetti infatti presentano spesso una non adeguata risposta in termini di incremento della gittata cardiaca alla comparsa di infezione. Importanza clinica della valutazione delle alterazioni cardiocircolatorie in corso di cirrosi epatica Importanza del metodo di valutazione cardiovascolare nello studio dei pazienti cirrotici Lo studio delle alterazioni cardiache e cardiovascolari è stato oggetti di numerosi studi nel corso degli anni, effettuati prevalentemente con metodica ecocardiografica o angioscintigrafica; la prima non invasiva, ma operatore dipendente, la seconda invasiva e caratterizzata da costi più elevati. I risultati di tali studi non sono univoci, verosimilmente per eterogeneità delle casistiche (sia dal punto di vista numerico, che come gravità di malattia) e per limiti delle metodiche utilizzate. Kelbaek e coll. hanno valutato la frazione di eiezione con metodica radionuclidica a riposo in un gruppo di pazienti cirrotici e in un gruppo di volontari sani di controllo: non venivano riscontrate differenze significative nei due gruppi per quanto riguarda il valore di frazione di eiezione a riposo [4]. Al contrario, studi effettuati successivamente con metodica ecocardiografica hanno documentato nei pazienti cirrotici (nel confronto con pazienti di controllo), in posizione supina, la presenza di un indice cardiaco elevato associato a un aumento della frequenza cardiaca e a una riduzione della resistenze periferiche [5 8]. Tutti questi elementi caratterizzano la cosiddetta circolazione iperdinamica del paziente cirrotico. La sindrome circolatoria iperdinamica è stata evidenziata solo quando i pazienti assumono la posizione supina, ovvero quando il ritorno venoso al cuore è potenziato dalla traslocazione di una determinata quota di volume ematico dal distretto splancnico, dove si trova sequestrato a causa dell ipertensione portale. Nel 1999 Gentilini e coll. hanno osservato che i soggetti cirrotici ipertesi, a differenza dei normotesi, non presentano a riposo segni di circolazione iperdinamica [7]. Recentemente, la metodica Vigileo, confrontata con la termodiluizione, non si è dimostrata in grado di monitorare in modo fedele le modificazioni dell emodinamica cardiovascolare in un gruppo di pazienti cirrotici durante l intervento di trapianto epatico e nelle sue fasi successive [3]. Effetto della postura, che rappresenta uno stress fisiologico Laffi e coll. hanno descritto nei pazienti cirrotici una riduzione del volume telediastolico ventricolare sinistro con l assunzione della posizione ortostatica, associata a un incremento della frequenza cardiaca, dell attività reninica plasmatica e della noradrenalina [6]. Gli autori, sulla base dei loro risultati, hanno ipotizzato la presenza di una alterata

5 contrattilità miocardica. Nel 1999 Gentilini e coll. hanno osservato che i pazienti cirrotici compensati, sia ipertesi che normotesi, presentano un alterata risposta allo standing caratterizzata da una riduzione del volume telediastolico ventricolare sinistro e, conseguentemente, dello stroke volume e del cardiac index (metodica ecocardiografica), associati a una spiccata attivazione del sistema renina-angiotensina [7]. Il peculiare comportamento emodinamico del paziente cirrotico è stato interpretato come la presenza in posizione ortostatica di uno stato ipervolemico con compartimentalizzazione a livello del distretto splancnico e successiva traslocazione da questo al compartimento centrale al passaggio alla posizione supina. Questa ipotesi è stata supportata da uno studio successivo dello stesso Bernardi e coll. che non ha evidenziato alcuna differenza significativa nei parametri emodinamici (valutati ecocardiograficamente) tra 10 pazienti cirrotici e 10 soggetti di controllo in posizione ortostatica: solo in posizione supina è stata descritta nei cirrotici una circolazione iperdinamica [5]. L alterata risposta cardiovascolare del paziente cirrotico a varie manovre posturali (head-down tilting a 30 e head-up tilting a 60 ) è stata confermata anche da Moller e coll.: a differenza degli studi precedenti queste manovre erano passive, indipendenti cioè dal tono muscolare dei soggetti [8]. Impatto clinico del rilievo della presenza di sindrome iperdinamica L identificazione dei pazienti cirrotici che presentano un quadro di disfunzione cardiovascolare (rappresentato non solo dalla cosiddetta circolazione iperdinamica a riposo, ma soprattutto da un alterata responsività agli stimoli fisiologici) ha un impatto clinico potenzialmente molto importante. Questi pazienti, infatti, hanno una maggiore probabilità di sviluppare complicanze cardiovascolari se sottoposti a stress quali il trapianto epatico e il posizionamento di TIPS. Una loro precoce identificazione consentirebbe di intensificare le misure di monitoraggio e di supporto allo scopo di prevenire e/o di trattare prontamente tali complicanze. Infatti, recentemente Rabie e coll. hanno documentato come i pazienti cirrotici con disfunzione diastolica, indicata da una riduzione del rapporto E/A, presentavano una mortalità più elevata (soprattutto da insufficienza renale) dopo il posizionamento di TIPS [11]. Gli autori hanno ipotizzato che i pazienti con disfunzione diastolica non erano in grado di adattare (nel senso di incrementare) il preload e quindi di adeguare la propria portata cardiaca all ulteriore riduzione delle resistenze periferiche che caratterizza il periodo postposizionamento TIPS. Nel periodo immediatamente post-trapianto, è stata descritta un incidenza di edema polmonare acuto pari al 56% dei pazienti trapiantati. Sampathkumar e coll. hanno riportato un incidenza di grave disfunzione cardiaca nell 1% dei pazienti sottoposti a trapianto epatico. È interessante osservare che in questi pazienti un ecocardiografia e ecodobutamina, effettuati nella fase pre-, non avevano evidenziato alterazioni significative [12]. Bibliografia 1. Kowalski HJ, Abelmann WH (1953) The cardiac output at rest in Laennec cirrhosis. J Clin Invest 32: Gould L, Shariff M, Zahir M, Di Lieto M (1969) Cardiac hemodynamics in alcoholic patients with chronic liver disease and a presystolic gallop. J Clin Invest 48: Kelbaek H, Eriksen J, Brynjolf I et al (1984) Cardiac performance in patients with asymptomatic alcoholic cirrhosis of the liver. Am J Cardiol 54: Alqahtani SA, Fouad TR, Lee SS (2008) Cirrhotic cardiomyopathy. Sem Liver Dis 28: Bernardi M, Fornalè L, Di Marco C et al (1995) Hyperdynamic circulation of advanced cirrhosis: a re-appraisal based on postureinduced changes in hemodynamics. J Hepatol 22: Laffi G, Barletta G, La Villa G et al (1997) Altered cardiovascular responsiveness to active tilting in nonalcoholic cirrhosis. Gastroenterology 113: Gentilini P, Romanelli RG, Laffi G et al (1999) Cardiovascular and renal function in normotensive and hypertensive patients with compensated cirrhosis: effects of posture. Hepatol 30: Møller S, Nørgaard A, Henriksen JH et al (2004) Effects of tilting on central hemodynamics and homeostatic mechanisms in cirrhosis. 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6 Il pronto soccorso come sede privilegiata di rilevazione e trattamento di eventi avversi (ADE) e reazioni avverse (ADR) 1 ENRICA CECCHI, 2 FRANCESCO LAPI, 2 EUGENIA GALLO, 2 MARTINA MOSCHINI, 2 MARINA DI PIRRO, 2 GRAZIA BANCHELLI, 1 ALESSIO BALDINI, 1 ROBERTO FIUSTI, 2 ALESSANDRO MUGELLI, 2 ALFREDO VANNACCI 1 UO Emergenza e Accettazione Azienda USL 4, Prato; 2 Dipartimento di Farmacologia, Università degli Studi di Firenze, Firenze Per il Sistema di FarmacoVigilanza della Regione Toscana, Area Vasta Centro ( Epidemiologia e rilevanza clinica È solo da pochi anni che la comunità scientifica si sta rendendo conto che i farmaci, in quanto possibili induttori di patologia iatrogena, costituiscono un importante causa di accesso al Pronto Soccorso (PS). Significativo è, in proposito, il lavoro di Budnitz e coll. del 2006 [1] che, nei Dipartimenti di Emergenza degli Stati Uniti, ha riportato un incidenza annuale stimata di eventi avversi da farmaci (ADE) di 2,4 per 1000 abitanti (95% CI, 1,7 3,0), con incrementi rispettivamente di 4,3 per 1000 (95% CI, 3,1 5,4) nella fascia di età da 0 a 5 anni e di più del doppio per gli ultrasessantacinquenni (4,9 per 1000; 95% CI, 2,7 7,0). Per quanto riguarda la tipologia di accessi in PS, un terzo di questi era attribuibile a reazioni allergiche e un terzo a sovradosaggio non intenzionale. Il sovradosaggio non intenzionale esitava in ricovero nel 27,8% (95% CI, 6,1 16,4%), 5 volte di più rispetto alle reazioni allergiche (5,6%; 95% CI, 3,5 7,7%). In ordine decrescente, i farmaci più frequentemente responsabili di ADE rispettivamente risultavano essere: i farmaci del sistema nervoso centrale (21,4%), gli antimicrobici (18,2%), gli agenti modificatori ormonali (12,0%), gli agenti ematologici e oncologici (10,3%), gli agenti cardiovascolari (7,6%). Un altro recente studio osservazionale prospettico [2], condotto in un grande ospedale canadese, ha identificato il 12% degli accessi in PS per ADE su un campione di pazienti. Tra queste il 68% risultava prevenibile. Nell analisi multivariata solo il numero di farmaci concomitanti risultava un fattore di rischio indipendente per l occorrenza di ADE quale causa di ricovero. In Italia, il contributo alla segnalazione di ADE/ADR (reazioni avverse a farmaci) nei PS è stato finora limitato.a livello nazionale lo studio più rilevante risale al 2000: Pronto Soccorso and Adverse Drug Event (PSADE). A questo hanno partecipato 23 Ospedali distribuiti su tutto il territorio e i risultati hanno evidenziato un tasso medio di accesso in PS per sospetta ADR del 9,5% con le classi farmacologiche più frequentemente coinvolte degli antibiotici e dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Nel 2006 la regione Lombardia ha attivato il progetto denominato Monitoraggio Epidemiologico di Reazioni ad Eventi Avversi da Farmaci in Pronto Soccorso (MEREAFaPS) che ha coinvolto 15 servizi di PS degli ospedali lombardi. Da giugno 2006 a maggio 2008 sono state raccolte 3997 segnalazioni di ADR, il 17% delle quali gravi (0,25% decesso, 15% ospedalizzazione, 2% ha messo in pericolo la vita del paziente). In tale studio i farmaci prevalentemente coinvolti risultavano i FANS, gli antiaggreganti piastrinici, gli anticoagulanti e gli antibiotici. In seguito al successo della Lombardia, l Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha proposto una estensione del progetto a livello nazionale. La Regione Toscana ha aderito al progetto, attivandolo in 5 servizi di PS del proprio territorio (Az. Ospedaliera Universitaria di Pisa, ASL 5 Pontedera-Volterra, ASL 4 Prato, Ospedale Meyer, Az. Ospedaliera Universitaria di Siena). Le problematiche legate alle patologie farmacoindotte non si limitano, tuttavia, alle sole terapie farmacologiche convenzionali. Negli ultimi anni abbiamo infatti assistito a un progressivo incremento dell uso da parte della popolazione generale di fitoterapici, integratori a base di erbe o prodotti genericamente definiti come di origine naturale. Gli utilizzatori di questi prodotti possono incorrere in ulteriori rischi non solo in termini di ADE e interazioni con farmaci convenzionali, ma anche in quanto talora vittime di frodi (ad esempio: integratori alimentari contaminati con veri e propri farmaci) pericolose per la salute. Fino a oggi le informazioni e gli studi clinici di sicurezza sui fitoterapici sono scarsi. Uno studio italiano del 2005 [3] condotto su 1044 donne ha riportato il 47% di consumo, nell ultimo anno, di almeno un prodotto erboristico. Di queste 491 donne, il 9,6% aveva presentato eventi avversi (l 8,1% solo in seguito ad assunzione di fitoterapici e l 11,4% in combinazione con farmaci tradizionali). In un altro studio condotto dalla nostra unità di ricerca in collaborazione con il Centro di Medicina Naturale della USL 11 di Empoli [4], cortei un campione di 172 donne in gravidanza il 68% dei soggetti dichiarava di aver assunto nell arco della vita almeno un prodotto di origine naturale e il 48% nel corso della gravidanza corrente. Per quanto riguarda l uso dei prodotti naturali in pediatria, negli ultimi anni la letteratura ha evidenziato un aumento del consumo nell età evolutiva nei paesi occidentali e per quanto riguarda l Italia la fitoterapia è utilizzata dal 2,4% dei bambini di età inferiore ai 14 anni [5]. Proprio perché al momento sono ancora carenti gli studi volti a documentare l impatto della fitoterapia nelle popolazioni speciali, soprattutto in relazione alla sicurezza, particolare attenzione al loro impiego deve essere posta, in fase anamnestica, dal personale medico del PS. Suggerimenti per il medico di Pronto Soccorso Il medico che lavora in un setting di emergenza e urgenza non deve dimenticare che esiste una quota parte di ricoveri evitabili, attribuibili a patologia iatrogena da farmaci. Le cause sottostanti più comuni sono relative a problemi di prescrizione (30,6%), monitoraggio (22,2%) e aderenza alla terapia da parte del paziente (33,3%) [6]. La patologia iatrogena da farmaci colpisce tutte le fasce di età, ma

7 Tabella 1. Raccomandazioni al trattamento farmacologico La terapia è efficace? Si No La terapia è sicura? Si Raccomandata Tollerata No Stretto monitoraggio o sospensione Sospensione soprattutto i bambini (per sovradosaggio non intenzionale, uso inappropriato di omeopatici, fitoterapici e supplementi dietetici) e gli anziani (in relazione alla polifarmacoterapia e polipatologia). Ancora una volta l anamnesi e l esame obiettivo costituiscono la chiave di volta per sospettare una ADR nei pazienti che accedono al PS. Talora il riscontro di ADR è di semplice identificazione, come, ad esempio, nelle reazioni cutanee o in quelle che si manifestano con evidenti alterazioni delle funzioni vitali (vedi shock anafilattico), dei parametri di laboratorio (come epatotossicità da farmaci, alterazioni della crasi ematica ecc.) e degli esami strumentali (ad esempio, bradiaritmia all ECG da digitale e beta-bloccanti). Altre volte la diagnosi richiede maggiori conoscenze ed esperienza come nelle ADR da interazioni farmaco-farmaco, farmaco-fitoterapico, farmaco-cibo ecc. In tal caso, la formazione periodica del personale, il riferimento a centri con competenza specifica in Farmacovigilanza e l utilizzo di software specializzati possono facilitare l iter diagnostico-terapeutico-assistenziale del paziente. Il PS, nella nostra realtà regionale, viene visto dal cittadino anche come luogo di informazione e consulenza per qualsiasi problema di salute, quando altre realtà sanitarie territoriali non sono immediatamente disponibili. Seppure ancora fenomeno non quantificato, la popolazione rivolge agli operatori sanitari richiesta di informazione riguardo all efficacia e alla sicurezza non solo di farmaci convenzionali, ma anche di medicine complementari e alternative. In tali circostanze una regola generale che il medico di PS dovrebbe adottare è sinteticamente rappresentata in Tabella 1 [7]. In casi di maggiore complessità è deontologico consigliare al cittadino di rivolgersi alle strutture precipuamente preposte. Bibliografia 1. Budnitz DS, Pollock DA, Weidenbach KN et al (2006) National surveillance of Emergency Department visits for outpatient adverse drug events. JAMA 296: Zed PJ, Abu-Laban RB, Balen RM et al (2008) Incidence, severity and preventability of medication-related visits to the Emergency Department: a prospective study. CMAJ 178: Cuzzolin L, Zaffani S, Benoni G (2006) Safety implications regarding use of phytomedicines. Eur J Clin Pharmacol 62: Lapi F, Vannacci A, Moschini M et al (2008) Use, attitudes and knowledge of Complementary and Alternative Drugs (CADs) among pregnant women: a preliminary survey in Tuscany. Evid Based Complement Alternat Med, Epub ahead of print 5. Menniti-Ippolito F, Forcella E, Bologna E et al (2002) Use of unconvetional medicine in children in Italy. Eur J Pediatr 161: Howard RL, Avery AJ, Slavenburg S et al (2006) Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review. Br J Clin Pharmacol 62: Kemper K, Cohen MH (2004) Ethics meet complementary and alternative medicine: new light on old principles. Contemp Pediatr 21:61 72 Avere un idea, è un ottima cosa. Ma è ancora meglio sapere come portarla avanti Henry Ford Il registro dei traumi toscano: indicatori proposti Introduzione I registri per la gestione del trauma hanno assunto un ruolo sempre più strategico a livello nazionale e internazionale al fine di rilevare informazioni riguardanti la popolazione coinvolta, le condizioni geografiche e le modalità di gestione dei pazienti traumatizzati [1]. Nell ambito dell emergenza urgenza, un sistema di reporting rappresenta uno dei presupposti per consentire un analisi epidemiologica dei fabbisogni di risorse e le successive modifiche di qualità dei processi assistenziali che ci consentono di avere un maggior controllo sulla gestione del rischio clinico riguardo al paziente traumatizzato. La gestione di questi casi in Toscana si realizza nell ambito di un organizzazione integrata tra territorio, sistema 118 e rete ospedaliera. La valutazione della qualità dell assistenza è uno degli obiettivi primari del Sistema Sanitario Regionale, pertanto trova una naturale applicazione anche nell ambito della gestione del paziente traumatizzato. Raccogliere, analizzare e condividere informazioni sulla gestione del trauma in Toscana serve a monitorare e a valutare il funzionamento dell emergenza urgenza, tracciando l intero percorso di cura del paziente e ricercando gli eventuali snodi critici. Ciò permette di introdurre le necessarie azioni di miglioramento. L analisi dei dati consente inoltre agli operatori di crescere professionalmente imparando dalla propria esperienza e confrontandola con quella degli altri centri. Il monitoraggio dei principali indicatori di qualità ed efficienza dell assistenza al paziente traumatizzato grave rappresenta un intervento fondamentale nel contesto di un programma di verifica e ottimizzazione delle risorse [2].

8 Tabella 1. Indicatori processo e performance registro dei traumi toscano Indicatori pre-ospedalieri % Procedure via aerea % Intubazione Glasgow Coma Scale - classi di intervallo di riferimento Indicatori intra-ospedalieri % Allertamento complessivo in sequenza tutti presenti % Procedure via aerea % Intubazione Glasgow Coma Scale % misurazione senza intubazione Classi di intervallo di riferimento Trasferimenti da PS Spoke a PS Hub Time RX Torace Tempo medio di attesa Deviazione standard Time Eco Fast Tempo medio di attesa Deviazione standard Time TAC Tempo medio attesa Tac TB senza mezzo contrasto Deviazione standard TB senza mezzo contrasto Tempo medio attesa Tac TB con mezzo contrasto Deviazione standard TB con mezzo contrasto Time in pronto soccorso senza interventi % centralizzazione secondaria Tempo attesa intervento addominale % interventi con tempo di attesa <=30 % interventi con tempo di attesa <=60 % interventi con tempo di attesa entro le 4 ore Tempo medio attesa interventi addominali Tempo attesa intervento neurochirurgico per ematoma sub/extradurale % interventi con tempo di attesa <=4 Tempo medio attesa interventi addominali Interventi chirurgici nelle 24 h % interventi chirurgici nelle 24H Tempo medio attesa 1 intervento Tempo medio attesa tra 1 e 2 intervento Tasso di mortalità Sul territorio In pronto soccorso In pronto soccorso dopo il 1 intervento Decorso 24 h Decorso 2-7 giorni Decorso 8-28 giorni Follow-up (nei sei mesi successivi) Score Valore medio e deviazione standard ISS (Injury Severty Score) Valore medio e deviazione standard TRISS (Trauma Injury Severty Score) Valore medio e deviazione standard RTS (Revised Trauma Score) Complicanze % complicanze entro le prime 24h dall accesso al pronto soccorso % complicanze nell intervallo 2-7 giorni dall accesso al pronto soccorso % complicanze nell intervallo 8-28 giorni dall accesso al pronto soccorso % complicanze nei primi 2 giorni dall accesso al pronto soccorso Follow-up Progetto Trauma Registry Il Trauma Registry (TR) è un database in cui confluiscono dati sui percorsi assistenziali e l esito delle cure nei pazienti vittime di trauma. Lo strumento informatico progettato per l occasione e operante off line è installato presso le unità di rianimazione aderenti al progetto, in quanto queste rappresentano il luogo naturalmente deputato al ricovero dei pazienti traumatizzati gravi. I dati raccolti sono molteplici ed eterogenei (demografici, situazionali, temporali, clinici, procedurali) e rispondono essenzialmente a quattro finalità: raccolta di dati epidemiologici descrittivi relativi ai pazienti, alle modalità, alla logistica e alle tempistiche dell evento traumatico; rilevazione di indicatori di processo, relativi ai percorsi assistenziali pre- intra- e post-ospedalieri (con particolare attenzione all iter diagnostico-terapeutico della golden hour) ed estremamente utili per la valutazione dei processi assistenziali; rilevazione di indicatori di esito, relativi all outcome del paziente traumatizzato (sia in termini di mortalità che di morbilità e/o invalidità residue), utili per la valutazione di qualità delle cure; ricerca in ambito epidemiologico, clinico, organizzativo ecc. La scelta degli indicatori da rilevare è stata articolata in diversi momenti: studio dei principali registri dei traumi europei (TARN) e italiani (RITG); condivisione, attraverso questionari diffusi all interno del gruppo di lavoro, dei dati da raccogliere sulla base della rilevanza e della rintracciabilità dei dati stessi; selezione di oltre 200 campi dai quali fosse possibile ricavare indicatori condivisi e sensibili, sia di processo che di esito. Il percorso sperimentale del Registro Regionale dei Traumi gravi è iniziato nel Nel registro vengono arruolati tutti i pazienti traumatizzati di età superiore a 15 anni con almeno una delle seguenti caratteristiche: trauma grave: definito da un Injury Severity Score (ISS) >/= 15; necessità di ricovero in terapia intensiva; decesso in Pronto Soccorso (PS). IMPRESSUM Inserto alla rivista "Internal and Emergency Medicine" Vol. 5 Num. 3 Editore: Springer-Verlag Italia Srl, Via Decembrio 28, Milano Copyright SIMI, Società Italiana di Medicina Interna Risultati Nel periodo in studio (gennaio-dicembre 2009) sono stati analizzati 329 pazienti con trauma grave (punteggio ISS >15) ricoverati in terapia intensiva; 43% donne e 57% uomini; la distribuzione per età prevede due picchi importanti tra anni e tra anni. Nel 90% dei casi si tratta di trauma chiuso e, di questi, nel 67% di incidenti stradali. Di questa casistica sono in fase di definizione indicatori di processo e di performance riportati nella Tabella 1. Discussione I database sono stati descritti come gli strumenti del cambiamento nel contesto sanitario, specialmente per quanto concerne la gestione del trauma [3]. Le informazioni rilevate grazie a questi applicativi costituiscono una fonte indispensabile per la valutazione, la prevenzione e la ricerca epidemiologica e divengono funzionali per la programmazione e pianificazione sanitaria. Michela Tanzini Centro Gestione Rischio Clinico e Sicurezza del Paziente Regione Toscana Bibliografia 1. The EuroTARN Writing Commitee on behalf of the EuroTARN Group (2007) A comparison of European Trauma Registries. The first report from the EuroTARN Group. Resuscitation 75: Chiara O, Cimbanassi S, Zoia R et al; Gruppo di Studio Trauma Maggiore Ospedale Niguarda (2004) Trauma registry at the Niguarda Ca Granda Hospital of Milano: epidemiology and quality assessment. Ann Ital Chir 75: Spott MA (2000) The trauma registry. Basic protection of trauma registry information. J Trauma Nurs 7:16 18