Quality-by-Design nello sviluppo e scaleup di processi di liofilizzazione di farmaci LYO. Research Team

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1 Quality-by-Design nello sviluppo e scaleup di processi di liofilizzazione di farmaci Davide Fissore Polito Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia, Politecnico di Torino davide.fissore@polito.it

2 Team di ricerca - obiettivi [ ] Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design. [ ] Monitoraggio Process Analytical Technology Controllo & ottimizzazione (in line) Quality-bydesign Modellazione matematica apparecchiatura Modellazione matematica processo

3 Team di ricerca - composizione Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia Prof. Antonello Barresi Prof. Davide Fissore Prof. Roberto Pisano Prof. Sabrina Grassini Ing. Domenico Colucci Dr. Andrea Arsiccio Dr. Luigi Capozzi Dipartimento di Elettronica Prof. Marco Parvis Prof. Alberto Vallan Dr. Simone Corbellini

4 Quality-by-design in liofilizzazione Eccipienti (bulking agents, buffers, ) Temperatura limite Condizioni operative Durata Uniformità di condizioni operative Capacità apparecchiatura

5 Il passato e forse il presente

6 Il passato e forse il presente Temperature, C T shelf T max Time, h 2 mm 400 µm

7 Il futuro? Formulazione Sviluppo processo R&D Scale-up Eccipienti (bulking agents, buffers, ) Temperatura limite Studio dell effetto delle condizioni operative sul processo (Design space) Ottimizzazione offline/in-line del processo Determinazione dei parametri del modello matematico Caratterizzazione dell apparecchiatura (non-uniformità del letto) Per aspera sic itur ad astra (Seneca)

8 La formulazione Differential Scannig Calorimetry (DSC) Freeze-drying microscope Optical coherence tomography (OCT) T sample = -34 C T sample = -33 C T sample = -32 C

9 Sviluppo processo R&D Design space the multidimensional combination of input variables and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality.

10 Sviluppo processo R&D Modello matematico The best material model of a cat is another, or preferably the same, cat (Wiener & Rosenblueth) A theory has only the alternative of being right or wrong. A model has a third possibility: it may be right, but irrelevant (Egan)

11 Sviluppo processo R&D Modello matematico Low-Impact Models Medium-Impact Models High-Impact Models They are typically used to support product and/or process development. They can be useful in assuring quality of the product but are not the sole indicators of product quality. Their prediction is a significant indicator of quality of the product.

12 Sviluppo processo R&D P w,c sublimation flux, J w dried layer P w,i moving interface frozen layer T B 1 J = P P ( ) w wi, wc, Rp heat flux, J q T fluid heating shelf ( ) J = K T T q v fluid B

13 Sviluppo processo R&D K v,w m -2 K K v, W m -2 s edge vials core vials Freeze-dryer A p c, Pa K v, Wm -2 K x axis y axis

14 Sviluppo processo R&D

15 Sviluppo processo R&D Temperature, C Temperature, K T b by DPE+ vial b vial c vial d vial e time, h Pressure ratio L froz, m e e d c e e d b d d d c b b b a drying endpoint drying endpoint time, h

16 Scale-up

17 L apparecchiatura Non uniformità delle condizioni operative (temperatura piastre, pressione) Capacità apparecchiatura (choking flow) z y x

18 Quality. In-line

19 Quality. In-line Variabili operative T fluid & P c Processo Risultati T & flusso sublim. Sistema di controllo Sistema di monitoraggio If you can t measure it, you can t improve it (Lord Kelvin,1868)

20 Quality. In-line T fluid, sp Process Batch parameters PRT DPE Controller

21 Conclusioni Process understanding Mathematical modelling Experiments Process Analytical Technology