Ing. Enrico Grisan. Modelli di popolazione in farmacocinetica

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1 Ing. Enrco Grsan Modell d popolazone n farmacocnetca

2 Sommaro Modell a sngolo soggetto Modell d popolazone Naïve poolng Stme basate sul sngolo soggetto Modell a effett mst Lnearzzazone del modello 2 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

3 Perché la farmacocnetca Effcaca / tossctà farmaco dosaggo Concentrazone nel corpo Smulazone Informazon sul dosaggo Personalzzazone della terapa Rduzone de cost 3 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

4 Modell compartmental n farmacocnetca Modello PK Concentrazone Modello PD 4 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

5 Modell a sngolo soggetto Modello esplcto y() t = f(, t a, β) + ε ε ~ D( t, fa, ) Modello d stato x& () t = g(, t x, a, β) y() t = d(, t x, a, β) + ε ε ~ D( t, da, ) y = y( t ) k = 1, L, k k Identfcabltà a pror N ˆβ Identfcabltà a posteror 5 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

6 Stma parametrca d massma verosmglanza e = y f( t, a, βˆ ) k k k Σ= var( e) Λ= 1 p (2 π ) det( Σ) e T 1 e Σ e βˆ arg max 0.5( ) MV = β Λ 6 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

7 Stma parametrca a mnm quadrat O WLS 2 T 1 = e = e Σ e Σ 1 O ELS T 1 = e Σ e+ Σ ln(det( )) βˆ O = arg mno β β ~ N ( µ, R) O ˆ ˆ LS + Bayesan = OLS + β µ R β µ + R T 1 ( ) ( ) ln(det( )) 7 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

8 Esempo 1 : Studo d glucoso Espermento : n msure d concentrazone d glucoso plasmatco prese da m pazent dabetc selezonat casualmente da una popolazone d pazent n una clnca Obettvo : Stmare l lvello medo d glucoso per la popolazone d pazent della clnca Consderazon : Pù msure d concentrazone per pazente Msure provenent dallo stesso pazente sono pù sml d quelle da pazent dvers Msure dallo stesso pazente sono correlate Medare le msure può non portare alla stma mglore 8 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

9 Esempo 2 : Studo multcentro Espermento : In 9 centr, 4 dosagg dfferent per pazent All nterno d ogn centro, pazent dvs n 3 blocch d 4, un soggetto per tpo d dosaggo: 12 soggett per centro Per ogn soggetto n campon d concentrazone plasmatca del farmaco Obettvo : Valutare la dfferenza della concentrazone plasmatca con dosagg dfferent Consderazon : S vorrebbe che rsultat fossero rlevant per l ntera popolazone d pazent consderate, ndpendentemente dal blocco e dal centro Msure dallo stesso blocco potrebbero essere correlate C potrebbe essere una nterazone fra centro e concentrazone 9 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

10 Lmt del modello a sngolo ndvduo Dstrbuzon a pror Varabltà ntra-ndvduale (rtm crcadan, fluttuazon ) Varabltà nter-ndvduale Varabl antropometrche, demografche, terapeutche Condzon patofsologche Presenza d sottopopolazon sgnfcatve Numerostà delle msure 10 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

11 Dall ndvduo a grupp d ndvdu I meccansm fsologc sono ugual all nterno d una spece Esstono grupp che presentano delle omogenetà Molte cause d etereogenetà sono modellabl Tennst Italan Ipertes Dabetc 11 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

12 Modell d popolazone I modell d popolazone devono servre a: Studare le sorgent della varabltà nella popolazone Studare le varabl correlate a tale varabltà Quantfcare le component nspegate 12 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

13 Naïve Poolng (1) Tutt dat sono consderat come un campone d numerostà N I dat sono trattat come un unco ndvduo Dat sblancat possono polarzzare le stme Non è possble dstnguere tra varabltà nter- ed ntra- ndvduale Non è possble valutare (e sfruttare) nformazon soggetto-specfche 13 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

14 Naïve poolng (2) 14 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

15 Stma basata sul sngolo soggetto Stuazon d dat rcch e ~ N (0, R ) β ~ N ( β, D) βˆ, Rˆ? β, D 15 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

16 Metodo Two-Stage Dstrbuzone camponara β = Aβ+ b b ~ N ( 0, D) βˆ β ~ N ( β, C ) ˆ 1 β= M M = 1 = 1 βˆ M ˆ 1 ˆ ˆ T D = ( β ) ( ˆ ˆ Aβ β Aβ) M 16 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

17 Metodo Iteratve Two Stage (1) Stma ndvduale Sono stmate la meda d popolazone β e la covaranza D Vengono nsert parametr d popolazone come nformazone a pror 17 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

18 Metodo Iteratve Two Stage (2) βˆ J = = arg mnof β 2 L E[ ] β β k,, j βˆ n+ 1 1 = M M = 1 βˆ n 1 1 D A A J M M ˆ n+ 1 ˆn ˆn+ 1 T ˆn ˆn+ 1 n = ( β β ) ( β β ) + M = 1 M = 1 18 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

19 Stma d popolazone pura Stuazone d dat spars Tutt soggett ed dat entrano nello stmatore contemporaneamente I dat relatv ad ogn soggetto gl sono specfc 19 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

20 Modell gerarchc a effett mst (mxed effects) Due lvell d varabltà f(t,β) = D e -kt /V k e V D (β, ω) nter-ndvduale y = f(t,β,ω) e D (0, R) ntra-ndvduale y = f(t,β,ω) + e 20 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

21 Lvello 1 : ntra-ndvduale Per l ndvduo -esmo, la rsposta j-esma y = f( x, β ) + e j j j y = f ( β ) + e e β ~ N ( 0, R ( β, ξ)) 21 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

22 Lvello 2 : nter-ndvduale β dx (, β, b ) ~ D ( 0, D) = b effett stocastc effett fss 22 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

23 Stma parametrca β y = f(t, x, β ) + e, e N(0, R (x, β,ξ)) β = d(β, x, b ), b N(0, D) D R b 23 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

24 Verosmglanza (1) Dat n campon per l ndvduo -esmo l ( y x, βξb,, ) = n 1 (2 π ) R /2 1/2 e T 1 K R 0.5( y f(, β)) ( y f( K, β)) 1 l( b D) = e n /2 1/2 (2 π ) D 0.5b T D 1 b 24 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

25 Verosmglanza (2) Prendamo la verosmglanza margnale Integrando rspetto agl effett stocastc + Λ = l( y x, βξb,, ) l( b D) db OF M = Λ = 1 25 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

26 Perchè non la verosmglanza congunta? b come parametr stma smultanea d β e b Es: Modello monocompartmentale M ndvdu Un campone t=1 = [1] y, = f ( t, β, b) + e = β + b + e e b k k ~ N (0,1) ~ N (0, d) t k Se d<3 la probabltà che essta una soluzone decresce al crescere d M 26 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

27 Formula d Laplace + L= e db (2 π ) det( H( bˆ )) e h( b) n/2 h( bˆ ) bˆ = arg mn h( b) H ( b) b h = 2 2 ( b) b 27 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

28 Metodo Laplacano 2 h( b ) 2ln[ l ( y x, βξb,, ) l ( b D)] + h( x, βξb,, ) n/2 ˆ h( x, βξb,, ) L e db (2 π ) det( H( x, βξb,, )) e Λ Λ = L L M = ln Λ = 1 L 28 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

29 Metodo Frst Order Condtonal (FOCE) Hyp 1 : R ( x, β, b) b = 0 F β b * (, ) = f ( β ) β β d x β b = * (,, ) T 1 F 1 y[ ( β, b)] b F E H = D + R b E H E [ H ( β, b)] H ( x,, ˆ β b ) y 29 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

30 Metodo Frst Order (FO) Hyp 2 : ( x, β, b) b F = k E H Ey[ H( β, b)] H ( x, β, 0) f deve essere lneare rspetto agl effett stocastc n un ntorno della meda Assunzone d poter confondere gl effett stocastc con la loro meda La meda margnale E[y ] non consdera la varabltà nter-ndvduale 30 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

31 Lnearzzazone (1) Sere d Taylor negl effett stocastc Intorno ad un punto b * Due termn per l espansone della funzone d modello Un termne per la varanza dell errore ntr-ndvduale Z β b * (, ) * e y f d x β b + F β b β b b b +R βξb ε * * * * 1/2 * ( (,, )) (, ) (, )( ) (,, ) b * F β b * (, ) = f ( β ) β β d x β b = * (,, ) b * * dx (, β, b) ( β, b ) = b b = b * 31 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

32 Lnearzzazone (2) Z β b * (, ) * e y f d x β b + F β b β b b b +R βξb ε * * * * 1/2 * ( (,, )) (, ) (, )( ) (,, ) b * F β b * (, ) = f ( β ) β β = d x β b * (,, ) b * * dx (, β, b) ( β, b ) = b b = b * E[ y ] f( d( x, β, b )) Z ( β, b ) b * * Cov R Z DZ V * * * * T * ( y) ( d( x, β, b), ξ, b) + ( β, b) ( β, b) = ( β, b, x, ξ) 32 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

33 Equvalenza con la formula d Laplace Λ = + m T 1 2ln Nln(2 π ) ln(det( V)) ( y E[ y]) V ( y E[ y]) L 2lnΛ = nln(2 π ) ln(det( H )) + 2h 33 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

34 Rsposte mede? E[ f( x, β )] f( x, β) 34 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

35 L mportanza delle covarate 35 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

36 Vantagg d un approcco d popolazone Dat spars Molt soggett Studo d correlazon Identfcazon d covarate e sotto-popolazon sgnfcatve Quantfcazone della varabltà ntra-ndvduale Quantfcazone della varabltà nter-ndvduale 36 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

37 Modell d popolazone n mmagn parametrche 37 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)

38 Qualche domanda? 38 Ing. Enrco Grsan D.E.I. Unv. Padova (Italy)