Vortioxetina: meccanismo d azione innovativo

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2 Vortioxetina: meccanismo d azione innovativo Marco Andrea Riva Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari Università degli Studi di Milano

3 Evoluzione delle terapie antidepressive: dalla selettività alla multimodalità MAO-I TCA venlafaxina mirtazapina reboxetina agomelatina vortioxetina Vilazodone* 1952 Clorpromazina Jean Delay 1957 Imipramina Roland Kuhn SSRI escitalopram duloxetina Serendipity Refinement..Tailoring *non disponibile in Italia

4 Ricerca farmacologica mirata: partendo dagli attuali bisogni insoddisfatti nella cura della depressione Efficacia: Tempi di latenza alla risposta Ancora insoddisfacenti tassi di remissione Presenza frequente di sintomi residui che si associano ad aumento del rischio di ricadute/ricorrenze Insoddisfacente risposta delle attuali terapie sui sintomi cognitivi della depressione Persistenza dei sintomi cognitivi come sintomi residui con significativo impatto sulla QOL Tollerabilità: Effetti collaterali della sfera sessuale Effetti collaterali a carico del peso Effetti collaterali sul sonno Effetti gastrointestinali in fase iniziale di trattamento Trivedi MH, Hollander E, Nutt D, Blier P. Clinical evidence and potential neurobiological underpinnings of unresolved symptoms of depression. J Clin Psychiatry 2008; 69: Cassano P, Fava M. Tolerability issues during long-term treatment with antidepressants. Ann Clin Psychiatry 2004; 16:

5 5-HTT Lo sviluppo di Vortioxetina Recettori 5-HT

6 Ruolo dei recettori 5HT1a nei disturbi dell umore Agonismo sui recettori 5-HT1A ha dimostrato efficacia antidepressiva ed effetto ansiolitico Azione sui recettori nei nuclei del raphe e possibile riduzione del tempo di latenza di risposta Gli agonisti 5-HT 1a possono migliorare la funzionalità cognitiva

7 Ruolo dei recettori 5-HT 1a nell attività antidepressiva Celada et al., CNS Drugs 2013

8 Ruolo dei recettori 5HT3 nei disturbi dell umore I recettori 5-HT3 sono recettori canale. Antagonismo sui recettori 5-HT3 aumentare l efficacia antidepressiva (Betry et al., 2011) indurre un effetto positivo sui sintomi cognitivi (du Jardin, 2014) ridurre l effetto collaterale della nausea e vomito

9 Ruolo dei recettori 5HT7 nei disturbi dell umore 5-HT7 Ritmi circadiani Depressione Funzionalità cognitiva Sonno Gli antagonisti 5-HT7 posseggono attività antidepressiva e procognitiva (Bonaventure et al., 2011) La combinazione di antagonisti 5-HT7 e SSRI ha maggiore impatto sui ritmi circadiani rispetto ai singoli farmaci e una più efficace modulazione della corteccia prefrontale.

10 Vortioxetina: 2 meccanismi d azione, 6 bersagli farmacologici inhibitor agonist partial agonist antagonist Bang-Andersen B, et al. J Med Chem. 2011:54: ; Mørk A, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340: ; Sanchez C, et al. Eur Neuropsychopharm. 2012;22:S245,.

11 Clinicians traditionally use various strategies when a patient does not respond to initial treatment: reviewing the diagnosis; increasing the dose of antidepressant; switching to another antidepressant; augmenting an antidepressant with medications from other drug groups Combination therapy ( polypharmacy ) has traditionally been discouraged in psychiatry because of the increased risk of drug interactions and toxicity.

12 Multimodalità: azione farmacologica attraverso almeno 2 meccanismi d azione differenti SSRI SNRI Agomelatina SERT SERT NAT MT 1 MT 2 5-HT 2C Multimodale? 1 meccanismo d azione (inibizione reuptake) Multimodale? 2 bersagli farmacologici, ma 1 solo meccanismo d azione (inibizione reuptake) Multimodale? 3 bersagli farmacologici, ma 1 solo meccanismo d azione (attività recettoriale) Vilazodone Vortioxetina SERT SERT 5-HT Multimodale? 1A Multimodale? 2 bersagli farmacologici e 2 meccanismi d azione (attività recettoriale + inibizione del reuptake) 6 bersagli farmacologici 2 meccanismi d azione (attività recettoriale + inibizione del reuptake) 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 3 Uptake inhibitor Agonista Agonista parziale Antagonista SERT=serotonin transporter; NAT=noradrenaline transporter; MT=melatonin receptor 5-HT 7 Nutt. J Psychopharmacol 2009;23(4): ; ; Westrich et al. Poster at IFMAD 2012

13 Elevata potenza di blocco del reuptake della serotonina, simile ad escitalopram 1.6 nm Vortioxetine Richelson et al.2013; Sanchez et al nm Escitalopram 13

14 Mean SERT occupancy in raphe nuclei (%) Minor occupazione del SERT nell uomo vs SSRI Per garantire l efficacia clinica gli SSRI devono bloccare almeno l 80% del SERT Nell uomo sono stati condotti due studi (PET) per quantificare l occupazione del trasportatore 5-HT nel cervello a differenti livelli di dose % % 63% mg/day 10 mg/day 20 mg/day Implicazione sugli effetti serotoninergici periferici? a Data suggest that 80% SERT blockage is important for therapeutic effect (Meyer et al. Am J Psychiatry 2004;161[5]: ) Areberg J et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2012; 110:

15 Receptor occupancy in rats (%) Vortioxetina lega tutti i suoi bersagli a dosi clinicamente rilevanti Clinical dose range gives 50-90% SERT occupancy Affinità (nm) Receptor Rat Human 5-HT HT HT 1B HT 1A SERT * More pronounced at human receptors Vortioxetina dose (mg/kg) 1h s.c. Pehrson et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23(2): ; Bang-Andersen et al. J Med Chem 2011;54: ; Mørk et al. Pharmacol Biochem Behav 2013;105:41 50; Westrich et al. Poster at IFMAD 2012; H. Lundbeck A/S. Data on file

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18 Vortioxetine: multimodal profile of combined receptor activity and uptake inhibition Direct effects 1,2 5-HT 3 antagonist 5-HT 7 antagonist Receptor activity 5-HT 1D antagonist 5-HT 1B partial agonist 5-HT 1A agonist Reuptake inhibition SERT inhibitor PFC Modulation of synaptic neurotransmitter levels HIP

19 Vortioxetina: modulazione del rilascio di NT Serotonina Noradrenalina PFC HIP Pehrson et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2013

20 AUC, % increase x min AUC, % increase x min AUC, % increase x min Vortioxetine: Increased Neurotransmission in Rat PFC 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 5-HT NE DA 60,000 *** SSRI * ** ** ** 0 C C C Vortioxetine (mg/kg; sc) 40,000 30,000 20,000 Histamine ** Acetylcholine * * * 10, C Vortioxetine (mg/kg; sc) 0 C Mørk et al Mørk et al. 24th European College of Neuropsychopharmacology Congress Riga et al. 26th European College of Neuropsychopharmacology Congress 2013 * P<.05, ** P<.01, *** P<.001 vs. control

21 Vortioxetina: potenziali implicazioni cliniche Funzioni cognitivi Effetto antidepressivo Vortioxetina Direct targets DA 5-HT ACh NA Hist Corteccia prefrontale SERT, serotonin transporter; 5-HT, serotonin; ACh, acetylcholine; Hist, histamine; NA, noradrenaline; DA, dopamine

22 Vortioxetina, diversamente da escitalopram aumenta il firing delle cellule piramidali glutamatergiche, in mpfc ed ippocampo Riga et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23(S2):S393 S394

23 Vortioxetina, ma non escitalopram, antagonizza l inibizione sinaptica causata da 5HT nei neuroni CA1 ippocampali VORTIOXETINA ESCITALOPRAM Dale E et alpsychopharmacology 28: (2014)

24 Serotonina e glutammato: sistema di regolazione Stahl et, CNS Spectrum

25 Effetto degli SSRI sui recettori 5HT3: inibizione dei neuroni piramidali Stahl et, CNS Spectrum

26 Vortioxetina blocca i recettori 5HT3: disinibizione dei neuroni piramidali Stahl et, CNS Spectrum

27 Vortioxetine modulates the activity of GABA and Glutamate neurotransmission Vortioxetine may facilitate glutamatergic transmission through the modulation of GABAergic neurones. This mechanism may be relevant for cognition PFC raphe

28 PFC pyramidal neuron GABA neuron 5HT3 receptor baseline glutamate release 5HT neuron raphe

29 PFC GABA neuron overactivation pyramidal neuron 5HT3 receptor raphe baseline reduced glutamate release 5HT neuron

30 PFC GABA neuron 5HT3 antagonist pyramidal neuron activation 5HT3 receptor raphe increased baseline glutamate release 5HT neuron

31 Vortioxetine is active in many animal models predictive of antidepressant activity

32 Vortioxetina reverte i deficit della memoria in ratti anziani o con deplezione di serotonina Novel object recognition Phase 1 Phase 2 Delay Acute Chronic A role for 5-HT 1a agonists and for 5-HT 3 antagonists has been demonstrated in this cognitive test du Jardin et al., Eur. Neuropsychopharmacol, 2014

33 Antidepressivi: dagli effetti acuti alla risposta clinica Latenza nella risposta clinica Meccanismi sinaptici Recettore G proteina Meccanismi neurotrofici Rimodellamento sinaptico e neuronale Effettore

34 Cerebral atrophy and major depression Total Hippocampal Volume (mm 3 ) Female Outpatients With Recurrent Depression in Remission R 2 =.28 *P=.0006 N= Days of Untreated Depression * Significant inverse relationship between total hippocampal volume and the length of time depression went untreated. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8): Decreased hippocampal volume in MDD patients; reduction in volume is related to the duration of depression, and may be reversed by antidepressant treatment Decreased prefrontal cortex volume and hypofunction, correlates with disease severity in both MDD and BD.

35 Evidence of Neuronal Atrophy and Loss in Response to Stress: Preclinical Studies Chronic stress, which can lead to depression, decreases synaptic connections in the prefrontal cortex and hippocampus. Control Stress Control Stress Loss of connections decreases circuit control of emotion, mood, and cognition, contributing to depressive symptoms.

36 Structural differences in the hippocampus of depressed patients: remitters vs. non-remitters Hippocampal Volume (mm 3 ) Remitted Frodl T, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4): Nonremitted Remitted (N=18) Nonremitted (N=12) Remitted (N=18) Nonremitted (N=12) Left Hemisphere Right Hemisphere

37 % del controllo % del controllo Vortioxetina mostra un effetto sull espressione dei geni correlati alla neuroplasticità Espressione di geni correlati alla neuroplasticità nella corteccia prefrontale dopo 8 ore da iniezione intraperitoneale (n=5-6) du Jardin KG et al. ECNP Congress, *p<0,05, **p<0,01 vs controllo/veicolo

38 mrna levels (% vs vehicle) Protein levels (% vs vehicle) Modulation of BDNF levels in the PFC of rats chronically treated with Vortioxetine Control Vortioxetine 1mg/kg Vortioxetine 10mg/kg 150 mrna levels * 150 Protein CTRL V-1 V-10 0 CTRL V-1 V-10 *p<0,05 vs Vehicle Riva et al., unpublished.

39 Neurogenesis regulation Stress Cortisol High fat diet Exercise Cognitive activity Antidepressants Suh et al., Ann. Rev. Cell. Dev. Biol, 2009

40 Increased neurogenesis after chronic vortioxetine treatment Survival SAL FLX VOR-5 VOR-20 Differentiation SAL FLX VOR-5 VOR-20 Guilloux et al., Neuropharmacology (2013)

41 Pharmacological profile of vortioxetine: receptor activity and reuptake inhibition Direct effects 1 5-HT 3 antagonist 5-HT 7 antagonist Receptor activity Reuptake inhibition 5-HT 1D antagonist 5-HT 1B partial agonist 5-HT 1A agonist SERT inhibitor clinical effects mood sexual dysfunction Neurotransmitter modulation Indirect effects 2-4a serotonin neurotransmission dopamine neurotransmission noradrenaline neurotransmission acetylcholine neurotransmission histamine neurotransmission GABA neurotransmission glutamate neurotransmission cognition anxiety insomnia

42 The multimodal drug vortioxetine: toward functional recovery Vortioxetine Multimodal mechanism of action modulating several 5-HT receptor subtypes and the 5-HT transporter Antidepressant and functional activities beyond SERT inhibition The impact of Vortioxetine on multiple systems is different from currently used SSRI and SNRI antidepressants. Life adversities Stress Genetic susceptibility Adapted from: Castren E., Nat Rev Neurosci 6:241-6, 2005

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44 Farmacocinetica di vortioxetina Biotrasformazione metabolismo a livello epatico (ossidazione catalizzata prevalentemente dal CYP2D6 e successiva coniugazione con acido glucuronico) Nessun effetto di inibizione o induzione degli isoenzimi CYP450 Debole substrato della glicoproteina P Il principale metabolita è farmacologicamente inattivo Eliminazione Emivita media di eliminazione e clearance orale sono rispettivamente 66 ore e 33 L/h Approssimativamente 2/3 del metabolita inattivo di vortioxetina è escreto nelle urine e 1/3 nelle feci Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte in circa 2 settimane. Farmacocinetica lineare RCP Vortioxetina

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46 Interazioni farmacologiche che richiedono eventuali aggiustamenti di dose Associazione con Inibitori del citocromo P450 (CYP2D6) In base alla risposta individuale del paziente, devono essere prese in considerazione dosi inferiori di vortioxetina nel caso in cui venga aggiunto al trattamento con Brintellix un potente inibitore del CYP2D6 (es. bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina) Associazione con Induttori del citocromo P450 (CYP2D6) In base alla risposta individuale del paziente, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di vortioxetina nel caso in cui venga aggiunto al trattamento con Brintellix un induttore ad ampio raggio del citocromo P450 (es. rifampicina antibiotico, carbamazepina tegretol, fenitoina) RCP Vortioxetina

47 Vortioxetina rafforza il segnale di LTP in ippocampo Dale E et al Psychopharmacology 28: (2014)

48 Vortioxetina rafforza le oscillazioni di network Leiser et al br J Pharmacol. 2014

49 Effetto di Vortioxetina e Fluoxetina sul firing serotoninergico dal NDR Recupero firing neuronale su ratti con vortioxetina vs fluoxetina: 24h vs 14 gg con somministrazione in continuo attraverso minipompe osmotiche (Betry et al.2013) Studi ex-vivo di autoradiografia hanno dimostrato che la somministrazione acuta di vortioxetina, diversamente da fluoxetina, inibisce il firing neuronale a dosi che non saturano il SERT: riduzione del firing del 50% con occupazione del 53% del SERT per vortioxetina vs 90% con fluoxetina (Betry et al. 2013) Betry et al. 2013; Mork et al.2012; Bang-Andersen et al. 2011