Il diabete di tipo I autoimmune o idiopatico insorge in età giovanile con esordio acuto e più raramente in età adulta con esordio progressivo.

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2 Il diabete di tipo I autoimmune o idiopatico insorge in età giovanile con esordio acuto e più raramente in età adulta con esordio progressivo. L insulina circolante è solitamente assente e il glucagone è elevato, conseguente ad insulto infettivo o tossico in soggetti in cui il sistema immunitario è predisposto geneticamente a sviluppare una risposta autoimmune contro antigeni delle cellule beta pancreatiche. Il diabete di tipo II è caratterizzato da una combinazione di riduzione della sintesi di insulina e sensibilità all insulina in vari tessuti con conseguente ridotta captazione del glucosio. Generalmente compare in età media, l obesità costituisce un fattore di rischio comune per questo tipo di diabete. Il diabete mellito gestazionale si manifesta o viene diagnosticato nelle prime fasi di gestazione, gli effetti metabolici dovuti alla gravidanza peggiorano la caduta della tolleranza al glucosio. 2

3 Negli individui sani, i valori della glicemia sono mantenuti nonostante le ampie fluttuazioni di consumo, utilizzo e produzione di glucosio. Il mantenimento dell omeostasi glucidica è dovuto ad un processo sistemico che coinvolge l integrazione di alcuni organi maggiori tramite sistemi di comunicazione multidirezionali. Il controllo endocrino della glicemia, principalmente per azione dell insulina, è legato a diversi fattori. La cellula beta pancreatica è centrale in questo equilibrio, modificando la quantità di insulina secreta in maniera precisa al fine di promuovere l uptake di glucosio dopo i pasti e al fine di regolare l output del glucosio dal fegato durante il digiuno. A digiuno, la maggior parte della richiesta di energia da parte dell organismo proviene dall ossidazione degli acidi grassi. Il cervello non utilizza gli acidi grassi per soddisfare i bisogni di energia e a digiuno richiede il glucosio per il suo normale funzionamento. In queste circostanze, il glucosio viene fornito prima di tutto dal fegato, con un contributo minore da parte dei reni. Le riserve epatiche di glicogeno forniscono parte di questo glucosio, insieme alla gluconeogenesi dei precursori del glucosio come il lattato, alanina, glicerolo. Gli ormoni pancreatici che regolano la glicogenolisi e la gluconeogenesi epatica sono l insulina e il glucagone. L insulina inibisce la produzione epatica del glucosio a vari livelli, e il declino delle concentrazioni dell insulina circolante nel digiuno (fase post-assorbimento) è permissivo per percentuali più elevate di output di glucosio. Il glucagone mantiene le concentrazioni di glicemia entro valori fisiologici in assenza di carboidrati esogeni (durante la notte e fra i pasti) stimolando la gluconeogenesi e glicogenolisi epatica. La secrezione di insulina è stimolata dall alimentazione, dall assorbimento di nutrienti, dall aumento della glicemia, inoltre l insulina promuove l anabolismo del glucosio, delle proteine e dei lipidi. La centralità dell insulina nel metabolismo del glucosio è enfatizzata dal fatto che tutte le forme di diabete hanno come causa comune alcune alterazioni della secrezione o azione dell insulina. 3

4 L insulina è il più potente ormone anabolico conosciuto. Promuove la sintesi e l accumulo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine, mentre inibisce la loro degradazione e il loro rilascio nella circolazione. L insulina stimola l uptake del glucosio, degli aminoacidi e degli acidi grassi nelle cellule, ed aumenta l espressione o l attività degli enzimi che catalizzano la sintesi del glicogeno, dei lipidi e delle proteine, mentre inibiscono l attività o l espressione di quelli che ne catalizzano la degradazione. Il recettore per l insulina è espresso virtualmente su tutte le cellule dei mammiferi. I tessuti che sono considerati critici per la regolazione della glicemia sono rappresentati dal fegato, dal muscolo scheletrico e dal tessuto adiposo. L azione dell insulina viene trasmessa tramite l interazione con un recettore tirosin chinasico che presenta delle similitudini funzionali con il recettore del fattore di crescita insulino-like 1 (IGF-1). Il recettore per l insulina è composto da subunità dimeriche (alfa/beta) che sono prodotte da uno stesso gene. I dimeri sono legati fra loro tramite ponti disolfuro e formano glicoproteina transmembrana eterotetramerica composta da due subunità alfa extracellulari e due subunità beta transmembrana. 4

5 Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas. Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epatici di insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell ormone. Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, non induce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno a dosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio e aumentando la l azione dell insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questo effetto si ritiene sia dovuto principalmente all inibizione della gluconeogenesi e tramite la riduzione dell assorbimento intestinale del glucosio. I tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci si legano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi che regolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono la presenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principali abbassando l insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descritto un effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano il trasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi e la traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. I tiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degli acidi grassi liberi nei tessuti periferici. Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l assorbimento intestinale di amido, destrina, e disaccaridi inibendo l azione dell alfa glucosidasi presente a livello dell orletto a spazzola intestinale, l inibizione di questo enzima rallenta l assorbimento di carboidrati. 5

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7 Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas. Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epatici di insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell ormone. 7

8 Le sulfaniluree agiscono stimolando la liberazione di insulina dal pancreas. Questi farmaci sono anche in grado di incrementare ulteriormente i livelli epatici di insulina attraverso la riduzione della clearance epatica dell ormone. Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, non induce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno a dosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio e aumentando la l azione dell insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questo effetto si ritiene sia dovuto principalmente all inibizione della gluconeogenesi e tramite la riduzione dell assorbimento intestinale del glucosio. I Tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci si legano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi che regolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono la presenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principali abbassando l insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descritto un effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano il trasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi e la traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. I tiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degli acidi grassi liberi nei tessuti periferici. Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l assorbimento intestinale di amido, destrina, e disaccaridi inibendo l azione dell alfa glucosidasi presente a livello dell orletto a spazzola intestinale, l inibizione di questo enzima rallenta l assorbimento di carboidrati. 8

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11 Le biguanidi sono farmaci antiperglicemizzanti e non ipoglicemizzanti, non induce un rilascio di insulina dal pancreas, né provoca ipoglicemia, nemmeno a dosi elevate. Agisce principalmente riducendo la produzione epatica di glucosio e aumentando la l azione dell insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo. Questo effetto si ritiene sia dovuto principalmente all inibizione della gluconeogenesi e tramite la riduzione dell assorbimento intestinale del glucosio. I Tiazolidindioni sono agonisti selettivi del recettore nucleare di tipo gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR gamma). Questi farmaci si legano al PPAR gamma, il quale a sua volta attiva geni insulino-responsivi che regolano il metabolismo di carboidrati e dei lipidi. I tiazolidindioni richiedono la presenza di insulina per essere attivi. Essi esercitano i loro effetti principali abbassando l insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato anche descritto un effetto di riduzione sulla produzione epatica. Questi farmaci aumentano il trasporto del glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi e la traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. I tiazolidindioni possono anche attivare geni che regolano il metabolismo degli acidi grassi liberi nei tessuti periferici. 11

12 L azione ipoglicemizzante della metformina è legata alla sua capacità di inibire la funzione mitocondriale e di ridurre a livello epatico la fosforilazione ossidativa e il ciclo di Krebs3. Ne consegue un accumulo di coenzimi ridotti, NADH e una riduzione del potenziale redox cellulare. La caduta dei livelli intracellulari di ATP stimola la via glicolitica nel tentativo di compensare il deficit energetico cellulare. Questo consente una diminuzione della produzione epatica di glucosio con riduzione della glicemia nei diabetici e ulteriore accumulo di substrati gluconeogenetici, lattato, piruvato, alanina e glicerolo. Questo spiega l aumento della produzione di lattato rilevato in corso di terapia con biguanidi. L effetto ipoglicemizzante della metformina è più evidente sulla glicemia a digiuno, dal momento che il farmaco agisce soprattutto a livello epatico riducendo la gluconeogenesi. Inoltre, la metformina attiva il sistema AMPK (AMP mediated phosphokinase), importante modulatore cellulare del metabolismo glucidico e lipidico. L attività della AMPK aumenta in risposta alla deplezione delle scorte cellulari di energia e inibisce la gluconeogenesi epatica ma è operativa anche a livello muscolare dove aumenta l utilizzazione di glucosio. La metformina attiva la protein chinasi AMP attivata, sia epatica che muscolare. L attivazione dell AMPK epatica comporta una fosforilazione ed inibizione dell acetil coenzima A carbossilasi che catalizza la tappa limitante la lipogenesi, con successiva promozione della loro ossidazione. L AMPK epatica riduce l espressione dei SREBP1 un fattore trascrizionale implicato nella patogenesi della resistenza all insulina, della dislipidemia e del diabete. Si avrà la riduzione degli enzimi lipogenici con riduzione della sintesi dei trigliceridi e della steatosi epatica. L attivazione dell AMPK riduce la produzione di glucosio da parte del muscolo scheletrico. 12

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14 Il recettore PPAR-g regola l'espressione dei geni coinvolti nel metabolismo di glucosio, acidi grassi e colesterolo e svolge un ruolo critico nel sistema vascolare. È stato suggerito che il pioglitazone possa ridurre l'iperglicemia, migliorando la sensibilità all'insulina per mezzo della sua azione sul recettore PPAR-g. Tuttavia, il pioglitazone influenza anche il metabolismo dei lipidi e riduce l'espressione dei geni coinvolti nello sviluppo dell'aterosclerosi mediante il legame dei recettori PPARa. Attualmente è in atto un dibattito sul rapporto rischio beneficio a lungo termine dei tiazolidinedioni, perché i loro effetti pleiotropici, derivati dalle azioni dei geni attivati dall agonismo dei recettori PPAR-g, può comportare effetti collaterali che riducono o addirittura contrastano gli effetti positivi, determinando un aumento netto del rischio di complicanze macrovascolari. 14

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16 Gli inibitori delle alfa glucosidasi riducono l assorbimento intestinale di amido, destrina, e disaccaridi inibendo l azione dell alfa glucosidasi presente a livello dell orletto a spazzola intestinale, l inibizione di questo enzima rallenta l assorbimento di carboidrati. 16

17 Gli inibitori delle glucosidasi riducono il tasso di digestione dei polisaccaridi nel piccolo intestino prossimale, determinando l'abbassamento dei livelli di glucosio postprandiale senza causare ipoglicemia. Sono meno efficaci nel ridurre la glicemia rispetto alla metformina o alle sulfoniluree. Dal momento che i carboidrati sono assorbiti più distalmente, non si verificano malassorbimento e perdita di peso. Tuttavia, un maggiore trasporto di carboidrati al colon porta alla produzione di gas e un aumento dei sintomi gastrointestinali. Negli studi clinici, 25-45% dei partecipanti ha interrotto l uso di tali farmaci come conseguenza di questo effetto collaterale. 17

18 L exenatide è un agonista del recettore del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) che mostra numerose azioni antiperglicemiche del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). L exenatide aumenta la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas con una modalità glucosio dipendente. Man mano che la glicemia diminuisce, la secrezione di insulina rallenta. L exenatide sopprime la secrezione di glucagone, concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell output epatico di glucosio. Infine, rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenza riduce la velocità con cui il glucosio introdotto con il pasto compare in circolo. La liraglutide è un analogo del GLP-1 che si lega al recettore del GLP-1 attivandolo. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo d azione prolungato si basa su tre meccanismi: l autoassociazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l albumina; la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi IV (DPP- IV) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica. La liraglutide stimola la secrezione di insulina e riduce la secrezione elevata di glucagone. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Durante l ipoglicemia, la liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. La liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell appetito e il ridotto introito calorico. Il sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche. 18

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20 La nausea è il più comune effetto indesiderato osservato con la terapia con l exenatide, l'incidenza aumenta all'aumentare della dose (incidenza del 44%). Altri potenziali eventi avversi includono diarrea (13%), sensazione di nervosismo (9%), vertigini (9%), cefalea (9%) e dispepsia (6%). 20